復(fù)旦大學(xué)藥劑學(xué)復(fù)習(xí)總結(jié)

藥劑學(xué)概論筆記緒論：藥劑學(xué)(Pharmaceutics)：研究劑型和制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用的綜合性應(yīng)用科學(xué)，研究的對(duì)象是藥物劑型和藥物制劑，為疾病的治療和預(yù)防提供安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。劑型(Dosageforms)：為滿(mǎn)足疾病診斷、治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式，如片劑、膠囊、注射劑、軟膏劑等。制劑（preparations）：按照一定的劑型要求制成的最終供用藥對(duì)象使用的藥品，如阿司匹林片。劑型的分類(lèi)與重要性：1.藥物劑型按給藥途徑分類(lèi)經(jīng)胃腸道給藥劑型：口服制劑，包括散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等非胃腸道給藥劑型：注射給藥劑型：靜脈、肌肉、皮下等多種途徑注射劑呼吸道給藥劑型：噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等皮膚給藥劑型：外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑等黏膜給藥劑型：滴眼劑、滴鼻劑、眼膏劑、舌下片劑等腔道給藥劑型：栓劑、氣霧劑、泡騰片、滴劑等2.藥物劑型按形態(tài)分類(lèi)液體劑型：溶液劑、注射劑、洗劑、搽劑等氣體劑型：氣霧劑、噴霧劑等固體劑型：散劑、丸劑、片劑、膜劑等半固體劑型：軟膏劑、凝膠劑、栓劑、糊劑等3.藥物劑型按分散系統(tǒng)分類(lèi)溶液型：分子分散膠體溶液型：1－100nm細(xì)微粒子乳劑型：>100nm乳滴混懸型：>500nm微粒氣體分散型固體分散型劑型和制劑的重要性：劑型和制劑是傳遞藥物的載體，藥物必須制成適宜的劑型供臨床使用，合理的劑型能夠提高患者的順應(yīng)性，更好地發(fā)揮藥物的療效：劑型可以改變藥物作用的性質(zhì)，同一藥物制成不同劑型，作用和用途可能完全不同；劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度，可以根據(jù)臨床需要，將藥物制成不同的劑型；改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用，腸溶片可減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激；某些劑型有定位靶向作用，如脂質(zhì)體，結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；改善藥物的穩(wěn)定性，青霉素G口服易被胃酸破壞，溶液不穩(wěn)定—制成注射用粉針劑；劑型的理化特性直接影響藥效，劑型中藥物粒子的大小和藥物的釋放速度。藥劑學(xué)研究需要充分了解藥物的理化性質(zhì)、藥理和藥效特點(diǎn)多肽蛋白類(lèi)藥物易被酶解、不易吸收——注射劑紅霉素在胃酸中分解而且刺激性大——腸溶制劑必須掌握藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制鏈霉素在胃腸道不吸收——注射劑撲熱息痛肝臟首過(guò)效應(yīng)嚴(yán)重——栓劑藥劑學(xué)的科學(xué)體系：工業(yè)藥劑學(xué)（核心內(nèi)容），物理藥劑學(xué)（理論基礎(chǔ)），藥用高分子材料學(xué)，生物藥劑學(xué)，藥動(dòng)學(xué)，臨床藥學(xué)藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容：1基本理論的創(chuàng)建：如化學(xué)動(dòng)力學(xué)，溶解和成型理論在制劑設(shè)計(jì)中的運(yùn)用；2生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)新：藥劑學(xué)的核心內(nèi)容是設(shè)計(jì)藥物制劑的處方及制備工藝，以及推廣高效率的生產(chǎn)技術(shù)，如微粉化技術(shù)，固體分散體技術(shù)等3新制劑、新劑型的研究開(kāi)發(fā)：藥劑學(xué)的主要任務(wù)，目的是降低藥物的毒副作用、提高臨床治療效果、增加穩(wěn)定性。發(fā)展方向：三?。簞┝啃　⒍拘孕?、副作用?。蝗В焊咝А⑺傩?、長(zhǎng)效；三定：定量、定時(shí)、定位4新輔料、新機(jī)械的研究開(kāi)發(fā)5中藥劑型的整理、研究及創(chuàng)新藥劑學(xué)的主要任務(wù)：研究開(kāi)發(fā)新輔料、新技術(shù)、新機(jī)械；研究開(kāi)發(fā)新劑型與新制劑；藥品的質(zhì)量控制。藥物傳遞系統(tǒng)(drugdeliverysystems,DDS)：緩釋?zhuān)蒯屩苿话邢蛑苿凰幬锏慕?jīng)皮傳遞系統(tǒng)；生物技術(shù)藥物制劑；粘膜給藥系統(tǒng)。緩釋和控釋系統(tǒng)(sustained-releaseandcontrolled-releasesystems)：用藥后能在長(zhǎng)時(shí)間類(lèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑，可控制藥物的釋放速度，釋藥部位和釋藥時(shí)間，如結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)和脈沖給藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermaldrugdeliverysystems）：通過(guò)皮膚貼敷給藥達(dá)到體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定有效血藥濃度和治療作用的緩釋或控釋系統(tǒng)，具有血藥濃度平緩，比較安全和沒(méi)有肝臟首過(guò)效應(yīng)的特點(diǎn)，但一般藥物吸收有限，很難達(dá)到有效治療濃度，因此應(yīng)選擇適宜的藥物，吸收促進(jìn)方法和制備技術(shù)靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugdeliverysystems)經(jīng)由血管注射給藥，利用脂質(zhì)體、微囊或微球等載體將藥物有目的地傳遞至某特定組織或部位的系統(tǒng)。液體制劑液體制劑：藥物分散在適宜的液體分散介質(zhì)中制成的液態(tài)制劑，可供內(nèi)服或外用。按分散情況可分為：均相與非均相液體制劑；均相分散體系——溶液（低分子溶液（真溶液），高分子溶液（膠體溶液）；非均相分散體系——溶膠、混懸液、乳濁液按分散相大小分類(lèi)：分子分散系：粒徑<1nm；膠體分散系：粒徑1-100nm；粗分散系：粒徑>100nm液體制劑特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：分散度大，吸收快，起效迅速對(duì)胃腸道刺激性大的藥物，制成液體制劑可減少刺激性便于分劑量，易于服用，尤適于小兒與老年患者適合于多種給藥途徑，如注射、內(nèi)服、外用缺點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定；貯存、攜帶不方便；非均相液體制劑存在不穩(wěn)定性；水性制劑易霉敗，非水溶劑有不良藥理作用。質(zhì)量要求：劑量準(zhǔn)確、穩(wěn)定、無(wú)刺激性，具一定防腐能力口服具有良好的味道和口感，分散介質(zhì)以水為最佳均相制劑外觀(guān)澄明、均勻非均相制劑分散相粒子小而均勻溶劑的基本要求：對(duì)藥物具有較好的溶解性和分散性化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定不影響藥效和含量測(cè)定安全無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)不適的臭味根據(jù)“相似者相溶”規(guī)律選擇溶劑。常用溶劑：極性溶劑：水（首選）：廣泛應(yīng)用，能溶解大多數(shù)無(wú)機(jī)鹽類(lèi)和極性大的有機(jī)藥物；易霉變乙醇：20%以上有防腐作用，有生理活性丙二醇：可供內(nèi)服和肌肉注射，有吸收促進(jìn)作用，藥用1,2-丙二醇，在皮膚和粘膜有一定促滲作用甘油：供內(nèi)服或外用、30%以上有防腐作用聚乙二醇（Polyethyleneglycol,PEG）與水互溶，穩(wěn)定易水解藥物，保濕作用二甲基亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)：萬(wàn)能溶劑、促進(jìn)藥物吸收，有輕度刺激非極性溶劑脂肪油：如植物油，易酸敗、皂化、多用于外用制劑，受堿性藥物影響液體石蠟：供口服和外用，胃腸道不分解也不吸收，潤(rùn)腸通便，可與非極性互溶，溶解生物堿揮發(fā)油乙酸乙酯：供外用，在空氣中易氧化，變色，故常加入抗氧化劑溶解度(solubility)指在一定溫度下，在一定量的溶劑中形成飽和溶液所溶解的溶質(zhì)量。影響溶解度的因素：分子的結(jié)構(gòu)和功能（相似相容），藥物的多晶型影響，溫度，PH，粒子大小，同粒子效應(yīng)溶解速度(dissolutionrate)指單位時(shí)間內(nèi)溶解溶質(zhì)的量增加溶解度的方法：給藥物接上水溶性或脂溶性基團(tuán)；制成鹽類(lèi)；應(yīng)用潛溶劑；加入助溶劑；使用增溶劑潛溶劑：在混合溶劑中，各種溶劑在某一比例時(shí)，藥物溶解度比在各種單一溶劑中的溶解度都大，出現(xiàn)極大值，該現(xiàn)象稱(chēng)為潛溶（cosolvency），該混合溶劑稱(chēng)為潛溶劑（cosolvent）常用于與水組成潛溶劑的溶媒有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）300或400助溶劑：加入另外一種物質(zhì)時(shí)，由于形成絡(luò)合物、復(fù)合物或可溶性鹽等，使難溶性藥物溶解度增大，稱(chēng)為助溶，加入的第三種物質(zhì)稱(chēng)為助溶劑。如咖啡因→苯甲酸鈉咖啡因；茶堿→氨茶堿舉例：一些有機(jī)酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸等；酰胺化合物：尿素、煙酰胺等增溶劑：難溶性藥物水溶液中加入表面活性劑，使藥物溶解度增大。增溶劑的最適HLB值為15-18增溶原理：具有親水親油兩種基團(tuán)，可在固/液，或液/液界面定向排列，降低兩相間界面張力或表面張力；表面活性劑在溶液中到達(dá)一定濃度，會(huì)形成膠束（micelle），增加藥物溶解度。非極性藥物的增溶：溶解在膠束的烴核內(nèi)部；半極性藥物的增溶：非極性部分插入膠束的非極性中心區(qū)，極性部分插入到親水區(qū)，定向排列，極性藥物的增溶：安全分布在膠束的柵欄層（親水基之間）中液體制劑常用附加劑：增溶劑,助溶劑,潛溶劑—增加藥物溶解度防腐劑矯味劑著色劑抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑等其它附加劑—增加藥物與制劑的穩(wěn)定性口服藥品1g或1ml不得檢出大腸桿菌,不得檢出活螨；液體制劑1毫升含菌數(shù)不得超過(guò)100個(gè)，霉菌和酵母菌數(shù)不超過(guò)100個(gè)；外用藥品1g或1ml不得檢出金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌。