注射用培美曲塞二納使用說明書

注射用培美曲塞二鈉說明書成份本品主要成分是培美曲塞二鈉，其化學名稱為：N-[4-[2-（2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-1H-此咯[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉二倍半水合物。化學構(gòu)造式為：分子式：C20H19N5Na2O6?2.5H2O分子量：516.41輔料名稱：甘露醇。性狀本品為類白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末。適應癥適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。規(guī)格0.2g〔按C20H19N5Na2O6計〕。用法用量培美曲塞應該在有抗腫瘤化療應用經(jīng)歷的合格醫(yī)師的指導下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制〃的說明進展。[u]惡性胸膜間皮瘤：[/u]培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m[sup]2[/sup],滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注超過2小時,應在培美曲塞給藥完畢30分鐘后再給予順鉑滴注。承受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。[u]預服藥物:[/u]皮質(zhì)類固醇——未預服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。預服地塞米松〔或相似藥物〕可以降低皮膚反響的發(fā)生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。維生素補充——為了減少毒性反響，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。服用時間：第一次給予培美曲塞治療開場前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服?；颊哌€需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進展。葉酸給藥劑量：350?1000昭，常用劑量400袈；維生素B12劑量1000袈?！矃⒁姟究记绊氈宽椣碌摹熬妗本植俊场u]實驗室檢查監(jiān)測和推薦的劑量調(diào)整方法：[/u]監(jiān)測——所有準備承受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開場、第8天和第15天需檢查上述工程?；颊弑仨氃谥行粤＜毎?500/mm[sup]3[/sup]，血小板＞100,000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐去除率＞45ml/min時，才能開場培美曲塞治療。每周期治療需進展肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調(diào)整方法——根據(jù)既往周期血細胞最低計數(shù)和最嚴重的非血液學毒性進展劑量調(diào)整?；颊呷绻?1天周期仍未從不良反響中恢復，治療應延遲進展。等待患者恢復后，按照表1、表2、表3的要求進展治療。表1：出現(xiàn)血液學毒性時培美曲塞（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整中性粒細胞最低值[500/mm[sup]3[/sup]和血小板最低值]50,000/mm[sup]3[/sup]原劑量的75%（兩藥）血小板最低值[50,000/mm[sup]3[/sup]無論中性粒細胞最低值如何原劑量的50%（兩藥）如果患者發(fā)生N3度的非血液學毒性〔不包括神經(jīng)毒性〕時〔不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升〕，應停頓培美曲塞治療，直至恢復到療前水平或稍低于療前水平。再次開場治療，按照表2的要求進展治療。表2：出現(xiàn)血液學毒性時培美曲塞（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整[sup]a,b[/sup]培美曲塞劑量（mg/m[sup]2[/sup]）順鉑劑量（mg/m[sup]2[/sup]）除粘膜炎之外的任何3度[sup]c[/sup]或4度非血液學毒性原劑量的75%原劑量的75%需要住院的腹瀉（不分級別）或3度、4度腹瀉原劑量的75%原劑量的75%3度或4度粘膜炎原劑量的50%原劑量的100%[sup]a[/sup]NCI的CTC標準[sup]b[/sup]不包括神經(jīng)毒性[sup]c[/sup]不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高出現(xiàn)神經(jīng)毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整見表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應停頓治療。表3:神經(jīng)毒性所致培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整CTC分級培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])0-1原劑量的100%原劑量的100%2原劑量的100%原劑量的50%如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學或非血液學毒性〔不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高〕，應停頓培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應立即停頓治療。老年患者一年齡N65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。兒童——不推薦兒童應用培美曲塞，兒童用藥的平安性和有效性尚未確定。腎功能不全患者——只要患者肌酐去除率＞45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進展，無特殊劑量調(diào)整方法。肌酐去除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當按照Cockcroft-Gault公式計算或用Tc99m-DPTA血清去除方法計算腎小球濾過率后算得的肌酐去除率V45ml/min時，不應給予培美曲塞治療。男性：(140-年齡)*實際體重(kg)/72*血清肌酐(mg/dl)=ml/min女性：男性肌酐去除率X0.85肌酐去除率V80ml/min的患者，如果培美曲塞同時合并非甾體類抗炎藥應用應提高警覺，密切監(jiān)測?！矃⒁姟舅幬锵嗷プ饔谩俊?。肝功能不全患者——培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2?！矃⒁姟究记绊氈宽椣隆案喂δ懿蝗幕颊摺ň植俊?。[u]配藥及給藥考前須知：[/u]培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標準。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報告，但研究者均認為并不嚴重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規(guī)方法進展。