《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》更新要點解讀

《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》更新要點解讀小細胞肺癌（SCLC）的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，其發(fā)生的主要因素與吸煙相關。小細胞肺癌的高侵襲性、高復發(fā)性及生長迅速的生物學特點，使得人們對于這種初治敏感而復治困難腫瘤的處理感到棘手。近幾十年來，雖然腫瘤發(fā)生的分子機制得到一定的揭示，靶向藥物也“異軍突起”，但小細胞肺癌的研究仍然步履維艱，其發(fā)生的分子機制及特異治療靶點尚有待探討。2011年《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》在更新中，更加強調了小細胞肺癌診斷及治療的規(guī)范化及治療細節(jié)的加強，主要更新點如下。更新1：胸部/肝臟/腎上腺CT推薦部分，增加了“只要條件允許即行靜脈增強CT檢查；在既往局限性和廣泛性分期的基礎上增加了TNM分期”。增強CT檢查的價值基于小細胞肺癌生長迅速的生物學特點，其在早期即容易發(fā)生遠處轉移。小細胞肺癌容易轉移的部位主要包括肝臟、腦、腎上腺和骨等，所以增強掃描檢查在明確縱隔/肺門的腫塊或淋巴結腫大、支氣管有無狹窄或阻塞、肝臟和腎上腺早期轉移病灶等方面具有優(yōu)勢。

完善的分期檢查小細胞肺癌的治療也應秉承分期治療的原則，在治療前須進行明確分期以指導其治療策略的制定。

小細胞肺癌完善的分期檢查包括病史，體格檢查，胸部、肝臟和腎上腺CT掃描，頭部磁共振成像（MRI，首選）或CT掃描，骨掃描[如果已接受正電子發(fā)射體層攝影（PET）檢查可不做]，胸片（可不做）。頭部MRI較CT在確定腦轉移方面更為敏感，對這類患者優(yōu)先推薦行頭部MRI。外周血涂片異常者可接受單（雙）側骨髓穿刺檢查或活檢。PET-CT可以考慮用于基線評估以提高分期的精確度，但不適用于檢測腦轉移。胸腔穿刺術的應用NCCN指南中要求，若胸腔積液量足夠大、胸片能夠發(fā)現(xiàn)，建議進行胸腔穿刺術。若積液量少無法在影像學引導下抽樣時，或者滿足以下三種情況時分期可忽略：3次胸水細胞學檢查癌細胞陰性；胸水不呈血性且非滲出液；臨床判斷胸水與腫瘤無直接相關性；如胸腔穿刺檢查未見惡性細胞，則可考慮行胸腔鏡檢查以進一步證實是否存在胸膜累及以完善分期。TNM分期的加入在更新后的《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》中，TNM分期系統(tǒng)被更新為第7版分期系統(tǒng)（2011.V1)。2009年國際肺癌研究學會（IASLC）制定了第7版國際抗癌聯(lián)盟（UICC）肺癌TNM分期標準，并推薦小細胞肺癌應該加用TNM分期。

基于小細胞肺癌治療的歷史，放療在局限期小細胞肺癌的治療中占有重要的地位，臨床上更常用美國退伍軍人管理局肺癌研究組（VALG）分期系統(tǒng)。而TNM分期一方面更適用于手術治療患者的分期，另外由于放療技術的改進，也適用于對局限期患者行精準N分期來確定放射野。根據(jù)兩種分期的定義，局限期小細胞肺癌等同于T任何N任何M0期，除去多發(fā)肺結節(jié)的T3～4期，廣泛期小細胞肺癌等同于T任何N任何M1a/b期，包括多發(fā)肺結節(jié)的T3～4期?？紤]到TNM分期對小細胞肺癌預后判定的關聯(lián)性，IASLC的小細胞肺癌分期委員會建議將TNM分期應用于小細胞肺癌，尤其是進行小細胞肺癌臨床試驗的患者，并將進一步在分期研究中驗證N分期與治療及預后的關系。更新2：將既往“縱隔鏡/手術/外科/超聲內鏡縱隔分期”更改為“病理縱隔分期”

