特異性免疫應(yīng)答的特點及其機制

關(guān)于特異性免疫應(yīng)答的特點及其機制第1頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五特異性(specificity)獲得性(adaptiveness)排他性(discrimination)多樣性(diversity)記憶性(memory)轉(zhuǎn)移性(transferability)耐受性(immunotolerance)

特異性免疫應(yīng)答的特點第2頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫應(yīng)答的特異性特異性表現(xiàn)在：應(yīng)答的啟動、應(yīng)答的對象和應(yīng)答的結(jié)局特異性的本質(zhì)是：TCR和BCR特異性識別抗原，而TCR和BCR的多樣性是保證機體對種類繁多的抗原產(chǎn)生特異性應(yīng)答的基礎(chǔ)第3頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五TCR和BCR的多樣性及其分子基礎(chǔ)機體為何能產(chǎn)生數(shù)量巨大、識別抗原特異性各異的TCR和BCR？其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是T、B淋巴細胞在發(fā)育早期階段存在著分隔的、一定數(shù)量的胚系基因片段，在淋巴細胞分化成熟過程中，這些基因片段發(fā)生不同的重排和組合。第4頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五重鏈V區(qū)基因由三種胚系基因片段：V、D、J拼接而成輕鏈V區(qū)基因由V、J兩個基因片段拼接成的V區(qū)基因的下游是編碼C區(qū)的C基因V區(qū)基因和C區(qū)基因BCR胚系基因結(jié)構(gòu)第5頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五TCR胚系基因結(jié)構(gòu)β、δ鏈相當于Ig重鏈基因，由V、D、J、C基因組成α、γ鏈相當于Ig輕鏈基因，由V、J、C基因組成第6頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第7頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第8頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第9頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五BCR、TCR基因的重排重排發(fā)生在TB細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中BCR和TCR胚系基因中隔開的V、（D）、J基因片段通過基因片段的重排，形成V（D）J連接重排后的DNA。轉(zhuǎn)錄初級RNA，剪接形成mRNA(含C基因)翻譯為重鏈（β、δ鏈）或輕鏈（α、γ鏈）第10頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五Ig輕鏈基因的重排GermlineVkJkCkSplicedmRNARearranged1°transcript第11頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五Ig重鏈V區(qū)基因重排DH1-27JH1-9CmVH1-123第12頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五PrimarytranscriptRNAAAAAACmPolyadenylationsite(secreted)pAsPolyadenylationsite(membrane)pAmCm1Cm2Cm3Cm4EachdomainoftheHchainisencodedbyaseparateexonhSecretion

coding

sequenceMembrane

coding

sequenceIg重鏈C區(qū)基因重排第13頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五①重組及重組信號序列②重組酶—特異性識別并切除RSS基因的重排的機制第14頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第15頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五等位排斥和同種型排斥

指κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，一個B細胞只能表達其中一種κ鏈或鏈。等位排斥

指B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達。保證一個B細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈。

同種型排斥第16頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換抗原激活B細胞后，膜上表達和分泌的Ig類別會從IgM轉(zhuǎn)換成IgG、IgA、IgE等其它類別或亞類的Ig，即Ig的V區(qū)不變C區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)換，這種現(xiàn)象稱類別轉(zhuǎn)換。類別轉(zhuǎn)換(classswitching,isotypeswitching)第17頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第18頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五膜型Ig和分泌型Ig重鏈基因重排發(fā)生時間：在轉(zhuǎn)錄加工中造成由兩個外顯子決定（SC分泌型、MC膜型）在轉(zhuǎn)錄時，若是轉(zhuǎn)錄到SC，則為分泌型Ig。若包括MC，而將SC剪切掉，則為膜型Ig。