常用的防腐劑：苯甲酸和苯甲酸鈉——有效防腐，防發(fā)酵能力強(qiáng)，與尼泊金類(lèi)合用效果好苯甲酸防腐作用靠未解離的分子，離子幾乎無(wú)防腐作用，pH值對(duì)苯甲酸抑菌作用影響大，降低pH有利。最適pH為4苯甲酸鈉水中溶解度大于苯甲酸，酸性溶液中作用好，pH超過(guò)5，作用明顯降低，用量應(yīng)增大(不少于0.5％)對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)（羥苯烷基酯類(lèi)，尼泊金類(lèi)），本身有協(xié)同作用化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，防腐作用優(yōu)良酸性、中性溶液中均有效，酸性溶液中作用強(qiáng)，微堿性溶液中作用減弱抑菌作用隨烷基碳數(shù)增加而增加，但溶解度減?。ㄈ缌u基甲酯，乙酯等）乙醇含乙醇20％的制劑即具有防腐作用，中性或堿性溶液，含醇量需25％以上季銨鹽類(lèi)苯扎氯銨（潔爾滅）苯扎溴銨（新潔爾滅）陽(yáng)離子性表面活性劑，低溫時(shí)形成臘狀固體，易潮解，無(wú)刺激性山梨酸對(duì)霉菌、酵母菌抑制力好 防腐作用基于未解離分子，酸性水溶液中作用好，pH4.5最適宜溶液型液體制劑：小分子藥物分散在溶劑中制成均勻分散，外觀(guān)均勻澄清的液體制劑，可口服，也可外用溶液劑(solution)：藥物（指低分子藥物）溶解于溶劑中制成的澄明液體制劑，溶質(zhì)為不揮發(fā)性藥物，溶劑多為水，也有用醇或油作溶劑，根據(jù)需要可加入助溶劑、抗氧劑、甜味劑、著色劑等附加劑。溶液劑制備方法：1溶解法：一般程序?yàn)榉Q(chēng)量→溶解（1/2~1/3溶劑）→過(guò)濾→再加溶劑使成足量，攪勻→質(zhì)量檢查→包裝。有助溶效果的溶劑可以先加入，適宜較穩(wěn)定的藥物的配制2稀釋法：將某些藥物預(yù)先配制成濃溶液，臨用前稀釋至需要濃度。注意揮發(fā)性藥物的濃溶液會(huì)揮發(fā)損失，易氧化藥物可先將溶劑冷卻后再溶解藥物。芳香水劑(aromaticwaters)：芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液，亦可用水與乙醇的混合溶劑制成濃芳香水劑。制法因原料不同而異：化學(xué)藥物和純凈揮發(fā)油用溶解法或稀釋法；含揮發(fā)油的植物藥材多用蒸餾法；多作為矯味劑糖漿劑(syrups)：含有藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液，糖漿劑含蔗糖量應(yīng)不低于65％。蔗糖為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，易染菌、進(jìn)而發(fā)生酸敗、變質(zhì)；高濃度蔗糖含量近飽和，滲透壓大，可抑制微生物生長(zhǎng)繁殖，有防腐能力；蔗糖濃度較低時(shí)，應(yīng)加入防腐劑。分類(lèi)：矯味糖漿：?jiǎn)翁菨{、陳皮糖漿；藥用糖漿：止咳糖漿分散體系中分散相大小與特征液體類(lèi)型微粒大小(nm)特征低分子溶液劑<1以小分子或離子狀態(tài)分散，均相澄明溶液，體系穩(wěn)定高分子溶液劑1～100高分子化合物以分子狀態(tài)分散，均相溶液，體系穩(wěn)定溶膠劑1～100以多分子聚集體分散，非均相體系，熱力學(xué)不穩(wěn)定乳劑>100以小液滴狀態(tài)分散，非均相體系，熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定混懸劑>500以固體微粒狀態(tài)分散，非均相體系，熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定膠體溶液及其制劑膠體分散體系包括高分子溶液和溶膠，分散相質(zhì)點(diǎn)大小均在1～100nm親水膠（高分子溶液）：均相分散體系；穩(wěn)定體系，不需加穩(wěn)定劑；粘度與滲透壓大；分散相與分散介質(zhì)之間有親和力；Tyndall效應(yīng)不明顯；小量電解質(zhì)無(wú)反應(yīng)，大量時(shí)能引起鹽析；易形成凝膠疏水膠（溶膠）：多相分散體系；不穩(wěn)定體系，需加穩(wěn)定劑；粘度與滲透壓??；分散相與分散介質(zhì)之間沒(méi)有親和力；Tyndall效應(yīng)明顯；小量電解質(zhì)即可引起沉淀；易發(fā)生聚集沉淀。高分子溶液的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)：1牢固的水化膜穩(wěn)定的主要因素分子中含有大量親水基團(tuán)（如－COOH，－OH，－NH4等極性基團(tuán)），能發(fā)生水化作用，在分子周?chē)纬衫喂痰乃?，阻止質(zhì)點(diǎn)相互聚集；少量電解質(zhì)不會(huì)發(fā)生聚集；大量電解質(zhì)或脫水劑(乙醇,丙酮等)破壞水化膜，發(fā)生沉淀2荷電性穩(wěn)定的另一主要因素3蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)，另外還有較高的滲透壓，凝膠型和觸變性，動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和熱力學(xué)穩(wěn)定體系高分子溶液的穩(wěn)定性：鹽析高分子溶液中加入大量電解質(zhì)后,由于電解質(zhì)強(qiáng)烈的水化作用，破壞了高分子的水化膜，使高分子發(fā)生沉淀脫水加入脫水劑(乙醇,丙酮等)能破壞水化膜，發(fā)生聚集復(fù)凝聚帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時(shí)，由于相反電荷中和而產(chǎn)生凝結(jié)沉淀。pH4.5明膠帶正電，阿拉伯膠帶負(fù)電高分子溶液的制備：膠溶形成高分子溶液的過(guò)程稱(chēng)為膠溶溶解過(guò)程：有限溶脹→無(wú)限溶脹→溶解，易將膠體粉末撒于水面上另其充分吸水自然膨脹而膠凝，如直接把水加到粉末上，則往往粘結(jié)成團(tuán)，難制成高分子溶液，有的高分子溶液有限溶脹非常緩慢，需要加熱來(lái)加速溶解，如明膠及瓊脂有限溶脹表面親水基團(tuán)發(fā)生水化，體積膨脹，形成水化膜，不可攪拌無(wú)限溶脹水分子繼續(xù)向內(nèi)滲入,進(jìn)一步溶脹，可以攪拌溶解完全分散在水中形成高分子溶液溶膠(Sol)：由固體藥物微細(xì)粒子（多分子聚集體）分散在液體分散介質(zhì)中形成的膠體分散體系，質(zhì)點(diǎn)小，分散度大，具強(qiáng)烈布朗運(yùn)動(dòng)，熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，易發(fā)生聚集，聚集后可能形成沉淀。溶膠的結(jié)構(gòu)：1具有雙電層結(jié)構(gòu)固體微粒自身解離或吸附溶液中的離子而帶有電荷，這些電荷再吸引帶相反電荷的離子，在微粒表面形成吸附層和擴(kuò)散層2具有電動(dòng)電位（ζ電位）吸附層與擴(kuò)散層帶有相反的電荷，當(dāng)膠核運(yùn)動(dòng)時(shí)，二者之間產(chǎn)生電位差。ζ電位高低與穩(wěn)定性有關(guān)3具有水化膜膠粒外形成水化膜溶膠的穩(wěn)定性：電解質(zhì)作用過(guò)量的電解質(zhì)可使擴(kuò)散層變薄，ζ電位降低，膠粒易合并聚集高分子化合物的保護(hù)作用溶膠中加入親水性高分子，可吸附在溶膠粒子表面形成保護(hù)層，使膠粒不易聚集，提高了溶膠穩(wěn)定性。這種膠體稱(chēng)為保護(hù)膠體。表面活性劑(surfactants)：具有很強(qiáng)的表面活性、能夠顯著降低液體表面張力的物質(zhì)。（增溶、乳化、潤(rùn)濕、殺菌、去污、起泡和消泡等）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中同時(shí)存在親水基團(tuán)和親油基團(tuán)。分類(lèi)：離子型表面活性劑陰離子型高級(jí)脂肪酸鹽—肥皂類(lèi)，易被酸，鈣鎂等破壞，一般只用于外用制劑高級(jí)脂肪醇硫酸酯—十二烷基硫酸鈉（SDS），較耐酸鈣鎂，可與高分子陽(yáng)離子藥物產(chǎn)生沉淀高級(jí)脂肪醇磺酸酯—膽酸鹽，在酸性溶液中也不易水解陽(yáng)離子型—具有殺菌作用，如苯扎溴銨，水溶性大，在酸堿性條件下較穩(wěn)定兩性離子型—如卵磷脂、豆磷脂（卵磷脂不穩(wěn)定容易水解氧化）非離子型表面活性劑（毒性小，品種多，應(yīng)用廣泛）聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)(通用名：聚山梨酯，商品名Tweens)，水溶性，常用于增溶和乳化脫水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)（商品名Spans)，親油性較強(qiáng),一般作水/油型乳劑的乳化劑,或與吐溫類(lèi)配合用作混合乳化劑聚氧乙烯－聚氧丙稀嵌段共聚物（通用名：泊洛沙姆），可用于靜脈乳劑親水親油平衡值（hydrophile-lipophilebalance，HLB）：表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)水或油的綜合親和力，HLB為一經(jīng)驗(yàn)值，非離子表面活性劑的HLB值范圍0～20HLB值3~8之間的表面活性劑適合作W/O型乳化劑HLB值8~16之間的表面活性劑適合作O/W型乳化劑HLB值15~18之間的表面活性劑適合作增溶劑HLB值7~9之間的表面活性劑適合作潤(rùn)濕劑HLB值1~3之間適合消泡劑HLB值13~16之間適合去污劑HLB值的加和性：簡(jiǎn)單二組分非離子型表面活性劑的HLB值乳劑指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻分散的液體制劑。由水相（W）、油相（O）和乳化劑組成，為熱力學(xué)不穩(wěn)定性，需加入乳化劑乳劑的分類(lèi)按形成過(guò)程：水包油（O/W)型；油包水（W/O)型；復(fù)乳W/O/W；O/W/O按乳粒大?。?1)普通乳(emulsion)—1~100mm；乳白色不透明液體。(2)亞微乳(Submicroemulsion)—0.1~1.0mm；常作胃腸外給藥載體，靜注乳劑(0.25~0.4mm)(3)納米乳（nanoemulsion)—≤100nm；光線(xiàn)可透過(guò)乳劑而不折射，肉眼可見(jiàn)為透明液體，可稱(chēng)納米乳或微乳（microemulsions）乳劑的特點(diǎn)：液滴分散度大，吸收快，起效迅速劑量準(zhǔn)確，使用方便可掩蓋藥物不良臭味外用乳劑可改善對(duì)皮膚、黏膜滲透性，減少刺激性靜脈注射乳劑分布快，藥效高，有靶向性靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑可作為高能營(yíng)養(yǎng)輸液決定乳劑類(lèi)型的因素：乳化劑的種類(lèi)兩相的比例（相體積比或相體積分?jǐn)?shù))理論上，分散相的最大體積分?jǐn)?shù)為75％實(shí)際上，一般為25％～50％，過(guò)大過(guò)小，均不穩(wěn)定乳化劑（emulsifyingagent，emulsifier）能顯著降低油/水兩相之間的界面張力，并在分散相液滴表面形成牢固乳化膜乳化劑的分類(lèi)：表面活性劑類(lèi)分子中有較強(qiáng)的親水/親油基，在乳滴周?chē)纬蓡畏肿訉尤榛じ叻肿尤芤褐饕獊?lái)自天然動(dòng)植物及纖維素衍生物，形成多分子膜固體粉末一些不溶性固體粉末，能被吸附在油水界面形成乳化膜離子型表面活性劑類(lèi)：高級(jí)脂肪酸鹽類(lèi)O/W型如硬脂酸鈉（鉀）W/O型如硬脂酸鈣十二烷基硫酸鈉：常與鯨蠟醇合用磷脂乳化能力強(qiáng)，用量少，形成O/W型乳劑；可內(nèi)服或外用，純品可作注射用非離子型表面活性劑：最常用，不解離，不易受電解質(zhì)和溶液pH值影響，配合使用可得到不同HLB；司盤(pán)類(lèi)（spans)HLB3～8，W/O型乳化劑；吐溫類(lèi)（tweens)HLB值8～16，O/W型乳化劑；其它：泊洛沙姆（poloxamer）高分子溶液：種類(lèi)多，親水性強(qiáng)，一般為O/W型乳化劑，在乳滴周?chē)纬啥喾肿尤榛?。