新型口服抗凝藥利伐沙班臨床研究進展

新型口服抗凝藥利伐沙班臨床研究進展利伐沙班臨床應用非瓣膜性房顫術后血栓預防急性冠脈綜合征肺栓塞為VitK活性依賴性通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，影響因素多，食物、藥物及其他治療譜窄（INR在2～3之間）出血風險大抗凝監(jiān)測，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響劑量調整華法林抗凝治療存在的問題新型抗凝藥物利伐沙班的研發(fā)：單靶點（Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依度沙班（Edoxaban)BetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux直接凝血酶抑制劑達比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)利伐沙班藥代藥效學welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience口服生物利用度約80%,2-4h可達血藥高峰，半衰期5-9h。經(jīng)胃吸收并通過肝、腎雙通道清除，67％在肝臟內經(jīng)CYP3A4代謝為無活性形式，33％由腎臟排出。影響因素少，食物攝入可增加吸收利伐沙班臨床應用非瓣膜性房顫術后血栓預防急性冠脈綜合征肺栓塞利伐沙班在肺栓塞中的應用welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience肺動脈栓塞（簡稱肺栓塞PE）是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)引起的一組疾病，包括肺血栓栓塞、羊水栓塞、脂肪栓塞、空氣栓塞等，以肺血栓栓塞癥最多見。所有肺栓塞患者均需抗凝治療。依諾肝素（1.0mg/kgbid）序貫華法林治療利伐沙班組（15mg，bid，3周后改為,20mgqd）主要終點:再發(fā)癥狀性靜脈血栓栓塞癥雙盲、多中心、隨機(n=4832)EINSTEINPE研究試驗設計確診的有癥狀急性PE患者EINSTEINPE研究結果顯示：利伐沙班在減少再發(fā)癥狀性靜脈血栓栓塞癥的有效性終點上不劣于依諾肝素／VKA，但利伐沙班組的出血發(fā)生率明顯低于對照組。轉歸利伐沙班（%）對照組（%）風險比P療效終點：VTE復發(fā)2.11.81.120.003安全性轉歸：臨床出血0.311.40.90.23嚴重出血1.12.20.490.0032達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班均可替代華法林用于初始抗凝治療（IB）。利伐沙班、阿哌沙班可作為單藥治療（利伐沙班15mg，bid，3周后改為20

mg，qd.阿哌沙班10mg,bid,7天后改為bid。)

2022/10/2810

2014ESC急性肺栓塞治療指南利伐沙班臨床應用非瓣膜性房顫術后血栓預防急性冠脈綜合征肺栓塞非瓣膜性房顫房顫患者血栓栓塞危險性是竇律的5倍全美發(fā)生的腦卒中15-20%與房顫有關房顫患者每年發(fā)生腦卒中機會4.9–6.9%,發(fā)生率隨年齡而增加房顫人群死亡率加倍(與血栓有關)ROCKETAF:試驗設計利伐沙班華法林主要終點：卒中或非神經(jīng)系統(tǒng)體循環(huán)栓塞INR目標:2.5(2.0–3.0)20mgod(若CrCl30–49ml/min15mgod)心房顫動隨機雙盲/雙模擬每月隨訪根據(jù)指南進行標準常規(guī)治療*無卒中，TIA或體循環(huán)栓塞且僅具備2項危險因素者僅占入選患者的10%危險因素卒中,TIA或體循環(huán)栓塞或慢性心衰高血壓年齡

75糖尿病至少具備2或3項*PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–891ROCKETAF試驗welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience劑量量療效終點率（p<0.001）總出血率（p=0.44）腦出血率（p=0.02）心梗發(fā)生率（p=0.121）利伐沙班組20mg，qd1.7%14.9%0.5%1.43%華法林組INR2.0-3.02.2%14.5%0.7%1.78%利伐沙班用于卒中預防與華法林療效相當。兩組間總的出血風險相當，但是利伐沙班組腦出血風險及心梗發(fā)生率較低。利伐沙班在非瓣膜性房顫中的應用

welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience2013年，我國專家組對于利伐沙班臨床應用給出建議：1.對于CHADS2≥1(具有以下任一項：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或一過性腦缺血發(fā)作病史)且無抗凝禁忌證的非瓣膜病房顫患者，開始抗凝治療，利伐沙班推薦劑量20mg，qd。2.對肌酐清除率(Ccr)30～49ml／min的患者，建議給予15mg，qd。對Ccr15～29ml／min患者，抗凝治療應慎重。利伐沙班在非瓣膜性房顫中的應用welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience2014年，美國房顫管理指南更新，指南建議，對于既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史或CHA2S2-VASc大于等于2分的非瓣膜性房顫患者推薦應用新型口服抗凝藥物治療（1b）。利伐沙班臨床應用非瓣膜性房顫術后血栓預防急性冠脈綜合征肺栓塞利伐沙班在關節(jié)置換術后預防深靜脈血栓栓塞（DVT）中的應用welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperienceRECORD1-4：隨機、對照III期臨床試驗研究人群：RECORD1-2為擇期髖關節(jié)置換術患者RECORD3-4為擇期膝關節(jié)置換術患者。療效終點：DVT發(fā)生率及死亡率安全性評價終點：出血事件發(fā)生率

試驗參加人數(shù)試驗組利伐沙班對照組依諾肝素終點率%（試驗組）終點率%（對照組）出血率%（實驗組）出血率%（對照組）RECORD1454110mg，qd40mg，qd1.13.70.30.1RECORD2250910mg，qd40mg，qd2.09.3<0.10.1RECORD3253110mg，qd40mg，qd9.618.9<0.60.5RECORD4314810mg，qd30mg，q12h6.910.10.70.3

利伐沙班預防膝或髖關節(jié)置換術后DVT的發(fā)生率及死亡率明顯低于依諾肝素，但二者出血事件發(fā)生率相當。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience

利伐沙班在骨科術后預防DVT的推薦劑量為：口服利伐沙班10mg，qd。如傷口已止血，首次用藥時間應是手術后6～10h。髖關節(jié)大手術的患者，推薦一個療程為服藥5周。膝關節(jié)大手術的患者，推薦一個療程為服藥2周。利伐沙班臨床應用非瓣膜性房顫術后血栓預防急性冠脈綜合征肺栓塞ATLASACS2-TIMI51研究:試驗設計主要目的：研究口服利伐沙班能否有效降低ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率并評估其出血風險。療效終點：心血管事件死亡、心肌梗塞或中風的復合結果。有心梗或心絞痛患者R利伐沙班5mgbid利伐沙2.5mgbid安慰劑組ATLASACS2-TIMI51研究welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience結論：與安慰劑相比，利伐沙班使主要療效終點發(fā)生率降低l6％，利伐沙班2.5mgbid劑量組使心血管死亡風險顯著降低34%、全因死亡風險顯著降低32％。安全性方面，利伐沙班未增加致死性出血風險。（5mgbid組無明顯優(yōu)勢）welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience2012ESCSTEMI指南首次推薦低劑量利伐沙班(2.5mgbid)用于STEMI患者抗凝治療(IIb，B)。利伐沙班局限性：I.利伐沙班通過