第19頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第20頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制組合造成的多樣性（BCR/TCR）連接造成的多樣性（BCR/TCR）體細胞高頻突變造成的多樣性（BCR）第21頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五TCR多樣性機制與BCR的區(qū)別TCR無體細胞高頻突變TCR的N-核苷酸插入多于BCR第22頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫應(yīng)答的記憶性可傳遞記憶-指圍產(chǎn)期個體抵抗病原微生物的保護性記憶獲得性記憶-個體通過感染或接種而再次接觸相同抗原，可產(chǎn)生較初次應(yīng)答更快、更強的應(yīng)答第23頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶細胞的生物學(xué)特征記憶性T、B細胞是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較長的淋巴細胞。當再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細胞。第24頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五記憶性T細胞中樞性記憶性T細胞具有較強TCR信號和較低的共刺激信號活化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多效應(yīng)性記憶性T細胞具有直接胞毒活性，可產(chǎn)生大量的細胞因子和穿孔素第25頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性T細胞的產(chǎn)生中樞性記憶性T細胞,來源于剛剛活化的初始T細胞，因IL-2水平較低或存在高水平IL-15而分化為記憶性T細胞效應(yīng)性記憶性T細胞，來源于部分效應(yīng)性T細胞，因難以啟動AICD而存活分化為記憶性T細胞

第26頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性B細胞的產(chǎn)生記憶性B細胞在生發(fā)中心形成部分活化的B細胞停留在終末分化期，并失去分泌IgG的能力而成為記憶性B細胞記憶性B細胞的產(chǎn)生機制與抗凋亡因子的持續(xù)表達、抗原持續(xù)刺激和多克隆刺激劑的作用有關(guān)第27頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶的維持抗原的作用特異性抗原的持續(xù)刺激低水平抗原的周期性刺激抗原抗體復(fù)合物的作用第28頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶的維持T細胞激活信號強度的作用低強度信號誘導(dǎo)中樞性記憶性T細胞形成強信號促進效應(yīng)性T細胞形成在應(yīng)答晚期，信號強度的降低可使部分效應(yīng)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)性記憶細胞過強信號刺激可導(dǎo)致效應(yīng)性T細胞發(fā)生AICD第29頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶的維持細胞因子的作用IL-15IL-4第30頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受第31頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受

Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象胚胎期嵌合體形成中的耐受第32頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五紅細胞嵌合體第33頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五嵌合體小鼠第34頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受(immunetolerance)指機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無反應(yīng)狀態(tài)其本質(zhì)是對抗原特異應(yīng)答的T與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答效應(yīng)的現(xiàn)象。第35頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五

免疫耐受免疫抑制產(chǎn)生原因細胞系消失或不活化

Ts細胞的抑制作用免疫活性細胞發(fā)育缺損或增殖分化障礙產(chǎn)生條件可先天或后天獲得，

特別是免疫功能未成熟或減弱時容易形成先天缺損或人為產(chǎn)生，

如X-射線，免疫抑制藥物，抗淋巴細胞血清的作用特異性高無持續(xù)性長期，一時性或終生一時性免疫耐受與免疫抑制的比較

第36頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、抗原類型蛋白單體不能被APC細胞提呈T細胞不被活化B細胞不產(chǎn)生抗體蛋白聚體，情況正好相反B細胞產(chǎn)生抗體抗原因素與免疫耐受第37頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五抗原劑量過低低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)應(yīng)答細胞凋亡抑制免疫應(yīng)答高帶耐受2、抗原劑量誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞活化不足以激活T及B細胞第38頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第39頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五