常用品種：明膠O/W型乳化劑，形成的乳化膜因pH值變化而帶不同電荷，易受溶液電解質(zhì)或pH影響產(chǎn)生凝聚作用阿拉伯膠常與西黃耆膠、瓊脂合用，阿拉伯膠適宜乳化植物油或揮發(fā)油，可用于內(nèi)服。西黃耆膠O/W型乳化劑，乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合用，增加乳劑的粘度固體粉末：一些能夠被油水兩相潤(rùn)濕的不溶性固體微粒，可吸附在兩相界面形成乳化膜，防止分散相液滴接觸合并。常用品種：o/w型：易被水潤(rùn)濕者，如氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土w/o型：易被油潤(rùn)濕者，如氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂應(yīng)根據(jù)乳劑的使用目的、藥物性質(zhì)、處方組成、乳劑類(lèi)型、制備方法等因素綜合考慮選擇乳化劑乳劑的穩(wěn)定性：分層（乳析）：乳劑放置過(guò)程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。可逆性絮凝：分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體?？赡嫘援a(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，同時(shí)絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關(guān)。轉(zhuǎn)相：某些條件的變化而引起乳劑類(lèi)型的改變。合并與破裂：乳劑中液滴周?chē)娜榛け黄茐膶?dǎo)致液滴變大稱(chēng)合并。合并的液滴進(jìn)一步分成油水兩層稱(chēng)為破裂。酸敗：乳劑受外界因素及微生物的影響發(fā)生水解、氧化等，導(dǎo)致酸敗、發(fā)霉、變質(zhì)的現(xiàn)象。添加防腐劑可改善乳劑的制備：油中乳化法；水中乳化法；機(jī)械法；納米乳的制備（含有大量乳化劑HLB值介于15～18）；復(fù)乳的制備混懸型液體制劑（suspensions)難溶性固體藥物以較膠粒大的微粒分散在液體介質(zhì)中形成的非均相分散體系分散相微粒一般在0.1μm～10μm之間，也可達(dá)50μm，干粉形式，臨用時(shí)加水分散下列情況可考慮制成混懸劑：要求的劑量超過(guò)了溶解度不能以溶液劑給藥難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用兩種溶液混合時(shí)溶解度降低的藥物為了產(chǎn)生長(zhǎng)效作用或提高在水溶液中穩(wěn)定性的藥物掩蓋口服藥物的不良味道不宜制成混懸劑的藥物毒劇藥劑量小的藥物混懸劑的質(zhì)量要求：符合一般液體制劑的質(zhì)量要求顆粒應(yīng)細(xì)膩均勻，顆粒大小符合給藥途徑的要求微粒不應(yīng)迅速沉降，沉降后不應(yīng)結(jié)成餅狀，經(jīng)振搖能迅速再均勻分散混懸劑的穩(wěn)定性：化學(xué)穩(wěn)定性取決于主藥性質(zhì)物理穩(wěn)定性既是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，又是動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系處方設(shè)計(jì)應(yīng)考慮微粒沉降與聚集減小粒度r（最有效）；增加介質(zhì)粘度η；調(diào)節(jié)介質(zhì)密度以降低（ρ1－ρ2）混懸微粒的荷電與水化：混懸微粒表面的電荷與介質(zhì)中的反離子之間可構(gòu)成雙電層，產(chǎn)生ζ電位，微粒周?chē)纬伤ぃ⒘５碾姾膳c水化膜均能阻礙微粒的合并；加入電解質(zhì)時(shí)，ζ電位與水化膜發(fā)生改變，穩(wěn)定性受到影響，疏水性藥物對(duì)電解質(zhì)更敏感。絮凝：向混懸劑中加入適當(dāng)電解質(zhì)，使ζ電位降低到一定程度（一般在20~25mV)，混懸顆粒變成疏松的絮狀聚集體沉降，這一過(guò)程稱(chēng)為絮凝，絮凝沉淀物振搖后容易再分散成為均勻混懸液?；鞈覄┲械姆€(wěn)定劑：混懸劑屬于不穩(wěn)定的分散體系，為保持其穩(wěn)定，需加入各種穩(wěn)定劑；穩(wěn)定劑主要起潤(rùn)濕、助懸或絮凝的作用潤(rùn)濕劑(wetters)：疏水性藥物配制混懸劑時(shí)，必須加入潤(rùn)濕劑；潤(rùn)濕劑應(yīng)具有表面活性的作用，能被吸附在微粒表面，增加其親水性。常用的潤(rùn)濕劑：HLB值介于7～11的表面活性劑，如吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆等助懸劑（suspendingagent)：能夠增加混懸劑中分散介質(zhì)的粘度，降低藥物微粒的沉降速度；能夠吸附在微粒表面形成保護(hù)膜，防止微粒聚集或結(jié)晶的轉(zhuǎn)型；有些助懸劑能夠使混懸劑具有觸變性；靜置后，形成凝膠，不易沉降。振搖時(shí)可以從凝膠轉(zhuǎn)為溶膠，容易傾倒；常用的助懸劑：低分子助懸劑：糖漿,甘油(供外用)高分子助懸劑：天然：阿拉伯膠,西黃耆膠,瓊脂；合成或半合成：纖維素衍生物如甲基纖維素(MC),羧甲基纖維素鈉(CMC-Na),卡波姆、聚維酮(PVP)硅酸鹽類(lèi)：膠體二氧化硅、硅酸鋁、硅皂土觸變膠：?jiǎn)斡仓徜X植物油溶液絮凝劑：同一電解質(zhì)因用量不同，可以起絮凝作用，也可起反絮凝作用；常用絮凝劑主要有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、一些氯化物（三氯化鋁）制備方法：分散法：親水性藥物（如氧化鋅）藥物干磨至一定程度→加水或與水極性相近的分散介質(zhì)→研磨至適宜分散度→加入其余液體至全量疏水性藥物（如硫磺）先將藥物加潤(rùn)濕劑研磨→其它液體研磨→加水稀釋至全量物理凝聚法：通過(guò)溶劑轉(zhuǎn)換使藥物析出細(xì)小的結(jié)晶混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法：微粒大小及其分布，顯微鏡法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、光散射法等沉降容積比和絮凝度測(cè)定，沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比重新分散性和ζ電位測(cè)定注射劑與滴眼劑注射劑的分類(lèi)溶液型：包括水溶液和油溶液，如干擾素γ-1b注射液和促紅細(xì)胞生成素注射液混懸型：難溶于水或要求延長(zhǎng)藥效的藥物，如魚(yú)精蛋白胰島素和乙型肝炎疫苗乳劑型：不溶于水的藥物，如環(huán)孢素亞微乳注射用無(wú)菌粉末：以固體狀態(tài)存在，臨用前配制成溶液，如重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子（GM-CSF）和白細(xì)胞介素(IL-2)凍干粉針等注射劑的給藥途徑：皮內(nèi)注射（ID）：劑量<0.2ml，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷皮下注射（SC）：1～2ml，主要為水溶液，吸收相對(duì)較慢肌肉注射（IM）：1～5ml，油溶液、混懸液和乳濁液，吸收相對(duì)較慢靜脈注射（IV）：幾毫升至幾千毫升，主要為水溶液和<1μm的乳濁液其他注射途徑：脊椎腔、動(dòng)脈、心內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)注射等注射劑的優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、作用可靠：吸收快，作用迅速；靜脈給藥適用于搶救危重病人；劑量準(zhǔn)確，不受消化系統(tǒng)及食物影響可用于不宜口服給藥的患者：昏迷、抽搐、驚厥狀態(tài)的病人；消化系統(tǒng)障礙的患者可用于不宜口服的藥物：特別適合酶、多肽和蛋白質(zhì)等生物技術(shù)藥物；不易被胃腸道吸收；易被消化液破壞可發(fā)揮局部治療作用：如局麻藥注射劑的缺點(diǎn)：使用不方便且給藥時(shí)造成肌體損傷：需要開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效注射劑以降低給藥頻率；應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑由技術(shù)熟練的人注射質(zhì)量要求高，生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，成本和價(jià)格高：直接入血，質(zhì)量要求高；需對(duì)注射劑及其容器進(jìn)行嚴(yán)格的滅菌注射劑的質(zhì)量要求：無(wú)菌：不得含有任何活的微生物和芽孢無(wú)熱原：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)稱(chēng)為熱原（pyrogen）；含有熱原的注射液注入體內(nèi)后，大約半小時(shí)就能產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。澄明度：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物安全性：不得有組織刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)滲透壓：與血漿的滲透壓相等或接近pH：與血液相等或接近，一般控制在4～9的范圍內(nèi)穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性降壓物質(zhì)：不得含有引起血壓異常下降的物質(zhì)注射劑的處方組成：注射用原料：必須采用注射用原料；必須符合藥典或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注射用水純化水：作為配制普通藥劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水。可配制注射劑。滅菌注射用水：經(jīng)滅菌后的注射用水。主要用作注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。注射用油：油性注射劑只能供肌肉注射。易氧化，可考慮加入抗氧劑。植物油：由植物的種子或果實(shí)中提煉制得。芝麻油：比較穩(wěn)定，是最適合的注射用油花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油等油酸乙酯；苯甲酸芐酯注射用非水溶劑：注射劑中可加入少量能夠與水混溶的溶劑，以增加藥物的溶解度或穩(wěn)定性。乙醇：濃度超過(guò)10%可能會(huì)有溶血作用或疼痛感。如氫化可的松注射液中含有一定量的乙醇。丙二醇：溶解范圍較廣，常用量為10%~60%，可供靜注或肌注。有局部刺激性。如苯妥英鈉注射液中含40%丙二醇。聚乙二醇：常用規(guī)格為PEG400。