腸道菌群代謝產(chǎn)物與大腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

腸道菌群代謝產(chǎn)物與大腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展〔〕:

摘要：大腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌。近年的研究說明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的多樣性以及復(fù)雜的腸道微生態(tài)環(huán)境深化地影響腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腸道相關(guān)疾病的發(fā)生開展。然而，腸道菌群代謝產(chǎn)物在大腸癌中的作用尚不明確。本文就腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物碳水化合物、脂質(zhì)、氨基酸的代謝途徑和中間產(chǎn)物與大腸癌發(fā)生開展的關(guān)系作一綜述。

關(guān)鍵詞：大腸癌；腸道菌群；代謝產(chǎn)物

本文引用格式：孫敏,樊國華,萬光升.腸道菌群代謝產(chǎn)物與大腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(71):118-119,124.

AdvancesinResearchonRelationshipbetweenIntestinalFloraMetabolitesandColorectalCancer

SUNMin,FANGuo-hua,WANGuang-sheng*

(ShanghaiPutuoDistrictCentralHospital,Shanghai)

ABSTRACT:Colorectalcancerisamonmalignanttumorinthegastrointestinaltract,includingcoloncancerandrectalcancer.Recentstudieshaveshownthatthediversityofintestinalfloraanditsmetabolitesandtheplexintestinalmicro-ecologicalenvironmentprofoundlyaffectthedevelopmentofintestinalhomeostasisandintestinalrelateddiseases.However,theroleofintestinalflorametabolitesincolorectalcancerremainsunclear.Thisarticlereviewstherelationshipbetweencarbohydrates,lipids,aminoacidmetabolismpathwaysandintermediatesintheintestinalfloraandthedevelopmentofcolorectalcancer.

KEYWORDS:Colorectalcancer;Intestinalflora;Metabolite

0引言

大腸癌是一種以大便習(xí)慣改變、腹痛、便血、腹部包塊并伴隨貧血、發(fā)熱、消瘦等全身病癥的惡性腫瘤。大腸癌是世界上發(fā)病率第三高的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因。目前，大腸癌在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。大腸癌的發(fā)生和開展的原因尚不清楚，但學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為它是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。大量研究說明，腸道菌群的改變及其代謝產(chǎn)物對大腸癌的發(fā)生有一定的影響【1】。腸道微生物群與其宿主存在共生關(guān)系，在宿主代謝、免疫系統(tǒng)發(fā)育和抗病原體定植中發(fā)揮重要作用【2】。同時，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物作為環(huán)境因素，通過調(diào)節(jié)其相關(guān)基因的表達(dá)來發(fā)揮在大腸癌中的重要作用【3】。本文就腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在大腸癌中的作用進(jìn)展概述。

1腸道菌群和大腸癌的關(guān)系

人體腸道含有約1014個微生物，包括約1000個不同種群【4】。所有這些微生物的基因組被定義為微生物組。雖然微生物可以為宿主提供有益的營養(yǎng)性代謝信號，但它同時也會成為疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，這取決于環(huán)境和宿主的易感性【5】。腸道菌群包括有益菌和有害菌，有害菌也就是致病菌。腸道菌群中常見的益生菌包括嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌和嗜熱鏈球菌等，這些有益菌主要由兩類專性厭氧菌厚壁菌門和擬桿菌門組成，它們在調(diào)節(jié)宿主代謝、合成維生素B和K、非特異性免疫和特異性免疫反響等方面發(fā)揮了重要作用。同時，有益菌有助于腸道維持其屏障功能，從而針對病原體做出免疫反響【6】。目前已經(jīng)被確認(rèn)在大腸癌發(fā)生中起作用的致病菌包括牛鏈球菌、幽門螺桿菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、敗血梭狀芽孢桿菌、具核梭桿菌和致病性大腸桿菌【7】。雖然每個人腸道的個別物質(zhì)組成不同，但腸道微生態(tài)系統(tǒng)在生理?xiàng)l件下是保持相對穩(wěn)定的。假設(shè)人體腸道發(fā)生的變化超出了腸道微生態(tài)系統(tǒng)補(bǔ)償性調(diào)整的才能，就會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生[8]。有研究說明，大腸癌患者的腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡被破壞[9]，多種腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與大腸癌的發(fā)生開展親密相關(guān)[10]。