，縱隔分期的方式包括縱隔鏡、支氣管內超聲引導下的病理活檢和電視輔助胸腔鏡檢查。縱隔分期的判定縱隔分期可通過常規(guī)縱隔鏡檢查、縱隔切開術或侵入性技術，例如經(jīng)食道超聲內鏡指導下的細針穿刺（EUS-FNA）,支氣管內超聲引導的經(jīng)支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）或胸腔鏡檢查術（VATS）來確定。縱隔鏡縱隔鏡在肺癌治療前病理分期中，其敏感性和特異性可分別達到90%以上和100%，假陰性約5%～30%，手術并發(fā)癥通常不超過2.5%，包括氣胸、喉返神經(jīng)損傷、大出血、氣管食管損傷等。但縱隔鏡檢查術不能到達后縱隔和下縱隔，如發(fā)現(xiàn)這些部位的腫大淋巴結可考慮進行胸腔鏡檢查術或經(jīng)食管超聲內鏡淋巴結穿刺活檢。PET檢查PET掃描可增加小細胞肺癌患者分期的準確性，通過PET掃描，大約15%的患者從局限期分期被改為廣泛期，而僅有大約5%的患者從廣泛期被降期到局限期，對PET顯示臨床分期為T1-2N0期而須接受手術治療的患者仍需要進行病理縱隔分期。注意點近年來，手術治療備受關注，但其受益人群有限，術前分期評估尤其是明確縱隔淋巴結性質對小細胞肺癌治療方式的選擇及預后影響較大，基于小細胞肺癌易早期浸潤的生物學特點，術前進行嚴格的分期是必要的。

對術后即使分期為Ⅰ期的患者，也推薦給予輔助化療及預防性腦照射，這與非小細胞肺癌術后治療的理念不同，需要引起我們的重視。更新3：在廣泛期患者的一線方案中，刪除“環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿（CAV）”三聯(lián)方案；復發(fā)性小細胞肺癌的治療中，確定托泊替康給藥途徑為“靜脈或口服”。1980年以前，臨床上多采用以環(huán)磷酰胺（CTX）為基礎的聯(lián)合化療方案，特別是其與多柔比星(ADM)、長春新堿(VCR)聯(lián)用的CAV方案是當時治療小細胞肺癌最早、療效最好的標準方案之一，總的有效率可以達到50％～70％；在患者的中位生存期方面，廣泛期患者為8～10個月，局限期患者為12～15個月。20世紀90年代后，經(jīng)研究證實，順鉑和依托泊苷（DDP/VP-16）組成的EP方案具有更好的療效而毒性反應較小，總有效率可達60％～90％，局限期患者的中位生存期為12個月，廣泛期患者為10個月，因此EP方案目前仍然是治療小細胞肺癌的公認標準方案。在2011年《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》中，CAV方案已從廣泛期小細胞肺癌的標準一線治療方案（2B類推薦）中被取消，目前EP方案、IP（順鉑+托泊替康）方案和IC（順鉑+伊立替康）方案為廣泛期小細胞肺癌一線治療的標準方案。目前，各種新型細胞毒藥物均在進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，為小細胞肺癌的治療帶來了希望，尤其是氨柔比星。2002年，氨柔比星在日本已被批準用于小細胞肺癌的治療，近期西方人群應用氨柔比星的數(shù)據(jù)被公布，其在一線及二線治療中的資料均不劣于目前的標準治療方案。而中國初治廣泛期小細胞肺癌患者一線應用氨柔比星聯(lián)合順鉑對比EP方案的Ⅲ期臨床試驗已結束入組，目前數(shù)據(jù)在隨訪中。單藥托泊替康已被美國FDA批準用于初治化療有效但2～3個月后進展的小細胞肺癌患者的二線治療。托泊替康口服和靜脈給藥均有效，隨機研究顯示，其在小細胞肺癌中的兩種給藥方式有相似的活性。