如塞替派注射液以PEG400為溶劑。甘油：黏度和刺激性較大，常用濃度1%~50%，大劑量會(huì)導(dǎo)致驚厥、麻痹、溶血。常與乙醇、丙二醇、水等組成復(fù)合溶劑。普魯卡因注射液的溶劑含95%乙醇20%、甘油20%、注射用水60%。重組人生長(zhǎng)激素凍干粉針臨用前用含0.3%甲酚和1.7%甘油的溶液溶解。注射劑中的主要附加劑：除主藥和溶劑外的其他物質(zhì)附加劑的作用及分類(lèi)調(diào)節(jié)pH和滲透壓 pH和滲透壓調(diào)節(jié)劑增加藥物的理化穩(wěn)定性 穩(wěn)定劑增加藥物的溶解度 增溶劑抑制微生物生長(zhǎng) 抑菌劑減輕疼痛或?qū)M織的刺激性 局麻劑防止藥物或油性溶劑氧化 抗氧劑注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)：滲透壓：溶劑通過(guò)半透膜從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)移所產(chǎn)生的壓力。等滲溶液（isoosmoticsolution）：指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。0.9%的氯化鈉溶液、5%的葡萄糖溶液與血漿具有相同的滲透壓，為等滲溶液等張溶液（isotonicsolution）：指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。不同給藥途徑肌體能夠耐受的滲透壓范圍肌肉注射：濃度為0.45%~2.7%的氯化鈉溶液靜脈注射：盡量調(diào)節(jié)至等滲；滲透壓低于0.45%氯化鈉溶液將發(fā)生溶血；注入高滲溶液導(dǎo)致紅細(xì)胞萎縮脊髓腔內(nèi)注射：必須調(diào)節(jié)等滲調(diào)節(jié)滲透壓的方法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法的原理：血漿的冰點(diǎn)值為-0.52℃。任何溶液，如果其冰點(diǎn)降低到-0.52℃即與血漿等滲。計(jì)算公式：W：配制等滲溶液需加入滲透壓調(diào)節(jié)劑的百分含量a：藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b：濃度為1%的滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)氯化鈉等滲當(dāng)量法的原理：若已知與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量（氯化鈉等滲當(dāng)量），即可求算調(diào)節(jié)其溶液等滲所需氯化鈉的用量等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。在設(shè)計(jì)注射劑時(shí)，為了安全用藥，應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)。注射劑的制備：注射劑的制備工藝流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四部分組成熱原：熱原是微生物的一種內(nèi)毒素（endotoxin），主要成分是脂多糖。（還有蛋白質(zhì)和磷脂組成）；大多數(shù)細(xì)菌、霉菌甚至病毒都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌。熱原的性質(zhì)：耐熱性：100℃加熱不降解，采用熱壓滅菌法不易破壞?？蔀V過(guò)性：體積?。s為1～5nm），一般的濾器均可通過(guò)，但可被活性炭吸附。水溶性：能溶于水，在蒸餾時(shí)可被水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水。穩(wěn)定性：能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和強(qiáng)氧化劑破壞，超聲波和某些表面活性劑能使之失活。熱原的去除方法容器與用具：高溫法和酸堿法注射劑和注射用水：活性炭吸附法、離子交換法、凝膠過(guò)濾法、反滲透法和超濾法等注射液的配制：濃配法將全部藥物加入部分溶劑中配制成濃溶液，加熱或冷藏后過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度?？蔀V除溶解度小的雜質(zhì)稀配法將全部藥物加入所需溶劑中，一次配成所需濃度，再行過(guò)濾?？捎糜趦?yōu)質(zhì)原料注意事項(xiàng)所用器具及原料盡可能無(wú)菌，以減少污染。配制毒劇藥品注射液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格稱(chēng)量與核對(duì)。配制不穩(wěn)定藥物的注射液時(shí)，應(yīng)注意調(diào)配順序。如先加穩(wěn)定劑或通入惰性氣體，有時(shí)要控制溫度與避光操作。對(duì)于不易濾清的藥液可用0.1%~0.3%活性炭處理。配制油性注射液，常先將注射用油在150℃干熱滅菌1～2h，冷卻至適宜溫度，趁熱配制、過(guò)濾。注射液的過(guò)濾：對(duì)過(guò)濾介質(zhì)的要求應(yīng)由惰性材料制成，不與濾液起反應(yīng)，同時(shí)很少吸附濾液中的有效成分；耐酸、耐堿、耐熱，適用于過(guò)濾各種溶液；過(guò)濾阻力小、濾速快、易清洗；應(yīng)具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度。常用的過(guò)濾材料和裝置濾紙、織物介質(zhì)、垂熔玻璃過(guò)濾介質(zhì)、多孔陶瓷（砂濾棒）、微孔濾膜在注射劑生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過(guò)濾，先將藥液用砂濾棒、垂熔玻璃濾器或預(yù)濾膜等粗濾后再用濾膜精濾。助濾劑在過(guò)濾時(shí)，為防止形成致密的濾餅增大過(guò)濾阻力，加入有助于形成疏松濾餅的固體顆粒。常用助濾劑：硅藻土、活性炭、滑石粉注射劑的質(zhì)量檢查：澄明度檢查：防止注射劑中混有微粒熱原檢查：家兔法：家兔對(duì)熱原的反應(yīng)與人體相同鱟試劑法：利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間的膠凝反應(yīng)。無(wú)菌檢查其他檢查：含量、有關(guān)物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性、滲透壓、pH等輸液由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。特點(diǎn)：用量大，一次給藥在100ml以上；不含防腐劑或抑菌劑；質(zhì)量要求高輸液的分類(lèi)及臨床應(yīng)用：電解質(zhì)輸液：用于補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。營(yíng)養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營(yíng)養(yǎng)的患者；糖類(lèi)輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液膠體輸液：用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓含藥輸液：用于治療輸液的質(zhì)量要求：與注射劑基本一致無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度：注射量較大，需特別注意pH：盡量使pH接近人體血液pH，過(guò)高或過(guò)低都會(huì)引起酸堿中毒滲透壓：等滲或偏高滲，不得引起血象的任何異常變化輸液的質(zhì)量檢查：澄明度與微粒檢查熱原與無(wú)菌檢查含量檢查pH與滲透壓檢查可能存在的問(wèn)題及解決方法澄明度原料與附加劑：不同的原料與附加劑可能引入不同的雜質(zhì)。雜質(zhì)含量較多會(huì)影響輸液的澄明度并影響藥物的穩(wěn)定性嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量輸液容器與附件：選擇適宜的、質(zhì)量符合要求的附件生產(chǎn)工藝以及操作：嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問(wèn)題：安置終端過(guò)濾器（0.8μm的濾膜）染菌使用染菌的輸液將造成膿毒癥、敗血癥、內(nèi)毒素中毒甚至死亡減少生產(chǎn)過(guò)程中的污染，嚴(yán)格控制滅菌條件，嚴(yán)密包裝熱原反應(yīng)嚴(yán)格處理注射用水使用一次性的輸液器輸液處方與制備工藝舉例注射用無(wú)菌粉末又稱(chēng)粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射，是一種較常用的注射劑型。特點(diǎn)1適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對(duì)濕熱敏感的抗生素及生物制品。2一般沒(méi)有滅菌的過(guò)程，因而對(duì)無(wú)菌操作有較嚴(yán)格的要求。注射用無(wú)菌粉末的分類(lèi)：注射用冷凍干燥制品：將藥液灌裝在玻璃容器中進(jìn)行冷凍干燥后得到；常見(jiàn)于生物制品，如各種多肽和蛋白藥物注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品：將無(wú)菌藥物粉末在避菌條件下分裝而得；常見(jiàn)于抗生素藥品，如青霉素注射用無(wú)菌粉末的質(zhì)量要求：粉末無(wú)異物，配成溶液后澄明度檢查應(yīng)符合要求無(wú)菌、無(wú)熱原粉末細(xì)度或結(jié)晶度應(yīng)適宜，便于分裝處方前工作物料的熱穩(wěn)定性：以確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理物料的臨界相對(duì)濕度：生產(chǎn)中分裝室的相對(duì)濕度必須控制在臨界相對(duì)濕度以下，以免吸潮變質(zhì)物料的粉末晶型與松密度：使之適于分裝注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品的制備原材料的準(zhǔn)備：在無(wú)菌條件下用結(jié)晶法或噴霧干燥法制備符合注射要求的無(wú)菌粉末分裝：必須在高度潔凈的無(wú)菌室中按無(wú)菌操作法進(jìn)行滅菌及異物檢查：對(duì)于耐熱的品種，如青霉素，可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。注射用冷凍干燥產(chǎn)品的制備預(yù)凍：恒壓降溫至產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10~20℃升華干燥：首先恒溫減壓，然后在負(fù)壓條件下恒壓升溫，使固態(tài)水升華逸去。再干燥：升華完成后，溫度繼續(xù)升高至0℃或室溫，并保持一段時(shí)間，使殘留的水分被抽盡。冷凍干燥存在的問(wèn)題及處理方法含水量偏高：裝入容器的藥液過(guò)厚，升華干燥過(guò)程中供熱不足，冷凝器溫度偏高或真空度不夠，均可能導(dǎo)致含水量偏高。噴瓶：控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10~20℃；加熱升華時(shí)，溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn)。