2腸道菌群代謝產(chǎn)物和大腸癌的關(guān)系

隨著微生物學(xué)和微生物代謝組學(xué)的進(jìn)一步開展，特別是高通量測序技術(shù)的快速開展，近年來人們越來越關(guān)注腸道菌群和腸道微生態(tài)學(xué)的研究。目前的研究主要集中在腸道菌群與大腸癌之間的關(guān)系上。然而，腸道菌群引起大腸癌的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚[11]。但是，近年的研究說明，腸道菌群的代謝產(chǎn)物與大腸癌的發(fā)生親密相關(guān)。腸道菌群的初級代謝物，包括氨基酸、核苷酸、多糖、脂質(zhì)和維生素等，是維持腸道菌群的生長和繁殖所必需的[12]。初級代謝物的合成是一個恒定的過程，其合成障礙會影響微生物的正?；顒印Ｄc道菌群的次級代謝產(chǎn)物，包括生物堿類、酚類、抗生素等，其作用是確定腸道菌群的功能和特異性[13]。由此可見，腸道菌群在維持腸道微生態(tài)平衡方面很有價值，本文嘗試從腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物入手來綜述其與大腸癌的關(guān)系，為大腸癌腸道菌群的研究提供理論根據(jù)。

3常見的腸道菌群代謝產(chǎn)物

3.1SCFAs

SCFAs〔短鏈脂肪酸〕是碳水化合物在腸道內(nèi)被其中的微生物發(fā)酵所形成的主要產(chǎn)物，包括甲酸、乙酸、丙酸和丁酸等[14]。SCFAs是一些膳食纖維和抗性淀粉等不易被消化的化合物在結(jié)腸中經(jīng)過厭氧菌〔如乳酸菌、雙歧桿菌等〕發(fā)酵所產(chǎn)生的，其中乙酸、丙酸、丁酸的含量最高，是腸道中主要的SCFAs。乙酸是絕大多數(shù)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，丙酸和丁酸那么分別是擬桿菌門和厚壁菌門的主要代謝產(chǎn)物[15]。乙酸鹽是由產(chǎn)乙酸細(xì)菌如醋酸桿菌屬、乙酸梭菌和丙酸桿菌共同作用產(chǎn)生的，同時乙酸鹽還可以從甲酸鹽中進(jìn)展復(fù)原性乙酸生成。丙酸鹽通常由擬桿菌屬、丙酸桿菌屬代謝產(chǎn)生，其代謝過程中涉及琥珀酸鹽、丙烯酸鹽和丙二醇途徑等[16]。研究者發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽在動物模型中可以誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞的凋亡并且停頓細(xì)胞周期。不止如此，丁酸鹽還可以減輕腸上皮細(xì)胞的DNA氧化損傷，抑制有促癌活性的酶的作用，從而起到保護(hù)腸壁，抑制腫瘤生長和繁殖的作用。

已經(jīng)有研究說明，SCFAs代謝生成的變化與腸道微生物群的改變直接相關(guān)，受許多外部因素如飲食、年齡、藥物、臨床治療、壓力和疾病等的影響[17]。這些改變可能與許多腸道疾病如炎癥性腸病〔IBD〕、腸易激綜合征、大腸癌等親密相關(guān)[18]。

3.2膽汁酸

脂質(zhì)包括甘油三酯、磷脂、糖脂和膽固醇。甘油三酯的作用是通過乳化膽汁酸鹽和催化小腸中的脂肪酶來為活生物體提供能量[22]。磷脂和糖脂的作用是保持生物膜構(gòu)造和功能的完好性[23]。膽固醇那么可以轉(zhuǎn)化為維生素、膽汁酸和類固醇激素[24]。多項(xiàng)研究說明，高脂肪飲食可以誘發(fā)直腸癌，并提示腸道菌群在其中發(fā)揮著不可替代的作用。但是，他們發(fā)生作用的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚[25]。在這篇綜述中，我們通過總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)來尋找大腸癌發(fā)生的線索。Ridlon等認(rèn)為，高脂肪飲食可以促進(jìn)結(jié)腸和直腸中的膽汁和膽汁酸分泌，同時一些梭桿菌通過參與脂肪酸代謝期間各種酶的合成來加速初級膽汁酸向次級膽汁酸的轉(zhuǎn)化[26]。

初級膽汁酸由肝細(xì)胞直接合成，包括膽酸、鵝脫氧膽酸等。初級膽汁酸進(jìn)入腸道，協(xié)助脂類物質(zhì)的消化吸收，大局部膽汁酸以結(jié)合初級膽汁酸形式在回腸末端被主動重吸收，其余小局部結(jié)合膽汁酸在回腸和結(jié)腸上段細(xì)菌的作用下，先經(jīng)膽汁酸鹽水解酶催化形成游離膽汁酸，再經(jīng)腸道菌群脫羥基作用形成次級膽汁酸，腸道菌群中的厚壁菌門〔如梭菌屬〕具有脫羥基活性。研究發(fā)現(xiàn)人糞便中以次級膽汁酸為主[27]。次級膽汁酸是經(jīng)過腸道菌群的分解及肝腸循環(huán)后形成的產(chǎn)物，故冠名為"次級";，包括脫氧膽酸、石膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰帷⒏拾笔懰?、牛黃石膽酸等[28]。研究說明，細(xì)菌能把膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼崛缑撗跄懰?，并且能產(chǎn)生活性氧自由基，誘導(dǎo)炎癥反響的發(fā)生，導(dǎo)致DNA鏈斷裂、染色體不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[29]。

