疼痛的藥物治療麻醉性鎮(zhèn)痛藥

關于疼痛的藥物治療麻醉性鎮(zhèn)痛藥第1頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五疼痛治療藥物麻醉性鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥抗抑郁、抗驚厥與神經安定藥糖皮質激素類藥物局部麻醉藥其它第2頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五

第一節(jié)麻醉性鎮(zhèn)痛藥

又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥，屬于中樞鎮(zhèn)痛藥解除或減輕疼痛并改變病人對疼痛的情緒反應劑量增大會產生鎮(zhèn)靜或嗜睡分類：阿片受體激動劑、阿片受體激動劑-拮抗藥、阿片受體拮抗藥共同特點：1、具有鎮(zhèn)痛效率，2、具有耐受、成癮、依賴和呼吸抑制等副作用主要用于嚴重創(chuàng)傷、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手術后疼痛和癌性疼痛。第3頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五一、嗎啡通過激動體內阿片受體而產生強大的鎮(zhèn)痛作用提高痛閾，使病人對傷害性刺激不在感到疼痛對軀體和內臟疼痛均有效，對持續(xù)性的鈍痛效果優(yōu)于間斷性的銳痛疼痛出現(xiàn)前應用的效果較疼痛出現(xiàn)后應用更佳鎮(zhèn)痛同時作用于邊緣系統(tǒng)的阿片受體，消除疼痛所引起的焦慮、緊張等情緒反應，甚至產生欣快感第4頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五阿片受體的分布第5頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五一、嗎啡化學結構體內過程藥理作用

中樞神經系統(tǒng)作用平滑肌心血管系統(tǒng)作用臨床應用

癌性疼痛非癌性疼痛

不良反應禁忌癥

第6頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五1、化學結構是阿片中的主要生物堿，基本骨架：氫化菲核含5個手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式第7頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五2、體內過程口服首過消除明顯；皮下、肌內注射吸收較好。脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。血漿蛋白結合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h可通過胎盤，也可經乳汁分泌第8頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五3、藥理作用中樞神經系統(tǒng)

平滑肌心血管系統(tǒng)

第9頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五中樞系統(tǒng)作用鎮(zhèn)痛----激動丘腦內側、腦室、導水管周圍灰質及脊髓膠質區(qū)的阿片受體有關。鎮(zhèn)靜、欣快感呼吸抑制----激動延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致

鎮(zhèn)咳-----激動延腦孤束核阿片受體有關縮瞳----激動中腦蓋前核阿片受體催吐-----興奮延腦催吐化學感受區(qū)抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度促進垂體后葉釋放抗利尿激素抑制脊髓多突觸傳導，但興奮單突觸傳導，因而脊髓反射，肌張力可增強GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質激素釋放因子

ACTH促腎上腺皮質激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素第10頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五平滑肌止瀉致便秘

明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高；消化液分泌減少；中樞抑制，便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程。

第11頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五心血管系統(tǒng)擴張阻力血管及容量血管機制：促進組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低，常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。Morphine能模擬缺血預適應(IPC)保護缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，可產生繼發(fā)性腦血管擴張，引起顱內壓增高。

第12頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五4、臨床應用急性痛治療手術后疼痛心絞痛其它診斷明確的劇烈疼痛慢性痛治療癌性疼痛慢性頑固性非癌性疼痛第13頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五肌注后15-30分鐘起效，45-90分鐘產生最大效果，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)4-6小時劑型種類：普通片劑、膠囊、針劑、控釋片、高濃度口服液、栓劑等給藥途徑：皮膚、口腔、鼻、胃腸道、直腸、靜脈、肌肉、椎管內(鞘內及硬膜外腔給藥)對應措施：藥物聯(lián)用—目的：增強嗎啡鎮(zhèn)痛作用、減少副作用、較少嗎啡用量及降低嗎啡耐受性第14頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五鞘內嗎啡輸注治療慢性疼痛第15頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五

鞘內藥物輸注治療藥物通過埋藏體內的電腦輸注泵輸注至脊椎管內,作用于脊髓的作用位點導管位置:放置于蛛網膜下腔(subarachnoidspace),從脊柱經皮下隧道連接至藥泵藥泵位置:腹部用量小，相當于口服劑量1/300，根據疼痛模式選擇不同的輸注模式第16頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五鞘內藥物輸注系統(tǒng)的基礎:

阿片類藥物,例如嗎啡通過鞘內藥物輸注系統(tǒng)注入鞘內，直接與脊髓后角的阿片類結合，產生類似內源性內啡肽和腦啡肽的作用，抑制P物質的釋放，阻斷疼痛信號的傳遞。第17頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五換算公式ORAL:Parenteral:Epidural:Intrathecal

口服:胃腸外:硬膜外:鞘內

300

:100:10:

1第18頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五嗎啡緩釋片（美施康定）美施康定：恒定釋放，口服1小時起效，穩(wěn)態(tài)時血藥濃度波動較小，無峰谷現(xiàn)象，作用持續(xù)12小時左右注意事項：必須完整吞服，切勿嚼碎或掰開服用，按時服藥。使用藥物無天花板效應，以完全止痛24小時為準需增加劑量時，可酌情增加25%-50%，逐步調整至合適為止第19頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五嗎啡治療癌痛世界衛(wèi)生組織三階梯療法第20頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五全球麻醉藥品使用情況-嗎啡美國醫(yī)用嗎啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%，中國約占世界20%的人口，而2007年醫(yī)用嗎啡消耗量只占1.6%！第21頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五

三階梯治療方案

階梯

方案

代表藥物輕度疼痛非阿片類+輔助藥意施?。ㄏ淄纯蒯屍┲卸忍弁慈醢⑵?非阿片類+輔助藥奇曼?。ㄇR多緩釋片）重度疼痛強阿片類+非阿片類+輔助藥美施康定第22頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五

三階梯方案的指導原則按階梯給藥口服給藥：在有可能的情況，口服是首選方法，方便，經濟，不易產生藥物依賴。按時給藥：可保證疼痛的連續(xù)緩解。個體化給藥：對麻醉藥品的敏感度個體差異很大，對嗎啡無極量限制。注意具體細節(jié)：目的是讓患者獲得最佳療效而副作用最小。第23頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五不

良

反

應一般不良反應：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內壓升高；體位性低血壓。

第24頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五耐受性、成癮性

連續(xù)應用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。甚至造成社會危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴重，5天大部分癥狀消失。第25頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內源性阿片肽生成與釋放減少有關（負反饋機制）。戒斷癥狀可能也與藍斑核NA能神經元活動增強有關?！蓸范ㄞ卓姑摪a治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復回歸社會第26頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五急性中毒：用量過大引起。中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側對稱，嚴重缺氧時擴大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療：給氧、人工呼吸、補液第27頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五禁忌癥新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產婦、哺乳婦。對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內壓增高者禁用。(腦血管擴張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用。第28頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五二、其它阿片類藥物羥考酮可待因芬太尼第29頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五二、羥考酮羥考酮：中效鎮(zhèn)痛止咳藥同時具有抗焦慮和精神放松作用不良反應類似嗎啡禁忌癥：腎功能不全、甲狀腺功能嚴重減退、前列腺肥大和尿道狹窄者鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）：鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的2倍，生物利用度是嗎啡的2-3倍重復給藥未發(fā)現(xiàn)藥物或產物蓄積現(xiàn)象根據病情調整劑量，1天或2天調整1次，按30%-50%劑量遞增第30頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五三、可待因鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/12,有封對效應鎮(zhèn)咳作用較強，是臨床上常用的中樞性鎮(zhèn)咳藥用于中等程度的疼痛，常與非體甾類抗炎藥聯(lián)合使用加強鎮(zhèn)痛作用第31頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五四、美沙酮μ受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似用于創(chuàng)傷性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛、慢性疼痛，其對神經病理性疼痛鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡，可用阿片、嗎啡及海洛因成癮者的脫毒治療副作用同嗎啡第32頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五原來藥物非胃腸給藥口服等效劑量嗎啡10mg30mg非胃腸道：口服＝1：3可待因130mg200mg非胃腸道：口服＝1：3嗎啡（口服）：可待因（口服）＝1：6.5羥考酮10mg嗎啡（口服）：羥考酮（口服）＝1：0.5芬太尼透皮貼劑25ug/h芬太尼透皮貼劑ug/hq72h劑量＝口服嗎啡ug/d劑量×1/2阿片類藥物劑量換算表第33頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五五、芬太尼及其衍生物芬太尼