產(chǎn)品外形不飽滿(mǎn)或萎縮：在處方中加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑眼用液體制劑供洗眼、滴眼用，以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。多為真溶液或膠體溶液。眼用制劑的吸收途徑藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)后主要經(jīng)過(guò)角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收某些藥物可通過(guò)全身給藥分布到眼球影響藥物眼部吸收的因素：藥物流失；藥物從外周血管消除；pH與pKa；刺激性；表面張力；黏度滴眼劑（eyedrop）指供滴眼用的澄明溶液、混懸液或乳液。洗眼劑：將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用。滴眼劑的質(zhì)量要求：質(zhì)量要求與注射劑類(lèi)似pH值：正常眼可耐受的pH范圍為5.0～9.0；由pH值不當(dāng)而引起的刺激性，可增加淚液的分泌，導(dǎo)致藥物迅速流失，甚至損傷角膜。滲透壓：眼球?qū)B透壓的感覺(jué)不如對(duì)pH敏感；眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，無(wú)菌：無(wú)菌要求取決于眼部是否有傷口用于眼外傷或術(shù)后的眼用制劑要求絕對(duì)無(wú)菌，多采用單劑量包裝并不得加入抑菌劑。一般滴眼劑可添加抑菌劑，但不得檢出致病菌（綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌）澄明度含15μm以下的顆粒不得少于90％，50μm的顆粒不得超過(guò)10％黏度穩(wěn)定性滴眼劑的制作過(guò)程：助懸劑CMC-Na與陽(yáng)離子表面活性劑存在配伍禁忌。防止結(jié)塊。滅菌過(guò)程中應(yīng)振搖，或采用旋轉(zhuǎn)滅菌設(shè)備。滅菌前后均應(yīng)檢查有無(wú)結(jié)塊。氯化鈉使CMC-Na粘度顯著下降，促使藥物結(jié)塊沉降，用2%的硼酸為滲透壓調(diào)節(jié)劑。其他滅菌與無(wú)菌制劑：體內(nèi)植入制劑植入給藥系統(tǒng)（ImplantableDrugDeliverySystems,IDDS）是一類(lèi)經(jīng)手術(shù)植入或經(jīng)針頭導(dǎo)入到皮下或肌肉組織的控制釋藥劑型。生物利用度高：釋放的藥物直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)起全身作用。作用時(shí)間較長(zhǎng)：可持續(xù)數(shù)周乃至數(shù)月分類(lèi)非生物降解型可生物降解型固體制劑-1——散劑、顆粒劑、膠囊劑和丸劑常見(jiàn)的有散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑和片劑等特點(diǎn)物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生物膜、被吸收進(jìn)入血液循環(huán)中；劑型不同，處方不同，制劑工藝不同，藥物釋放特性也不同—療效的起始、強(qiáng)弱及維持時(shí)間不同固體劑型的吸收吸收指藥物從用藥部位進(jìn)入血液的過(guò)程固體劑型的吸收過(guò)程藥物從制劑中的溶解、釋放出來(lái)—以劑型因素為主藥物通過(guò)生物膜進(jìn)入血液—以生理因素為主口服制劑吸收的快慢順序一般是：溶液劑＞混懸劑＞散劑＞顆粒劑＞膠囊劑＞片劑＞丸劑固體劑型的溶出方程：Noyes-Whitney方程—藥劑學(xué)的經(jīng)典公式K：溶出速度常數(shù)，S：溶出界面面積，Cs：藥物的飽和濃度，C：溶液中藥物的濃度藥物的溶出是受擴(kuò)散控制的過(guò)程，溶出速度與S、CS、K成正比散劑（powders）：指一種或多種藥物均勻混合而成的粉末狀制劑。散劑的分類(lèi)：根據(jù)用法：溶液散劑、煮散劑（布包散劑煎服）根據(jù)用途：內(nèi)服散劑和外用散劑等散劑的粒徑要求：散劑的用途不同，粒徑要求也有所不同一般的散劑：95%<150μm難溶性藥物、供收斂和吸附用的散劑、兒科或外用散劑：<125μm眼用散劑：<75μm散劑的特點(diǎn)：藥物呈細(xì)粉狀，粒徑小、比表面積大，容易分散，起效快；外用散劑的覆蓋面積大，可同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用；制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用散劑的制備流程：散劑常用的稀釋劑：淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖無(wú)機(jī)物如沉降碳酸鈣、沉降磷酸鈣、碳酸鎂或白陶土顆粒劑：將藥物與適宜的輔料混合而制成的顆粒狀制劑。粒徑范圍：<250μm和>2000μm的粒子<8%特點(diǎn)：與散劑相比分散度降低，附著性、聚集性、吸濕性等均減少；根據(jù)需要，可對(duì)顆粒劑進(jìn)行包衣，使其具有防潮性、緩釋性或腸溶性等。顆粒劑的制備：膠囊劑（capsules)將藥物填裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。膠囊劑是僅次于片劑和注射劑的第三大劑型膠囊劑的分類(lèi)：硬膠囊劑(hardcapsules)軟膠囊劑（softgelatincapsules)腸溶膠囊劑（entericcapsules)膠囊劑的特點(diǎn)：掩蓋藥物的不良嗅味提高藥物的穩(wěn)定性藥物起效快、生物利用度高：不需加入粘合劑和壓制，在胃腸道中易分散，吸收好液態(tài)藥物固體劑型化：含油量高的藥物或液態(tài)藥物可制成軟膠囊劑，方便攜帶和服用延緩藥物釋放或定位釋放：采用腸溶型膠囊殼或在膠囊中填裝緩控釋小丸、小片等不宜制成膠囊劑的藥物：藥物的水溶液或稀乙醇溶液—膠囊壁溶化易溶性的刺激性藥物—刺激胃黏膜風(fēng)化性藥物—使膠囊壁軟化吸濕性藥物—膠囊壁干燥變脆硬膠囊劑系將一定量的藥物（包括藥材粉末與提取物）加輔料制成均勻粉末或顆粒，填裝于空心膠囊中，或?qū)⑺幬镏苯臃盅b于空膠囊中制成。硬膠囊劑主要用于口服，近年來(lái)出現(xiàn)了一些供內(nèi)服、外用和植入的特殊類(lèi)型的硬膠囊劑硬膠囊劑的制備：生產(chǎn)空膠囊，膠囊殼，也稱(chēng)囊材，主要由明膠制成，可根據(jù)需要加入增塑劑、防腐劑、遮光劑和著色劑等藥物的填充軟膠囊系指一定量的藥液密封于球形、橢圓形或其它各種特殊形狀的軟質(zhì)囊材中制成的制劑，亦稱(chēng)膠丸劑。軟質(zhì)囊材由明膠、甘油或其它適宜的藥用材料制成，主要特點(diǎn)是可塑性強(qiáng)、彈性大；軟膠囊的彈性與干明膠和增塑劑及水之間的重量比有關(guān)，適宜比例：干明膠:干增塑劑:水＝1:（0.4~0.6):1。軟膠囊中可以填充各種油類(lèi)或?qū)γ髂z無(wú)溶解作用的液體藥物、藥物溶液或混懸液，也可填充固體粉末、顆粒，可內(nèi)服、外用不宜制成軟膠囊的藥物：藥液含水量>5%，或含低分子量的水溶性和揮發(fā)性的有機(jī)化合物（如乙醇、丙酮、酸、酯等）（軟化溶解）O/W型乳劑醛類(lèi)（可使明膠變性）液體藥物pH<2.5或>7.5（否則水解變性）軟膠囊的制備方法：滴制法和壓制法丸劑（pills）：系固體、液體或由藥材提取的藥物與適宜的賦性劑混合制成的球形或類(lèi)球形的固體制劑。由于賦性劑不同，丸劑可起速效或緩釋作用微丸：由藥物和輔料組成的直徑小于2.5mm的圓球狀實(shí)體。通常由丸芯和薄膜衣組成?？筛鶕?jù)臨床需要調(diào)節(jié)釋藥 速度；一般充填于硬膠囊中或制成片劑應(yīng)用。滴丸劑：系指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔化并混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑。主要供口服使用滴丸劑的特點(diǎn)：具有固體分散體的特點(diǎn)，發(fā)揮藥效迅速、生物利用度高、副作用小；液體藥物可制成固體滴丸，便于服用和運(yùn)輸，如蕓香油滴丸含油可達(dá)80%以上；藥物與基質(zhì)熔合后不易氧化和揮發(fā)，增加藥物的穩(wěn)定性；生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便，重量差異小，成本低，無(wú)粉塵；滴丸劑的制備：滴丸劑的基質(zhì)與冷凝液：常用的基質(zhì)材料水溶性基質(zhì)：PEG4000、PEG6000、硬脂酸鈉、甘油明膠等脂溶性基質(zhì)：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲(chóng)蠟等常用的冷凝液液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等（根據(jù)基質(zhì)材料選擇）膜劑（films）：系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜狀制劑。根據(jù)膜劑的結(jié)構(gòu)，可分為單層膜、多層膜（復(fù)合膜）與夾心膜等用途供口服、口含、舌下給藥；用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)；作為皮膚和粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋膜劑的特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)中沒(méi)有粉塵飛揚(yáng)；成膜材料用量少，藥物含量準(zhǔn)確，穩(wěn)定性好；供口腔和黏膜使用的膜劑吸收快；體積小，質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便；采用不同的成膜材料可制成不同釋藥速度的膜劑。缺點(diǎn)載藥量小，只適合于小劑量的藥物成膜材料：天然高分子化合物明膠、蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、瓊脂等，可生物降解，但成膜性差聚乙烯醇（PVA）水溶性高分子材料，出色的成膜性能，形成的膜具有良好的抗拉強(qiáng)度和柔韌性，吸濕性和水溶性方面比較優(yōu)秀，在載體內(nèi)不分解亦無(wú)生理活性乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）水不溶性高分子材料，成膜性能良好，常用于制備眼、陰道等控釋膜劑片劑（tablets）藥物與輔料均勻混合后經(jīng)制?；蛑苯訅褐贫傻钠瑺罨虍愋纹瑺钪苿?，可供內(nèi)服和外用。片劑的特點(diǎn):固體制劑，體積小，攜帶、運(yùn)輸、服用均較方便；質(zhì)量穩(wěn)定，受外界因素影響較小；以片為劑量單位，含量均勻，分劑量準(zhǔn)確；生產(chǎn)機(jī)械化、自動(dòng)化程度高，產(chǎn)量大，成本較低能適應(yīng)治療、預(yù)防用藥的多種要求，可通過(guò)各種制劑技術(shù)（如包衣、緩釋、控釋、多層片等）制成各種類(lèi)型的片劑以滿(mǎn)足臨床的需要；片面可以印上主藥名稱(chēng)和藥量的標(biāo)記，也可用不同顏色著色便于識(shí)別或增加美觀(guān)在各種藥物制劑中占40%，散劑、顆粒劑、湯劑和浸膏劑等逐漸改制成片劑片劑的缺點(diǎn):嬰、幼兒和昏迷等病人不易吞服需加入多種輔料及壓片過(guò)程，常出現(xiàn)溶出度和生物利用度等方面的問(wèn)題；含揮發(fā)性成分的片劑，久貯含量會(huì)有所下降。