3.3TMA/TMAO

氨基酸代謝涉及兩個局部。氨基酸可以用于合成蛋白質(zhì)、肽和其他含氮物質(zhì)。此外，它們還可以通過脫氨基，氨基轉(zhuǎn)移和脫羧作用分解成alpha;-酮酸、胺和二氧化碳。許多有毒物質(zhì)如硫、硝酸鹽、硫化氫、氨和胺都參與代謝過程，這些有毒物質(zhì)會導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生[30]。磷脂酰膽堿、膽堿和肉堿等膳食營養(yǎng)物質(zhì)被腸道微生物群特異性加工并產(chǎn)生三甲胺〔trimethylamine,TMA〕,TMA能在腸道中被吸收并在肝黃素單加氧酶〔flavin-containingmonooxygenase,FMO〕的作用下在肝臟中被轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺〔trimethylamineoxide,TMAO〕[31]。人食用肉類和雞蛋等食物會增加TMAO程度，而TMAO程度又與冠狀動脈心臟病患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性，所有這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持腸道菌群參與TMAO產(chǎn)生的觀點(diǎn)。有學(xué)者研究了飲食、微生物組代謝和疾病表觀遺傳學(xué)之間的互相作用，發(fā)現(xiàn)TMAO的相關(guān)基因與大腸癌的相關(guān)基因在免疫系統(tǒng)、細(xì)胞周期、癌癥途徑和Wnt信號通路中有著共同的基因通路，所以TMAO可能是連接高蛋白高脂肪飲食、腸道微生物群代謝和大腸癌風(fēng)險(xiǎn)的一個重要的中間標(biāo)志物[32]。

3.4硫化氫

蛋白質(zhì)含量高的食物殘?jiān)梢源碳ち蛩猁}復(fù)原菌的生長。硫化氫是由硫酸鹽復(fù)原菌所產(chǎn)生，蛋白質(zhì)的最終代謝產(chǎn)物是硫化氫。硫化氫具有促進(jìn)炎癥發(fā)生和遺傳毒性物質(zhì)的作用，說明與大腸癌的開展有一定關(guān)系[33]。硫化氫會引發(fā)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和炎癥，并最終導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[34]。硝酸鹽是沒有毒性的，但在腸道菌群的作用下降解成的亞硝酸鹽是有毒性的。

硝酸鹽通過飲食或飲水?dāng)z入后，非常容易被腸道菌群所產(chǎn)生的硝酸復(fù)原酶復(fù)原成具有活性和毒性的產(chǎn)物亞硝酸鹽。亞硝酸鹽與含氮化合物，如胺類、氨基化合物、甲基脲素結(jié)合后產(chǎn)生亞硝基化合物，而亞硝基化合物是高度致癌物。這種反響是在腸道PH值呈中性環(huán)境下或是在腸道菌群的作用下發(fā)生的[35]。除此之外，粘蛋白作為氨基酸代謝的中間產(chǎn)物是與腸道菌群合作的誘變劑[36]。而腸道菌群分泌的許多酶，肽和其他含氮物質(zhì)都參與激活和調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生中的重要信號分子和信號傳導(dǎo)途徑[37]。

4小結(jié)

腸道菌群和宿主在生理?xiàng)l件下保持動態(tài)平衡。當(dāng)這種平衡被破壞時，整個微生態(tài)系統(tǒng)都會發(fā)生顯著的改變[38]。腸道菌群，代謝產(chǎn)物和宿主之間的協(xié)同作用在大腸癌的發(fā)生和開展中起著關(guān)鍵作用。首先，微生物是大腸癌的起始因素。腸道菌群分布和豐度的變化導(dǎo)致炎癥和免疫反響并誘導(dǎo)腸粘膜細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[39]。其次，流行病學(xué)調(diào)查說明，癌前病變患者包括炎癥性腸病〔IBD〕和腸息肉患者的腸道菌群的平衡被明顯破壞[40]。第三，腸道菌群的各種代謝產(chǎn)物可以直接或間接地促進(jìn)大腸癌的開展[41]。腸道菌群失調(diào)也可導(dǎo)致人體內(nèi)代謝產(chǎn)物異常，從而對大腸癌的發(fā)生開展有所影響。第四，腸道微生態(tài)學(xué)有助于通過重建腸道微生態(tài)平衡來預(yù)防腫瘤發(fā)生[42]?？傊?，大腸癌是一種由于菌群失調(diào)而誘發(fā)的疾病，并且人們對這種疾病在分子程度上的認(rèn)識發(fā)生了變化。目前腸道微生態(tài)和代謝組學(xué)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，在各個領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣泛。隨著高通量技術(shù)的開展，我們相信能更確切地理解到腸道菌群在大腸癌中的作用機(jī)制，為今后的診斷、治療提供更有效的方法。

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