fentanyl舒芬太尼

sufentanyl阿芬太尼

alfentanyl瑞芬太尼

remifentanyl——被譽為21世紀的阿片類藥第34頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五芬太尼脂溶性高，易通過血腦屏障，然后進行再分布（尤其肌肉、脂肪組織）注藥20～90min后，Ct出現(xiàn)“第二較低峰值”，與藥物從周邊室轉移到血漿有關——由胃壁、肺釋放入循環(huán)中。單次注射作用時間短暫（再分布），但消除半衰期較長4.2h。肝內轉化為主，代謝產物無活性。

第35頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五

多瑞吉（芬太尼透皮貼劑）

用于治療非癌痛

第36頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五概況多瑞吉用于治療慢性非癌痛適應癥由衛(wèi)生部及國家藥監(jiān)局于May31st,2002批準.經批準的５個適應癥：骨關節(jié)痛慢性腰背痛帶狀皰疹后遺神經痛神經源性疼痛血管性神經痛第37頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五概況

-慢性非癌痛的治療非藥物治療理療；心理治療，神經阻滯，神經外科治療藥物治療非阿片鎮(zhèn)痛藥非甾類，阿司匹林及撲熱息痛Cox1或CoxII鎮(zhèn)痛藥輔助用藥抗抑郁劑，膜穩(wěn)定劑第38頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五慢性非癌痛處理的目的

慢性非癌痛治療的主要目的是：緩解疼痛和改善功能狀態(tài)功能狀態(tài)包括身體狀態(tài)、精神狀態(tài)和家庭社會關系等。有效的疼痛治療包含多種形式的綜合治療，其中藥物治療是重要的組成部分。

第39頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五藥物治療慢性疼痛基本原則明確診斷、疼痛原因、性質、部位、影響因素。評估疼痛強度，讓病人和家屬有權參與評估盡可能長時間的采用無創(chuàng)（非介入）治療。常規(guī)按時給藥，PRN給藥僅為常規(guī)給藥的補充個體化用藥原則?？紤]藥物對疼痛、軀體癥狀、心理、社會、精神、文化因素的影響,配合使用輔助用藥。隨時要注意疼痛發(fā)生的機制和再評估。第40頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五藥物治療

世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization）用于癌痛治療的三階梯鎮(zhèn)痛方法同樣適用于慢性非癌痛鎮(zhèn)痛治療。WHO強調：慢性非癌痛治療應采取藥物和非藥物結合的綜合治療方法。第41頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五多瑞吉治療慢性疼痛不論慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用而且只可以使用多瑞吉。多瑞吉治療傷害性疼痛療效確切，相當一部分神經源疼痛病人使用多瑞吉癥狀也可得到明顯緩解。因此，在其他非阿片類藥物治療方法無效時，則應首先考慮使用多瑞吉慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明顯改善功能并減輕疼痛，同時極少出現(xiàn)成癮現(xiàn)象，是國內最早批準使用嗎啡鎮(zhèn)痛用慢性非癌痛。第42頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五舒芬太尼與芬太尼相比,鎮(zhèn)痛作用強；脂溶性是fentanyl的2倍，易透過血腦屏障，蛋白結合率高，但分布容積小。T1/2β短，但鎮(zhèn)痛強、作用時間長；

原因：*與阿片受體親和力強；*代謝產物去甲舒芬太尼也有藥理活性

(相當與芬太尼)。第43頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五阿芬太尼“超短效鎮(zhèn)痛藥”

與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結合率高，分布容積1/4，T1/2β=1/3～1/2。脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于生理PH，在PH＝7.4時，85％呈非解離狀態(tài)，易與透過血腦屏障，故起效迅速。第44頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五瑞芬太尼可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。清除率不依賴肝腎功能。靜脈輸注即時半衰期——始終在4min以內。

第45頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五藥

理

作

用鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1）衍生物

鎮(zhèn)痛強度

效價比值

持續(xù)時間芬

太

尼

111（30min）阿芬太尼

1/41/15-301/3(超短效)舒芬太尼

5～1012瑞芬太尼

～

1第46頁，共52頁，2022年，5月20日，12點26分，星期五藥理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢；但持續(xù)時間各不相同。心血管抑制輕