片劑的一般制備操作過(guò)程：片劑的分類(lèi)（按用途分類(lèi)）：口服片：在胃腸道吸收發(fā)揮作用口腔用片：口含片,舌下片等外用片：溶液片,陰道片等其他用途的片劑：泡騰片,植入片口服片：普通片包衣片：糖衣片,薄膜衣片,腸溶衣片多層片：兩層含有不同藥物的雙層片，避免配伍變化；由速釋和緩釋兩種顆粒壓制成的雙層片咀嚼片（chewabletablets）在口中嚼碎后再吞咽下去的片劑；常加入矯味劑，較適合于兒童或吞咽困難的患者分散片（dispersibletablets）：遇水迅速崩解并均勻分散的片劑；主藥一般為難溶性藥物，輔料中含有高效崩解劑緩釋片（sustainedreleasetablets）：延緩藥物釋放的片劑控釋片（controlledreleasetablets）：以恒定速率釋放藥物的片劑，具有血藥濃度平穩(wěn)，服藥次數(shù)少，治療作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)口含片（buccaltablets）又稱(chēng)含片，在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮局部或全身治療作用；硬度一般較大，多用于口腔及咽喉疾患，藥效發(fā)揮迅速，如復(fù)方草珊瑚含片等。舌下片（sublingualtablets）藥物由舌下粘膜直接吸收，故可防止胃腸液pH及酶對(duì)藥物的不良影響?？杀苊馑幬锏母闻K首過(guò)效應(yīng)；起效迅速，如硝酸甘油常制成舌下片應(yīng)用（適于急救）外用片：溶液片（solutiontablets）又稱(chēng)調(diào)劑用片，臨用前加水溶解。一般供漱口、消毒、洗滌傷口等用。如復(fù)方硼砂漱口片。陰道片（vaginaltablets）多呈卵圓形或梨形；起消炎、殺菌、殺精子及收斂等作用；為加快崩解常制成泡騰片應(yīng)用。其他用途片劑：泡騰片（effervescenttablets）指含有泡騰崩解劑的片劑。泡騰片遇水可產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w使片劑迅速崩解。多用于可溶性藥物的片劑，可供口服或外用，如乙酰水楊酸泡騰片。（一般由酒石酸或枸緣酸與碳酸鈉或碳酸氫鈉組成）植入片（implanttablets）為滅菌的、用特殊注射器或手術(shù)埋植于皮下產(chǎn)生持久藥效（長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年）的片劑。多為劑量小，作用強(qiáng)烈的激素類(lèi)藥物。片劑的質(zhì)量要求：含量準(zhǔn)確，重量差異??；硬度適宜；色澤均勻，完整美觀(guān)；在規(guī)定貯藏期內(nèi)不得變質(zhì)；一般口服片劑的崩解度和溶出度應(yīng)符合要求；符合衛(wèi)生學(xué)檢查的要求。對(duì)于某些片劑還有特殊的要求，例如:小劑量藥物片劑需注意含量均勻度問(wèn)題；植入片應(yīng)無(wú)菌；口含片、舌下片、咀嚼片應(yīng)有良好的味覺(jué)制劑的輔料：制劑由藥物和輔料兩部分組成，輔料（excipient）是制劑中除主藥外其他物質(zhì)的總稱(chēng)，也稱(chēng)賦形劑。制備片劑的物料應(yīng)具有的性質(zhì)良好的流動(dòng)性和壓縮成型性，一定的黏結(jié)性遇體液能迅速崩解并釋放出藥物而產(chǎn)生應(yīng)有的療效。很少有藥物能完全具備這些性能，因此必須另行加入輔料使之能基本達(dá)到上述要求填充劑(fillers)：又稱(chēng)為稀釋劑（diluents）,主要用以增加片劑的重量與體積，利于成型和分劑量的輔料。淀粉（starch）來(lái)源于玉米、馬鈴薯、小麥等，系天然多糖類(lèi)；無(wú)毒無(wú)味，價(jià)格低廉，來(lái)源廣泛，為最基本的藥用輔料之一；主要用作片劑的稀釋劑、崩解劑、粘合劑；單獨(dú)使用時(shí)流動(dòng)性和粘性較差，制成的片劑較疏松（可壓性差），常與適量的糖粉或糊精合用來(lái)增加粘合性和片劑的硬度。預(yù)膠化淀粉（可壓性淀粉)淀粉經(jīng)物理或化學(xué)改性，有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤(rùn)滑性和干燥粘合性；目前主要用作片劑的稀釋劑、粘合劑、崩解劑等糊精（dextrin）淀粉水解的中間產(chǎn)物，具有較強(qiáng)的粘結(jié)性；可能影響片劑含量測(cè)定及崩解度，極少單獨(dú)使用，使用不當(dāng)可能產(chǎn)生麻點(diǎn)等現(xiàn)象糖粉（sugar）結(jié)晶性蔗糖或甜菜糖經(jīng)低溫干燥、粉碎而成的白色粉末；為可溶性片劑的稀釋劑，并有矯味與粘合作用，多用在口含片和咀嚼片中乳糖（lactose）用噴霧干燥法制得的乳糖粒子接近于球形；有良好的流動(dòng)性和可壓性、可供粉末直接壓片，國(guó)內(nèi)產(chǎn)量較少，價(jià)格較貴微晶纖維素（MicroCrystallineCellulose）由纖維素經(jīng)部分水解而制得的結(jié)晶性粉末；具有良好的流動(dòng)性、可壓性和較強(qiáng)的結(jié)合力，可用于粉末直接壓片。用作片劑的填充劑、崩解劑、助流劑、粘合劑等糖醇類(lèi)（如甘露醇、木糖醇）常用于咀嚼片的填充劑無(wú)機(jī)鹽類(lèi)（如硫酸鈣）片劑的稀釋劑，揮發(fā)油的吸收劑，應(yīng)注意硫酸鈣對(duì)某些藥物（四環(huán)素類(lèi)）含量測(cè)定影響潤(rùn)濕劑（moisteningagents）：系指可使物料潤(rùn)濕，產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體；潤(rùn)濕劑本身的粘性并不強(qiáng)，但可潤(rùn)濕片劑物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使其能聚結(jié)成軟材并制成顆粒；片劑生產(chǎn)中常用的潤(rùn)濕劑主要有：蒸餾水和乙醇粘合劑（adhesives）：指能使無(wú)粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆粒并壓縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。淀粉漿；首選的粘合劑和潤(rùn)濕劑（常用濃度為5%～15%）纖維素衍生物羥丙甲纖維素（HPMC）新型粘合劑，現(xiàn)已廣泛使用。特點(diǎn)崩解迅速，溶出速率高（低粘度級(jí)別的HPMC常用濃度為2%～5%）甲基纖維素（MC）運(yùn)用于水溶性和誰(shuí)不溶性物料制粒中，不隨時(shí)間變硬羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）乙基纖維素（EC）緩釋制劑粘合劑（在胃腸道中不溶解，可產(chǎn)生阻滯作用）聚維酮（PVP）良好粘合劑，可溶于水和乙醇，適用于對(duì)濕熱敏感藥物，如泡騰片等。也可用做直接壓片的干粘合劑微晶纖維素（MCC）可用做直接壓片的干粘合劑膠漿類(lèi)粘性強(qiáng)，適用于口含片，如10%～20%明膠溶液，10%～25%阿拉伯膠溶液等糖粉與糖漿：粘合力較強(qiáng)崩解劑（disintegrants）：系指能促使片劑在胃腸道中迅速碎裂成細(xì)小顆粒的輔料；崩解劑的主要作用在于克服因加入粘合劑或高壓壓制而在片劑內(nèi)部形成的結(jié)合力，促使片劑分散，有利于藥物吸收。片劑的崩解是藥物溶出的第一步，崩解時(shí)限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容之一。崩解劑的作用機(jī)理：毛細(xì)管作用：片劑中形成易于潤(rùn)濕的毛細(xì)管孔道，水能迅速地滲入片劑內(nèi)部，使整個(gè)片劑潤(rùn)濕而促使崩解。膨脹作用：有些崩解劑自身能遇水膨脹而促使片劑崩解。如羧甲基淀粉鈉。產(chǎn)氣作用：在泡騰崩解劑中常用枸櫞酸或酒石酸加碳酸鈉或碳酸氫鈉，遇水產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，借助氣體膨脹而使片劑崩解。常見(jiàn)崩解劑：淀粉及其衍生物淀粉經(jīng)典的崩解劑，適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑。羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)吸水性極強(qiáng)，吸水后可膨脹至原體積的300倍,被稱(chēng)為高效崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉：不溶解于水，但有良好的吸水膨脹性，為良好的片劑崩解劑（高效崩解劑）并能加速藥物溶出。交聯(lián)聚維酮：不溶解于水和有機(jī)溶劑，但遇水迅速膨脹，崩解性能十分出色（高效崩解劑）低取代羥丙基纖維素（L-HPC）：吸濕速度和吸水量較大，使片劑易于崩解，同時(shí)還可以提高片劑的硬度。泡騰崩解劑：遇水能產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w達(dá)到崩解作用的酸、堿系統(tǒng)。最常用的酸、堿系統(tǒng)是由枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉組成崩解劑的加入方法：內(nèi)加法：將崩解劑與處方中其他成分混合均勻后制粒，崩解雖較遲緩，但一經(jīng)崩解便成細(xì)粒，有利于溶出外加法：崩解劑加在整粒后的干顆粒中，水分透入后，崩解迅速，但溶出稍差內(nèi)外加法在相同用量時(shí)，片劑的崩解速度是外加法＞內(nèi)外加法＞內(nèi)加法，但溶出速率則是內(nèi)外加法＞內(nèi)加法＞外加法潤(rùn)滑劑（lubricants）：是指保證順利加料和出片，并減少粘沖及摩擦力，使片面光滑美觀(guān)的輔料。摩擦力：顆粒與顆粒之間和顆粒和片子與沖模之間潤(rùn)滑劑的作用：一般將具有下述任何一種作用的輔料都稱(chēng)為潤(rùn)滑劑助流：主要用于增加顆粒流動(dòng)性，改善顆粒填充狀態(tài)抗粘：主要用于減輕原輔料對(duì)沖膜的粘附性潤(rùn)滑：主要用于降低顆粒間以及顆粒與沖頭和沖模間的摩擦力潤(rùn)滑劑可以分為三類(lèi)：疏水性及水不溶性潤(rùn)滑劑硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂：為廣泛應(yīng)用的潤(rùn)滑劑，制得的片劑片面光滑美觀(guān)；不宜用于阿司匹林、某些維生素及多數(shù)有機(jī)堿鹽（尤其是顛茄生物堿類(lèi)）；系疏水性物質(zhì)，用量過(guò)多影響崩解或產(chǎn)生裂片滑石粉(talc)：防止粘沖，增加顆粒的潤(rùn)滑性和流動(dòng)性。有親水性，對(duì)崩解作用影響不大氫化植物油：使用前溶解于有機(jī)溶劑，噴于干顆粒表面，是一種潤(rùn)滑性良好的潤(rùn)滑劑水溶性潤(rùn)滑劑：聚乙二醇（PEG）：常用聚乙二醇4000及6000，制得片劑的崩解、溶出不受影響十二烷基硫酸鎂（鈉）：具有良好的潤(rùn)滑作用，能增強(qiáng)片劑的機(jī)械強(qiáng)度，并促進(jìn)片劑的崩解和藥物的溶出。助流劑：助流劑的作用是增加物料的流動(dòng)性；助流劑可粘附在顆?；蚍勰┑谋砻?，將粗糙表面的凹陷處填滿(mǎn)，并將顆粒隔離開(kāi)，降低顆粒間的摩擦力，故可改善其流動(dòng)性。常用助流劑：微粉硅膠、精制滑石粉片劑的制備：片劑輔料的三大要素：良好的流動(dòng)性、壓縮成形性和潤(rùn)滑性制粒壓片法：濕法制粒壓片和干法制粒壓片直接壓片法：粉末直接壓片和結(jié)晶直接壓片濕法制粒壓片：目的改善藥物的流動(dòng)性，使分劑量準(zhǔn)確；改善藥物的可壓性，減少片子松裂現(xiàn)象；避免粘沖、拉?