一項隨機Ⅲ期臨床試驗結果表明，對于不適合靜脈給藥的復發(fā)患者，口服托泊替康聯(lián)合最佳支持治療與僅給予最佳支持治療相比有明顯的益處,在體能狀態(tài)（PS）評分為2分的患者中，托泊替康組患者的生存期顯著延長（中位生存期為25.9周對13.9周）,且托泊替康組患者的生活質量得到明顯改善。更新4：局限期小細胞肺癌的放療章節(jié)增加了“如果放療應用2次分割，至少兩次分割要間隔6小時才利于正常組織修復”，“放療的靶區(qū)根據(jù)制定放療計劃時的CT掃描確定,根據(jù)國際輻射單位與測量委員會（ICRU）的定義,放療劑量應根據(jù)不均一性進行校正”，以及“三維適形放療技術和調強放療（IMRT）為首選，若應用IMRT，須行四維成像以確保腫瘤移動小于1cm”。近年來，小細胞肺癌治療的進步在很大程度上得益于胸部放療及預防性腦照射的實施，而放療技術的不斷進步，如IMRT、VMAT等放療技術的發(fā)展，為小細胞肺癌的治療帶來了又一次變革，從《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》的變化就可以看到小細胞肺癌的放療日趨優(yōu)化、精準。目前，在國內，小細胞肺癌放射治療的開展已經(jīng)逐步趨于規(guī)范，包括照射劑量、放射野、放療時機的選擇等。略顯欠缺的方面主要是局限期SCLC同步化放療及預防性腦照射的開展，由于醫(yī)生對于中國人群同步化放療耐受性的擔憂，序貫治療較常見。因此，基于國外循證醫(yī)學證據(jù)，建議開展國內多中心臨床試驗，以明確適合中國人群的同步化放療方案、聯(lián)合藥物劑量等。更新5：外周低分化神經(jīng)內分泌癌可采用楔形切除術（既往為肺葉切除術或其他解剖學切除術）。肺的神經(jīng)內分泌腫瘤是一類具有獨特的形態(tài)學、超微結構、免疫組化和分子特征的腫瘤，形態(tài)學上認為是神經(jīng)內分泌腫瘤的最主要類型是小細胞癌、高分化神經(jīng)內分泌癌（大細胞神經(jīng)內分泌癌，LCNEC）、低分化神經(jīng)內分泌癌（典型類癌，TC）和中分化神經(jīng)內分泌癌（不典型類癌，AC）。這四種類型的腫瘤在光鏡下均表現(xiàn)不同程度的神經(jīng)內分泌形態(tài)特征，在臨床上都具有神經(jīng)內分泌的功能表現(xiàn)，但在臨床表現(xiàn)、生物學特征及預后方面均有顯著差異。其中，低分化神經(jīng)內分泌癌在臨床上表現(xiàn)為良性腫瘤，臨床癥狀不多見，預后好，5年生存率達90%以上，故《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》將腫瘤的楔形切除術添加在低分化神經(jīng)內分泌手術的治療選擇中。國內近幾年開展的小細胞肺癌規(guī)范化診斷和治療的推廣工作已初見成績，小細胞肺癌的診療已逐漸步入規(guī)范，尤其隨著各級醫(yī)院和地區(qū)新型診斷設備、放療設備的不斷完善，手術、化放療等治療手段的綜合運用，提高了我國人群小細胞肺癌的近期及遠期療效，但與非小細胞肺癌相比，仍存在諸多不規(guī)范及診療的盲區(qū)，尚需進一步強調和完善，綜合目前國內小細胞肺癌的診療及研究現(xiàn)狀，總結以下方面需重視和借鑒。局限期小細胞肺癌放療選擇的時機在局限期小細胞肺癌治療中，胸部放療的加入明顯提高了患者的生存期。而局限期小細胞肺癌放療時機的選擇一直是研究的熱點。薈萃分析結果顯示，基于鉑類為基礎的化療開始30天內進行胸部放療的患者，其5年生存率明顯高于大于30天開始放療的患者（20%對14%）。而一項Ⅲ期臨床試驗的結果也顯示，縮短放療時間亦延長生存期：放療時間為3周（每日2次，1.5Gy，共45Gy）患者的生存期優(yōu)于放療時間為5周（每日1次，1.8Gy分割劑量）的患者，并且兩者的肺毒性無顯著差異。