T細胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月-數(shù)年）

B細胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原B細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）T、B細胞耐受的區(qū)別第40頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第41頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五3、抗原免疫途徑口服抗原易導(dǎo)致全身耐受耐受分離口服抗原，易產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受現(xiàn)象。靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受第42頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受形成的機制外周耐受中樞耐受指在胚胎期及出生后T與B細胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。指成熟的T及B細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。第43頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致克隆消除減少出生后自身免疫病的發(fā)生中樞免疫耐受中樞耐受主要針對體內(nèi)各組織細胞普遍存在的自身抗原第44頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第45頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第46頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五克隆忽略T、B細胞克隆對組織特異性自身抗原具有低親和力或這種抗原濃度很低，或抗原不能被APC提呈，或相互隔離，不能活化相應(yīng)的T、B細胞，這種自身應(yīng)答T、B細胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并存的現(xiàn)象，稱為克隆忽略。外周耐受外周耐受主要針對體內(nèi)外周器官表達的組織特異性自身抗原第47頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五克隆失能如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細胞與組織細胞MHC-I—自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號，導(dǎo)致克隆失能狀態(tài)（clonalanergy)→凋亡→克隆清除T細胞克隆失能外周耐受第48頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五B細胞克隆失能自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應(yīng)性B細胞，但Th不活化，不提供第二信號和細胞因子，B細胞呈失能狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病第49頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第50頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第51頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五外周耐受克隆清除T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原具有高親和力，且這種抗原濃度高者，T細胞克隆可由于AICD機制被清除?；罨T導(dǎo)的細胞死亡（AICD）被抗原激活的CD4+T細胞高表達Fas及FasL，從而引起自身和鄰近的激活T細胞凋亡。第52頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第53頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五抑制性調(diào)節(jié)機制如耐受血液中除去T淋巴細胞，則沒有免疫耐受發(fā)生（1）調(diào)節(jié)性細胞的作用第54頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五（2）細胞因子的作用（TGF-β、IL-10）（3）免疫偏離（4）獨特型-抗獨特型網(wǎng)絡(luò)的作用第55頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)建立免疫耐受目的治療移植排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、超敏反應(yīng)第56頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第57頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五打破免疫耐受目的治療慢性感染及腫瘤免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)第58頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第59頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第一節(jié)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力第60頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、感知與調(diào)節(jié)對應(yīng)答的感知是啟動調(diào)節(jié)的前提；感知既針對引發(fā)免疫應(yīng)答的抗原因素，也包括自身在內(nèi)的各種參與應(yīng)答的成分，以及這些因素與成分在質(zhì)和量上的變化；調(diào)節(jié)包括正向和負向兩個方面，最終得以恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；感知和調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實施。第61頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五2、應(yīng)答與調(diào)節(jié)負反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流；應(yīng)答與調(diào)節(jié)各司其職。第62頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五3、調(diào)節(jié)與干預(yù)免疫調(diào)節(jié)系自然發(fā)生，免疫干預(yù)由人為介入；了解免疫調(diào)節(jié)及其規(guī)律，最終為了有效的實施免疫干預(yù)；免疫干預(yù)包括對正常免疫應(yīng)答途徑實施干預(yù)和對免疫調(diào)節(jié)途徑進行變革兩個方面。第63頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五4、調(diào)節(jié)與疾病免疫調(diào)節(jié)是由多因素參與的生物學(xué)現(xiàn)象；任何一個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)失誤或是不到位，可導(dǎo)致全身或局部免疫的異常，引起或加劇諸如自身免疫性疾病、過敏、持續(xù)感染和腫瘤等。第64頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第二節(jié)固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)第65頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)對TOLL樣受體介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答實施調(diào)節(jié)雙時相反饋機制早期相（效應(yīng)期）：激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），阻抑信號途徑，維持適當?shù)姆磻?yīng)強度；后續(xù)相（耐受期）：多種胞內(nèi)分子和跨膜分子被動員起來參與對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，引起持續(xù)性免疫低反應(yīng)。第66頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、SOCS蛋白調(diào)控細胞因子的分泌細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling，SOCS），抑制Jak-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，制約細胞因子的功能發(fā)揮；先有細胞因子通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)顯示其生物學(xué)功能，然后啟動反饋調(diào)節(jié)，致細胞因子功能行使受到抑制。第67頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五三、補體調(diào)節(jié)蛋白對補體效應(yīng)的調(diào)節(jié)抑制經(jīng)典途徑中C1的形成：C1抑制物；抑制補體轉(zhuǎn)化酶的形成和促使其解離：C4BP、CR1、DAF；I因子、H因子、MCP；抑制MAC的形成：膜反應(yīng)性溶解抑制物等。第68頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第三節(jié)抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)第69頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）