，F(xiàn)象；避免粉末分層；避免細(xì)粉飛揚(yáng)；調(diào)節(jié)崩解、溶出速率濕法制粒壓片操作過(guò)程：擠壓制粒：先將藥物與輔料制成軟材，然后用強(qiáng)制擠壓的方法使其通過(guò)一定大小的篩孔而制粒的方法。轉(zhuǎn)動(dòng)制粒：在轉(zhuǎn)動(dòng)作用下使藥物與輔料聚結(jié)成球形粒子的方法。高速攪拌制粒：將藥物與輔料攪拌混勻后加入粘合劑，利用高速攪拌制粒的方法。一次完成混合、捏合、制粒過(guò)程，節(jié)省工序、操作簡(jiǎn)單流化床制粒：在一套設(shè)備中完成沸騰混合、噴霧制粒和氣流干燥等工序的方法，又稱(chēng)‘一步制粒法’。特點(diǎn)：在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)完成混合、制粒、干燥，甚至是包衣等工序；簡(jiǎn)化工藝，節(jié)約時(shí)間，勞動(dòng)強(qiáng)度低；顆粒密度小、強(qiáng)度小，粒徑分布均勻，流動(dòng)性、壓縮成形性好。噴霧制粒法：特點(diǎn)：干燥速度非常快，物料的受熱時(shí)間極短，干燥溫度相對(duì)低，適合于熱敏性物料的處理干法制粒壓片：在藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定，但同時(shí)流動(dòng)性和可壓性差的情況下，多采用干法制粒壓片直接壓片法：粉末直接壓片法：系指藥物粉未與適宜的輔料混合后，不經(jīng)制粒而直接壓片的方法。解決流動(dòng)性和可壓性可從兩方面入手改善物料的性能大劑量片劑：采用重結(jié)晶、噴霧干燥等方法改變藥物粒子大小及分布或改變其形態(tài)小劑量片劑：選用流動(dòng)性和可壓性良好的輔料改進(jìn)壓片機(jī)械，使藥粉添加更均勻結(jié)晶藥物直接壓片氯化鉀、溴化鈉等無(wú)機(jī)鹽為立方結(jié)晶，流動(dòng)性、可壓性均較好，干燥后加適宜潤(rùn)滑劑直接壓片壓片過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題和解決方法：裂片/頂裂：壓力分布不均勻，物料的彈性復(fù)原率不同松片：片劑硬度不夠粘沖：顆粒不干燥或物料易于吸濕：潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足：沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光片重差異超限：顆粒流動(dòng)性不好；細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊；沖頭與?？孜呛闲圆缓帽澜膺t緩：壓片力過(guò)大；處方中潤(rùn)滑劑、粘合劑或崩解劑選擇不當(dāng)或用量不合適；采用外加法添加崩解劑片劑含量不均勻：混合不均勻；主藥與輔料量相差懸殊，采用等量遞加法；主藥粒子大小與輔料相差懸殊；粒子的形態(tài)；當(dāng)采用溶劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時(shí)，大小顆粒吸收的藥液有差異；可溶性成分在顆粒之間的遷移片劑的包衣：目的防潮、避光、隔絕空氣，以增加藥物的穩(wěn)定性；掩蓋藥物的不良?xì)馕叮豢蓪煞N存在配伍禁忌的藥物分別置于片芯和衣層中，以免發(fā)生變化；改善片劑的外觀(guān)，提高辨識(shí)能力，增加用藥安全性；改變藥物釋放的位置及速度包衣的種類(lèi)：糖衣（sugarcoating）；薄膜衣（filmcoating）；腸溶衣（entericcoating）流化床包衣法（fluidizedbedcoating）：自動(dòng)化程度高；包衣速度快、時(shí)間短、工序少，包制一般的薄膜衣只需30min即可完成，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；整個(gè)過(guò)程在密閉的容器中進(jìn)行，無(wú)粉塵，環(huán)境污染小。其他還有壓制（干壓）包衣法，滾轉(zhuǎn)包衣法，埋管包衣法包糖衣：包糖衣的目的：防潮、隔絕空氣的作用；可掩蓋不良?xì)馕?，改善外觀(guān)并易于吞服。包糖衣材料和過(guò)程：隔離層過(guò)程：片芯→膠漿→40～50℃干燥，包3～5層作用：隔離片芯與糖衣層，提高防潮性和牢固性，防止包衣過(guò)程中水分浸入片芯。材料：膠漿（明膠、阿拉伯膠、蟲(chóng)膠、玉米朊），鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）10%乙醇液。粉衣層過(guò)程：片劑→加潤(rùn)濕粘合劑→撒粉→40～55℃干燥，包15～18層（層層干燥）作用：增加衣層厚度、遮蓋棱角材料：糖粉和滑石粉糖衣層過(guò)程：片劑→糖漿→40℃以下干燥，包10～15層作用：增加衣層牢固性和甜味材料：65～75%（g/g）糖漿有色糖衣過(guò)程：最后數(shù)次包衣時(shí)使用有色糖漿。作用：增加美觀(guān)、便于識(shí)別、避光材料：含有食用色素和二氧化鈦的糖漿打光過(guò)程：包衣鍋或打光鍋中室溫下進(jìn)行作用：使糖衣片表面光亮美觀(guān)，防潮材料：打光劑（川蠟中摻入2%硅油）薄膜衣：目的在片芯之外包一層比較穩(wěn)定的高分子衣料防水，阻隔空氣、潮氣，掩蓋不良嗅味可制成胃溶、腸溶及緩釋、控釋制劑與糖衣相比具有生產(chǎn)周期短、效率高、用料少（片重一般增加2%～5%）、防潮能力強(qiáng)等特點(diǎn)腸溶衣：目的：避免胃液對(duì)藥物影響避免藥物對(duì)胃粘膜產(chǎn)生刺激希望藥物在腸內(nèi)起作用延長(zhǎng)作用時(shí)間普通型包衣材料：纖維素衍生物（主要用于改善吸潮和防止粉塵污染）羥丙甲基纖維素（HPMC）（常用作粘合劑）溶解性能：冷水、有機(jī)溶劑；特點(diǎn)：成膜性好，易溶于胃腸液，對(duì)崩解影響小甲基纖維素（MC）溶解性能：冷水、有機(jī)溶劑；常以低粘度產(chǎn)品作為水溶性薄膜衣丙烯酸樹(shù)脂EudragitE(國(guó)產(chǎn)丙烯酸Ⅳ號(hào)樹(shù)脂）胃溶型樹(shù)脂緩釋型包衣材料乙基纖維素（EC）溶解性能：乙醇及其它有機(jī)溶劑；特點(diǎn)：完全不溶于水和胃腸液，一般不單獨(dú)使用，改變EC與水溶性聚合物的比例可以調(diào)節(jié)衣膜的通透性和藥物的釋放速度。丙烯酸樹(shù)脂：產(chǎn)品：EudragitRS/RL；溶解性能：不溶于水，但在水中可溶脹腸溶型包衣材料：丙烯酸樹(shù)脂EudragitL，國(guó)產(chǎn)丙烯酸Ⅱ號(hào)樹(shù)脂，pH＞6溶解EudragitS，國(guó)產(chǎn)丙烯酸Ⅲ號(hào)樹(shù)脂，pH＞7溶解：酸性條件下不溶解，溶于微堿性介質(zhì)中；L與S型合用，使藥物在整個(gè)腸道平緩地釋放纖維素衍生物鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）：溶解性能：溶解于丙酮、醋酸乙酯/異丙醇等有機(jī)溶劑以及pH5.8-6.0的緩沖液；腸溶包衣材料，溶于十二指腸末端其他包衣材料：增塑劑：改變高分子薄膜的物理機(jī)械性質(zhì)，使其更具柔順性；常用甘油、丙二醇、PEG、植物油、甘油醋酸酯、檸檬酸三乙酯等釋放速度調(diào)節(jié)劑（致孔劑）：遇水溶解，在薄膜衣上形成孔道；常用蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、PEG等固體物料及著色劑：在包衣液中加入固體粉末以防止粘連片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)：外觀(guān)：片形一致，表面完整光潔，邊緣整齊，色澤均勻，字跡清晰片重差異：重量差異大，意味著每片的主藥含量不一，藥典對(duì)各類(lèi)片的重量差異有限量規(guī)定硬度與脆碎度：適宜的硬度，可以避免在包裝、運(yùn)輸過(guò)程中破碎或磨損，同時(shí)硬度與崩解和溶出有密切關(guān)系。脆碎度評(píng)價(jià)因磨損和震動(dòng)引起的藥片破碎崩解時(shí)限：除口含片，咀嚼片外，一般內(nèi)服片劑都應(yīng)在規(guī)定的條件和時(shí)間內(nèi)在規(guī)定介質(zhì)中崩解；一般壓制片15分鐘內(nèi)全部崩解；糖衣片，浸膏片或薄膜衣片1小時(shí)內(nèi)完全崩解；腸溶衣片鹽酸中2小時(shí)無(wú)裂縫，崩解或軟化，pH6.8磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)內(nèi)全部崩解含量均勻度：每片藥物含量偏離標(biāo)示量的程度；主藥含量較小的片劑，加入輔料相對(duì)較多，藥物與輔料不易混合均勻，需進(jìn)行含量均勻度檢查溶出度：指在規(guī)定介質(zhì)中藥物從片劑等固體制劑中溶出的速度和程度（測(cè)定溶出度的意義：生物利用度測(cè)定代價(jià)太高，不可能成為質(zhì)量檢查的常規(guī)方法；難溶性藥物的崩解時(shí)限與體內(nèi)吸收往往并不相關(guān)，很多藥物片劑的體外溶出與吸收具有相關(guān)性；溶出度測(cè)定作為反映或模擬體內(nèi)吸收情況的試驗(yàn)方法，在片劑質(zhì)量評(píng)定上具有重要意義）增加藥物溶出度的方法：增加藥物溶解度（成鹽，添加助，潛，增溶劑，加基團(tuán)等）；制備固體分散體；制備環(huán)糊精包合物半固體制劑軟膏劑：幾種常見(jiàn)的軟膏劑軟膏劑（ointments）系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成具有適當(dāng)稠度的半固體外用制劑乳膏劑（creams）用乳劑型基質(zhì)制成的軟膏劑糊劑（paste）含有25%以上固體藥物的外用半固體制劑軟膏劑的特點(diǎn)：多具有溫度敏感性和觸變性能長(zhǎng)時(shí)間鋪展或黏附于用藥部位主要用于局部疾病的治療，如抗感染、消毒、止癢、止痛和麻醉等，也可用于全身給藥軟膏劑的質(zhì)量要求：均勻、細(xì)膩，涂于皮膚上無(wú)刺激性、過(guò)敏性及其他不良反應(yīng)；具有適當(dāng)?shù)某矶?，同時(shí)易涂布于皮膚或粘膜上；應(yīng)無(wú)酸敗、異臭、變色、變硬和油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象；用于大面積燒傷時(shí)，應(yīng)進(jìn)行滅菌處理軟膏劑的基質(zhì)：軟膏劑基質(zhì)的要求潤(rùn)滑無(wú)刺激，稠度適宜，易于涂布；性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化；具有吸水性，能吸收傷口分泌物；不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能；易洗除，不污染衣服。常用的基質(zhì)：油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)油脂性基質(zhì)：油脂性基質(zhì)的特點(diǎn)涂于皮膚能形成封閉的油膜，促進(jìn)皮膚水合作用，對(duì)表皮角化、皸裂有軟化保護(hù)作用主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物制備軟膏劑為克服其疏水性常加入表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)來(lái)應(yīng)用油脂性基質(zhì)的種類(lèi)：動(dòng)植物油脂、類(lèi)脂、烴類(lèi)及硅酮類(lèi)等疏水性物質(zhì)烴類(lèi)：指從石油中得到的各種烴的混合物，其中大部分屬于飽和烴。