此外，另一項薈萃分析的結果也同樣顯示，若從開始放療到放療結束時間少于30天，患者將獲得更長的生存時間。對于局限期小細胞肺癌，目前的證據(jù)支持早期45Gy放療同步聯(lián)合依托泊苷+順鉑方案化療。即使基于安全性和可行性考慮需要行序貫化放療，胸部放療也應在化療后早期進行。目前我國國內仍存在著放療滯后、時間過長的現(xiàn)象，可能會影響局限期小細胞肺癌患者的生存期，需要加以規(guī)范和借鑒。復發(fā)耐藥患者的治療選擇一線治療失敗的小細胞肺癌多為耐藥晚期患者，可選擇的藥物和方案較少，所以目前在這部分患者治療選擇上也較混亂，還存在沒有嚴格按照復發(fā)時間（90天）而區(qū)分患者進行二線治療的現(xiàn)象，并存在用藥劑量（如托泊替康）不足的問題，對復發(fā)后體力狀態(tài)評分較好的患者盲目用藥、劑量不足可能導致出現(xiàn)多重耐藥、療效不佳的結果。另外也要注意對不適合化療的患者給予姑息放療及最佳支持治療的重要性，并鼓勵復發(fā)耐藥的小細胞肺癌患者積極參加臨床試驗。預防性腦照射（PCI）的實施和對神經(jīng)毒性的認識目前的證據(jù)顯示，無論局限期還是廣泛期小細胞肺癌患者均可從預防性腦照射中獲益。有關PCI的劑量研究顯示，無論腦轉移的發(fā)生率、患者總生存期及無病生存期，大劑量和小劑量組均無明顯差別，所以目前NCCN指南推薦，PCI的劑量為25Gy、10次分割或30Gy、10～15次分割。局限期患者由于生存時間較長，PCI潛在的慢性神經(jīng)毒性和患者生活質量受到關注?；仡櫺匝芯匡@示，PCI的長期毒性包括記憶力喪失、智力缺陷、癡呆、共濟失調等，但有關PCI慢性毒性的研究多數(shù)缺乏基線評價，因為一些小細胞肺癌患者在治療前就存在神經(jīng)和認知缺陷，所以結果受到質疑。另外很多因素也可以影響患者神經(jīng)毒性的發(fā)生，如副腫瘤綜合征、衰老、免疫功能障礙、放療每次分割大于3Gy及化療同時給予PCI等。最近一項前瞻性臨床研究在PCI治療前后應用神經(jīng)功能試驗檢測了患者的神經(jīng)功能，包括學習、記憶和執(zhí)行功能，語言和視覺推理，注意力，處理速度，語言表達和接受以及運動協(xié)調。結果顯示，PCI前有47%的患者有認知功能障礙。PCI后，單變量分析顯示，患者執(zhí)行功能和語言功能有短暫的下降，但逐漸改善。多變量分析提示，PCI前后各項指標無明顯變化。而對廣泛期小細胞肺癌接受PCI前后的癥狀及健康相關生活質量的研究也得到了類似的結果。經(jīng)長期隨訪，PCI組與觀察組的主要差別為乏力和脫發(fā)的發(fā)生率增高，而對身體功能、角色功能、認知功能、情緒功能的影響無差別。目前對PS評分差（3～4分）或精神心理功能受損的患者不推薦PCI治療。而PCI長期神經(jīng)毒性的評價尚需統(tǒng)一標準，可進一步開展前瞻性研究。目前國內對小細胞肺癌的治療尚存在許多問題，由于一直以來對小細胞肺癌診療的忽視，使很多患者得不到規(guī)范治療，例如對有的局限期小細胞肺癌“一化到底”，忽視了胸部放療及預防腦照射的作用，大大影響了患者的生存期；此外，也有的醫(yī)生擔心預防性腦照射對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的長期毒性而沒有很好地與患者進行溝通，使很多患者拒絕應用預防性腦照射，縮短了患者的生存期。老年小細胞肺癌患者不是治療的禁區(qū)美國監(jiān)測、流行病學與最終結果（SEER）數(shù)據(jù)庫資料顯示，32%的新發(fā)小細胞肺癌患者年齡超過70歲，其中10%超過80歲。令臨床醫(yī)生擔心的是，老年人在治療過程中更容易出現(xiàn)骨髓抑制、疲乏以及器官儲備下降。