磷酸化脫磷酸化一、免疫細胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控第70頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五2、免疫細胞活化中兩類功能相反的免疫受體激活性受體帶有ITAM

招募PTK

啟動激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體帶有ITIM

招募PTP

抑制激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)第71頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第72頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)T細胞表面的CTLA-4和PD-1B細胞表面的FcγRⅡ-B殺傷細胞表面的KIR2DL/3DL、CD94/NKG2A

和ILT其他免疫細胞第73頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五B7CD28T細胞激活第二信號抑制信號CTLA-4/PD-11、共信號分子對T細胞增殖的反饋調(diào)節(jié)（活化24小時后）第74頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第75頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五FcγRⅡ-B是B細胞表面的抑制性受體，其胞內(nèi)段帶有ITIM，與BCR發(fā)生交聯(lián)，啟動抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；參與交聯(lián)的主要有兩種成分：抗BCR分子的抗體（抗抗體）和抗原抗體復(fù)合物。2、B細胞通過FcγRⅡ-B受體實施對特異性體液應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)第76頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第77頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五3、殺傷細胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細胞活性殺傷細胞抑制性受體分成三種類型：①KIR（KIR2DL/3DL）：識別特定的HLAⅠ類分子和HLA-G分子；②KLR（CD94/NKG2A）：主要識別HLA-E提呈的肽段；③免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體（ILT）：識別HLAⅠ類分子。抑制性受體一旦被激活，由胞內(nèi)段ITIM啟動有效的抑制信號，從而使殺傷性（激活性）受體產(chǎn)生的正向信號被抑制，NK細胞難以顯示殺傷活性。第78頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五4、其他免疫細胞的調(diào)節(jié)性受體肥大細胞的抑制性受體為FcγRⅡ-B，同B細胞抑制性受體，通過與FcεRⅠ交聯(lián)，發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用；人體全身性γδ-T細胞Vγ9Vδ2CTL，其抑制性受體為CD94/NKG2A，同NK細胞。第79頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第四節(jié)調(diào)節(jié)性T細胞參與免疫調(diào)節(jié)第80頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五一、自然調(diào)節(jié)T細胞CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞，在胸腺中分化；主要通過細胞接觸，抑制自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的病理性應(yīng)答；遏制自身免疫病的發(fā)生，參與腫瘤的發(fā)生和誘導(dǎo)移植耐受。第81頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞一般在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，可以來自初始T細胞，也可從自然調(diào)節(jié)性T細胞分化而來；Tr1和Th3是兩類重要的適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞，Tr1分泌IL-10和TGF-β，Th3主要產(chǎn)生TGF-β；主要通過分泌細胞因子抑制自身損傷性炎癥反應(yīng)、阻遏病原體和移植物引起的病理性應(yīng)答。第82頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第83頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五三、Th1和Th2的免疫調(diào)節(jié)作用第84頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第五節(jié)抗獨特型淋巴細胞克隆對特異性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)第85頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、抗體分子的抗原表位抗原進入機體，可選擇出帶有特定BCR的B細胞發(fā)生克隆擴增，分化成漿細胞后大量分泌特異性抗體(Ab1)，當Ab1數(shù)量足夠多時，又可以作為抗原誘發(fā)抗抗體(Ab2)的產(chǎn)生；抗抗體所針對的抗原表位只能是抗體分子上或BCR分子上的獨特型，因而Ab2稱抗獨特型抗體。一、抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡(luò)

第86頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五2、獨特型網(wǎng)絡(luò)與抗原內(nèi)影像