[u]靜脈滴注溶液的配制：[/u]配置過程應無菌操作。計算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時能到達標示量。每支200mg藥品用8ml0.9%的氯化鈉注射液〔無防腐劑〕溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6?7.8。且溶液需要進一步稀釋。靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。培美曲塞溶液配好后應用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。不良反響本品不良反響資料均來自于國外臨床研究中所獲得的數(shù)據(jù)。下表列出了在臨床研究中隨機承受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及承受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5%的不良反響的發(fā)生頻率和嚴重程度的統(tǒng)計結(jié)果，在這兩個試驗組中之前未經(jīng)化療的患者均補充了充足的葉酸和維生素B12。*不良反響分級參見NCICTC2.0版?！胺浅３Ｒ姟敝福?0%;“常見”指＞5%和V10%?！脖颈碇辛谐龅乃胁涣挤错懓l(fā)生率均被減少5%以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞和順鉑相關(guān)〕。隨機承受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1%和5%之間〔包括5%〕的臨床相關(guān)的毒性反響包括：AST,ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率＜1%的臨床相關(guān)的毒性反響包括心率失常和運動神經(jīng)元病。下表列出了在臨床研究中隨機承受培美曲塞單藥治療并且補充葉酸和維生素B12的265名患者及承受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大于5%的不良反響的發(fā)生頻率和嚴重程度的統(tǒng)計結(jié)果，在這兩個試驗組中患者均被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，并已經(jīng)過前期化療。*不良反響分級參見NCICTC2.0版?！胺浅３Ｒ姟敝福?0%;“常見”指］5%和［10%?！脖颈碇辛谐龅乃胁涣挤错懓l(fā)生率均被減少5%以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞相關(guān)〕隨機承受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1%和5%之間〔包括5%〕的臨床相關(guān)的毒性反響包括：神經(jīng)障礙，運動神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發(fā)熱，無中性粒細胞減少性感染，變態(tài)反響/過敏和多型紅斑；發(fā)生率＜1%的臨床相關(guān)的毒性反響包括室上性心律失常。三個經(jīng)整合的培美曲塞單獨給藥的U期臨床研究〔n=164〕中3度和4度實驗室毒性反響的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨給藥的山期臨床研究根本相似，除了中性粒細胞減少的發(fā)生率〔分別為12.8%和5.3%〕和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率〔分別為15.2%和1.9%〕不同，主要是由受試人群不同造成的，因為在U期研究中包含那些有肝臟轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過化療而有些已經(jīng)過屢次化療。禁忌禁用于對培美曲塞或藥品其它成分有嚴重過敏史的患者?？记绊氈婺I功能下降的患者培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐去除率245ml/min,培美曲塞無需劑量調(diào)整。對于肌酐去除率［45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐去除率［45ml/min的患者，不應給予培美曲塞治療。〔參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法〃〕。國外臨床研究中，曾有一位嚴重腎功能不全〔肌酐去除率19ml/min〕的患者，未承受葉酸和維生素B12補充治療，承受單藥培美曲塞治療后，死于藥物相關(guān)毒性。骨髓抑制培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、血小板減少和貧血〔參見【不良反響】〕。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進展劑量調(diào)整。〔參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法〃〕。葉酸及維生素B12的補充治療承受培美曲塞治療同時應承受葉酸和維生素B12的補充治療，可以預防或減少治療相關(guān)的血液學或胃腸道不良反響?！矃⒁姟居梅ㄓ昧俊烤植俊?。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補充治療的患者，承受培美曲塞治療時總的不良反響發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學毒性及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細胞減少性感染。一般考前須知培美曲塞應在有抗腫瘤藥物應用經(jīng)歷的合格醫(yī)師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)進展培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反響均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松〔或相似藥物〕預處理可以降低皮膚反響的發(fā)生率及嚴重程度?！矃⒁姟居梅ㄓ昧俊烤植俊?。培美曲塞是否導致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯病癥的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進展體腔積液引流。實驗室檢查所有準備承受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開場、第8天和第15天需檢查上述工程?；颊咝柙谥行粤＜毎?500/mm[sup]3[/sup]，血小板＞100,000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐去除率＞45ml/min時，才能開場培美曲塞治療。肝功能不全的患者膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表2?！矃⒁姟舅幋鷦恿W】項下的“特殊人群”局部〕腎功能不全的患者培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾?，腎功能不全患者的總體去除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的平安性尚未確定〔參見【藥代動力學】項下的“特殊人群〃局部〕。