但大量的證據(jù)顯示，患者的功能狀態(tài)比生理年齡在制定臨床治療策略上更為重要，如果一個老年人的體能具備完成日常生活的能力，則治療時應給予標準聯(lián)合方案化療（如有指征行放療）。經(jīng)過系統(tǒng)治療，老年患者的預后與年輕患者相似，只是在選擇卡鉑的AUC（曲線下面積）劑量時要考慮老年患者的腎功能衰退問題。所以年齡并不應成為小細胞肺癌治療的主要障礙。小細胞肺癌初治敏感，往往能較迅速地改善癥狀，大大改善了老年小細胞肺癌患者的生活質量，并改善其預后。重視小細胞肺癌的姑息支持治療小細胞肺癌伴發(fā)的腫瘤急癥如上腔靜脈阻塞綜合征、脊髓壓迫癥、腦轉移所致顱內高壓等常常危及患者生命，在治療上應強調局部放療的及早應用。既往《NCCN小細胞肺癌臨床實踐指南》對以上情況推薦化療±有癥狀部位的放療及對骨破壞部位的治療，而目前則推薦應在化療前對有癥狀的部位進行放療，除非須立即行全身化療。此外，小細胞肺癌易伴發(fā)副癌綜合征，如抗利尿激素分泌過多綜合征、異位庫欣綜合征、類癌綜合征、副癌神經(jīng)綜合征、皮膚副癌綜合征等。而副癌綜合征的治療和預后也是不同的，通常伴發(fā)的內分泌和皮膚的副癌綜合征容易進行治療，但對并發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常往往療效不佳。大約25%的小細胞肺癌患者伴發(fā)抗利尿激素分泌過多綜合征，其通過限制液體、對有癥狀的患者行補鈉治療、地美環(huán)素及積極有效的抗腫瘤治療往往可以得到緩解。此外，合并庫欣綜合征的患者可在抗腫瘤治療之前接受酮康唑治療，在治療過程中也應重視對患者伴發(fā)的疼痛、感染、乏力的姑息對癥治療。應開展小細胞肺癌的非腫瘤治療靶點研究抗凝藥物治療小細胞肺癌的薈萃分析顯示，華法林的應用可降低小細胞肺癌患者的死亡率，尤其是廣泛期患者，但是增加了輕微出血的風險，不過隨訪1年時的死亡率無顯著差異。有研究認為，肝素鈉的治療一般與局限期小細胞肺癌患者的生存獲益相關，但廣泛期患者無臨床獲益。關于低分子肝素治療小細胞肺癌的隨機對照臨床研究正在進行中。臨床前研究顯示，辛伐他汀可以抑制小細胞肺癌的生長，誘導其凋亡，并增加腫瘤細胞對依托泊苷的敏感性。帕伐他汀則可通過抑制腫瘤細胞對化療敏感的關鍵酶而影響腫瘤生長。一項探討帕伐他汀聯(lián)合標準一線方案治療小細胞肺癌的Ⅲ期隨機對照臨床研究也正在英國進行中。目前，小細胞肺癌的藥物治療尤其是靶向治療還沒有明確的突破?；谛〖毎伟碗s的生物學機制，也應同時大力開展小細胞肺癌非腫瘤治療靶點的研究以尋找小細胞肺癌治療的突破點。尋找小細胞肺癌靶向治療的突破點20世紀60年代，化療開始應用于小細胞肺癌的治療。80年代，胸部放療在局限期小細胞肺癌標準治療中的地位得以確立。但是，靶向治療的研究卻遇到了困境。

一些在臨床前及動物模型中顯示具有較高活性的藥物，在臨床試驗中卻屢遭失敗，如大約70%小細胞肺癌的c-kit蛋白呈高表達，臨床研究中伊馬替尼治療小細胞肺癌卻幾乎沒有療效。據(jù)統(tǒng)計，小細胞肺癌的Bcl-2表達率大于80%，但臨床試驗顯示，Bcl-2反義寡核苷酸Oblimersen與化療聯(lián)合應用卻未能提高緩解率和改善生存，各種不同受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑（如EGFR、c-Kit，VEGFR）聯(lián)合或不聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，但沒有得到預期的療效。靶向c-kit藥物治療小細胞肺癌研究的陰性結果與其對胃腸間質瘤的良好療效，給予了我們一些啟示，可能一些小分子酪氨酸激酶抑制劑的靶點主要針對一些突變的受體而不是活化或上調的受體。大量靶