凡士林（軟石蠟）僅能吸收約5%的水分，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，但不適用于有多量滲出液的患處。加入適量羊毛脂、膽固醇、某些高級(jí)醇類(lèi)或非離子型表面活性劑可提高其吸水性能。石蠟與液狀石蠟最適合用于調(diào)節(jié)凡士林基質(zhì)的稠度，也可調(diào)節(jié)其他基質(zhì)的油相類(lèi)脂類(lèi)：指高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其混合物，具有一定的表面活性作用和一定的吸水性能，多與其他油脂類(lèi)基質(zhì)合用。羊毛脂：具有良好的吸水性，可吸收2倍的水而形成乳劑型基質(zhì)，常與凡士林合用，以改善凡士林的吸水性與滲透性乳劑型基質(zhì)：乳劑型基質(zhì)的特點(diǎn)水相與油相乳化后形成的半固體基質(zhì)，可分為O/W和W/O兩種類(lèi)型；對(duì)皮膚的分泌和水分蒸發(fā)功能影響較??；乳劑型基質(zhì)中藥物釋放和透皮吸收較快；具有良好的潤(rùn)滑性，易于涂布；O/W型基質(zhì)外相中含有較多的水分，在貯存過(guò)程中可能霉變，常須加入防腐劑；水分容易蒸發(fā)而使軟膏變硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保濕劑；遇水不穩(wěn)定的藥物不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏。乳劑型基質(zhì)常用的油相硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇（如十八醇）等，被乳化部分分散成乳粒，由于凝固作用而增加基質(zhì)稠度。為調(diào)節(jié)稠度可加入液狀石蠟、凡士林或植物油等乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑皂類(lèi)一價(jià)皂：最常用的是硬脂酸，皂化后作為O/W型乳化劑，未皂化部分可作為油相多價(jià)皂：由二、三價(jià)的金屬離子與脂肪酸作用而成，可形成穩(wěn)定的W/O型乳劑型基質(zhì)高級(jí)脂肪酸及多元醇脂類(lèi)十六醇及十八醇：不溶于水，但有一定的吸水能力，可形成W/O型乳劑型基質(zhì)的油相，增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。硬脂酸甘油酯：一種較弱的W/O型乳化劑脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類(lèi)脂肪酸山梨坦（Span）為W/O型乳化劑聚山梨酯（Tween）為O/W型乳化劑水溶性基質(zhì)水溶性基質(zhì)的特點(diǎn)由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)所組成，溶解后形成水凝膠，屬凝膠基質(zhì)。目前常見(jiàn)的水溶性基質(zhì)主要由不同分子量的PEG類(lèi)高分子化合物制備而成。此類(lèi)基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合且容易洗除，耐高溫而且不易霉敗。具有較強(qiáng)的吸水性，久用可引起皮膚脫水，產(chǎn)生干燥感。不宜用于遇水不穩(wěn)定的藥物軟膏劑的附加劑抗氧劑：若處方中某些活性成分易氧化變質(zhì)，需加入抗氧劑來(lái)提高軟膏劑的化學(xué)穩(wěn)定性。防腐劑為防止乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)被微生物污染，處方中需加入適量抑菌劑供破損或炎癥皮膚使用的軟膏劑，防止其被微生物污染尤為重要。軟膏劑的制備溶液型或混懸型軟膏研磨法：半固體和液體組分常溫下可混合的基質(zhì)；藥物不溶于基質(zhì)；少量制備熔融法：熔點(diǎn)較高的組分常溫下難以混合的基質(zhì)；大量制備乳劑型軟膏(o/w)軟膏劑的質(zhì)量檢查主藥含量測(cè)定（藥排除基質(zhì)的影響）物理性質(zhì)檢測(cè)：熔程（求平均值）；黏度和流變性測(cè)定（測(cè)定其他基質(zhì)對(duì)藥物的影響）刺激性穩(wěn)定性（粘度，裝置，無(wú)菌和微生物限度）藥物的釋放度及吸收：釋放度檢查法；體外試驗(yàn)法眼膏劑（eyeointments）系指供眼部使用的滅菌軟膏，眼膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，易涂布于眼部；對(duì)眼部無(wú)刺激性，無(wú)細(xì)菌污染；適用于劑量較小且不穩(wěn)定的抗生素藥物。眼膏劑常用的基質(zhì)：一般由八份凡士林、一份液狀石蠟和一份羊毛脂混合而成；基質(zhì)中羊毛脂有表面活性作用、具有較強(qiáng)的吸水性和粘附性，使眼膏與淚液容易混合，并易附著于眼粘膜上。用于眼部手術(shù)或創(chuàng)傷的眼膏劑應(yīng)滅菌或無(wú)菌操作，且不添加抑菌劑或抗氧劑。凝膠劑：藥物與適宜的輔料制成均勻或混懸的稠厚液體或半固體制劑。一般供外用可分為單相分散系統(tǒng)和兩相分散系統(tǒng)凝膠劑的分類(lèi)：?jiǎn)蜗喾稚⑾到y(tǒng)水性凝膠基質(zhì)：由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠等構(gòu)成。也稱(chēng)水凝膠(hydrogel)，在臨床上應(yīng)用較廣泛油性凝膠基質(zhì)：液狀石蠟與聚氧乙烯兩相分散系統(tǒng)由小分子無(wú)機(jī)藥物的膠體粒子分散成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，也稱(chēng)混懸型凝膠劑，如氫氧化鋁凝膠。具有觸變性，靜止時(shí)形成半固體而攪拌或振搖時(shí)成為液體。水凝膠：優(yōu)點(diǎn)：易涂布和洗除，無(wú)油膩感；能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能。黏稠度較小，利于藥物、特別是水溶性藥物釋放。缺點(diǎn)：潤(rùn)滑作用較差；易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑制備水凝膠的常用輔料：卡波姆（carbomer，商品名Carbopol）：丙烯酸聚合物，可以在水中迅速溶脹，但不溶解。水分散體呈酸性，用堿中和后聚合物分子伸展開(kāi)來(lái)，溶液黏度急劇增大纖維素衍生物常用的品種有甲基纖維素(MC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)等；涂布于皮膚時(shí)有較強(qiáng)的粘附性；較易失水、干燥而引起不適感，常需加入甘油作保濕劑；制成的基質(zhì)中需加入防腐劑水凝膠的處方及制備：制備方法：能溶于水的藥物常先溶于部分水或甘油，其余處方成分制成水凝膠基質(zhì)，混勻。不溶于水的藥物先用少量水或甘油研細(xì)分散。再與基質(zhì)混勻栓劑（suppositories）：指將藥物和適宜的基質(zhì)制成的具有一定形狀供腔道給藥的固體外用制劑。栓劑的特點(diǎn)：在常溫下為固體，塞入人體腔道后，在體溫下迅速軟化，熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放出藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。根據(jù)栓劑所使用的腔道可分為：肛門(mén)栓；陰道栓；尿道栓；耳用栓栓劑的作用特點(diǎn)：供局部治療使用：用于肛門(mén)、陰道等部位的局部治療；主要起消炎、殺菌、局部麻醉、潤(rùn)滑、收斂等作用供全身治療使用：通過(guò)直腸給藥可以避免肝首過(guò)作用且不受胃腸道的影響，適合于口服用藥有困難的患者，主要有解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、副腎上腺皮質(zhì)激素和惡性腫瘤治療藥物等栓劑的質(zhì)量要求：藥物與基質(zhì)混和均勻，外形完整光滑；對(duì)腔道黏膜無(wú)刺激性；在腔道內(nèi)應(yīng)能融化、軟化或溶解，并與分泌液混合，逐步釋放出藥物；應(yīng)有適宜的硬度，以免在包裝、貯藏或使用時(shí)變形。栓劑的處方組成：藥物的選擇：對(duì)胃腸道有刺激性，在胃中不穩(wěn)定或有明顯的肝首過(guò)作用的藥物，可以考慮制成栓劑直腸給藥。難溶性藥物和在直腸粘膜中呈離子型的藥物不宜直腸給藥。栓劑的基質(zhì)：室溫時(shí)具有適宜的硬度，當(dāng)塞入腔道時(shí)不變形，不破碎；在體溫下易軟化、融化，能與體液混和。栓劑的基質(zhì)主要分油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)兩大類(lèi)油脂性基質(zhì)可可豆脂：熔點(diǎn)34℃，主要是硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸和月桂酸的甘油酯半合成或全合成脂肪酸甘油酯C12～C18游離脂肪酸經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的三酯、二酯和一酯的混合物水溶性基質(zhì)甘油明膠：由明膠、甘油和水按一定比例制成；在體溫下不融化，但能軟化并緩慢溶于分泌液中釋放出藥物，與蛋白質(zhì)配伍禁忌的藥物禁用聚乙二醇：難溶性藥物的常用載體；于體溫不熔化，但能緩慢溶于體液并釋放藥物；吸濕性較強(qiáng)，對(duì)粘膜有一定刺激性（加20%的水即可緩解）栓劑的制備方法：冷壓法：用制栓模型機(jī)壓制出一定形狀的栓劑熱熔法：將物料加熱熔融，傾入栓劑模型，待冷卻凝固后開(kāi)模取出栓劑的方法制備栓劑時(shí)基質(zhì)用量的確定：藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值稱(chēng)為該藥物對(duì)基質(zhì)的置換價(jià)(displacementvalue)； G：純基質(zhì)平均栓重；M：含藥栓的平均重量；W：每個(gè)栓劑的平均含藥重量制備這種含藥栓需要基質(zhì)的重量x：y：處方中藥物的劑量；n：擬制備栓劑的枚數(shù)。設(shè)計(jì)栓劑處方需注意的幾點(diǎn)問(wèn)題：全身作用的栓劑如何選擇基質(zhì)應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有利于藥物釋放，增加吸收。如何避免或減少肝的首過(guò)效應(yīng)根據(jù)直腸血管分布的特征，栓劑在應(yīng)用時(shí)塞入距肛門(mén)口約2cm(→下腔靜脈)處為宜(6→門(mén)靜脈)局部作用的栓劑如何選擇基質(zhì)水溶性基質(zhì)制成的栓劑因腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較脂肪性基質(zhì)更有利于發(fā)揮局部藥效。栓劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)：重量差異；融變時(shí)限；穩(wěn)定性；刺激性；藥物溶出速度和吸收試驗(yàn)氣霧劑(aerosol)系指藥物與適宜拋射劑封裝于具有特制閥門(mén)系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。通常借助拋射劑的壓力定量或非定量地將藥物噴出,噴出的藥物多為霧狀