藥物與實驗室檢查的相互作用尚未確定。尚沒有研究證明使用培美曲塞是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應被告知小心駕駛和操作機器。孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠：妊娠婦女承受培美曲塞治療可能對胎兒有害。妊娠6天?15天的小鼠，靜脈予以0.2mg/kg〔0.6mg/m[sup]2[/sup]〕或5mg/kg〔15mg/m[sup]2[/sup]〕培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸。給予小鼠0.2mg/kg劑量〔大約為人類推薦劑量的1/833〕培美曲塞即可引起胎兒畸形〔距骨和頭顱骨的不完全骨化〕，5mg/kg時可導致腭裂〔相當于人類推薦劑量的1/33〕。胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時胚胎發(fā)育緩慢。沒有有關(guān)妊娠婦女承受培美曲塞治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期間懷孕，應告知可能對胎兒的潛在危險。哺乳：培美曲塞或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是培美曲塞可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴重危害，承受培美曲塞治療的母親應停頓哺乳。兒童用藥兒童用藥的平安性和有效性尚未確定。老年用藥按照所有患者的劑量調(diào)整方法進展，無需特殊方案〔參見【藥代動力學】項下的“特殊人群〃局部〕藥物相互作用化療藥物——順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。維生素——同時給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動力學。細胞色素P450酶對藥物代謝——體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導致通過CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物去除率降低。沒有進展研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程〔每21天1次〕，培美曲塞對任何酶均無明顯誘導作用。阿司匹林——給予低到中等劑量〔每6小時325mg〕的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。布洛芬——腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的去除率降低20%（AUC增加約20%）。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。培美曲塞主要通過腎小球濾過和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲培美曲塞的去除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物〔如丙磺舒〕也可能延遲培美曲塞的去除。對于腎臟功能正?！布◆コ剩?0ml/min〕的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時用藥〔400mg,4次/日〕，但是對于有輕到中度腎功能不全〔肌酐去除率在45到79ml/min之間〕的患者，培美曲塞與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用培美曲塞治療前2天、用藥當天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。長半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應用培美曲塞治療前5天、用藥當天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反響，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。藥物過量僅有幾例培美曲塞藥物過量的報告。報告的主要不良反響為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹?？深A料到的藥物過量并發(fā)癥主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現(xiàn)伴隨或不伴隨發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過量，應立即在醫(yī)生指導下采取適宜醫(yī)療措施。臨床研究中，如果出現(xiàn)3天以上4度白細胞減少或3天以上4度中性粒細胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現(xiàn)4度血小板減少或3度血小板減少相關(guān)的出血或3/4度粘膜炎，應立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第1次劑量100mg/m[sup]2[/sup]，以后50mg/m[sup]2[/sup]，每6小時1次，連用8天。通過透析解除培美曲塞過量的作用尚未確定。藥理毒理1.藥理培美曲塞是一種構(gòu)造上含有核心為此咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸昔酸合成酶、二氫葉酸復原酶和甘氨酰胺核昔酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核昔酸和嘌吟核昔酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸昔酸合成酶和甘氨酰胺核昔酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系〔MSTO-211H,NCI-H2052〕的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù)，此時人群承受的為單藥培美曲塞，未承受葉酸和維生素B12的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量呈負相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。培美曲塞全身給藥后〔AUC38.3?316.8ug?hr/ml〕，中性粒細胞下降至最低點的時間約為8?9.6天，經(jīng)過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2?7.5天。2.毒理遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究〔Ames測定，CHO細胞測定〕均未顯示致突變作用。生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量〔相當于人類推薦用量的1/1666〕給予雄性小鼠，可導致生育力下降、精液過少和睪丸萎縮。致癌作用：未進展培美曲塞致癌作用的研究。藥代動力學尚無中國人使用培美曲塞的藥代動力學數(shù)據(jù)。國外文獻資料顯示：培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進展，采用單藥治療，劑量為0.2?838mg/m