高血壓優(yōu)化聯(lián)合治療方案

高血壓優(yōu)化聯(lián)合治療方案中國慢性病防治工作規(guī)劃

（2012～2015

一、背景影響我國人民群眾身體健康的常見慢性病主要有心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等。慢性病發(fā)生和流行與經(jīng)濟社會、生態(tài)環(huán)境、文化習俗和生活方式等因素密切相關(guān)。伴隨工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、老齡化進程加快，我國慢性病發(fā)病人數(shù)快速上升，現(xiàn)有確診患者2.6億人，是重大的公共衛(wèi)生問題。慢性病病程長、流行廣、費用貴、致殘致死率高。慢性病導(dǎo)致的死亡已經(jīng)占到我國總死亡的85%，導(dǎo)致的疾病負擔已占總疾病負擔的70%，是群眾因病致貧返貧的重要原因，若不及時有效控制，將帶來嚴重的社會經(jīng)濟問題。二、基本原則（一）堅持政府主導(dǎo)、部門合作、社會參與。以深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革精神為指導(dǎo)，逐步建立各級政府主導(dǎo)、相關(guān)部門密切配合的跨部門慢性病防治協(xié)調(diào)機制，健全疾病預(yù)防控制機構(gòu)、基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和醫(yī)院分工合作的慢性病綜合防治工作體系，動員社會力量和群眾廣泛參與，營造有利于慢性病防治的社會環(huán)境。（二）堅持突出重點、分類指導(dǎo)、注重效果。充分考慮不同地區(qū)社會經(jīng)濟發(fā)展水平和慢性病及其危險因素流行程度，制定適合不同區(qū)域的具體防治目標和控制策略，關(guān)注弱勢群體和流動人口，提高慢性病防治的可及性、公平性和防治效果。（三）堅持預(yù)防為主、防治結(jié)合、重心下沉。以城鄉(xiāng)全體居民為服務(wù)對象，以控制慢性病危險因素為干預(yù)重點，以健康教育、健康促進和患者管理為主要手段，強化基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的防治作用，促進預(yù)防、干預(yù)、治療的有機結(jié)合。三、目標進一步完善覆蓋全國的慢性病防治服務(wù)網(wǎng)絡(luò)和綜合防治工作機制，建立慢性病監(jiān)測與信息管理制度，提高慢性病防治能力，努力構(gòu)建社會支持環(huán)境，落實部門職責，降低人群慢性病危險因素水平，減少過早死亡和致殘，控制由慢性病造成的社會經(jīng)濟負擔水平。到2015年達到以下具體目標：——慢性病防控核心信息人群知曉率達50%以上，35歲以上成人血壓和血糖知曉率分別達到70%和50%?！窠】瞪罘绞叫袆痈采w全國50%的縣（市、區(qū)），國家級慢性病綜合防控示范區(qū)覆蓋全國10%以上縣（市、區(qū)）。

——全國人均每日食鹽攝入量下降到9克以下；成年人吸煙率降低到25%以下；經(jīng)常參加體育鍛煉的人數(shù)比例達到32%以上；成人肥胖率控制在12%以內(nèi)，兒童青少年不超過8%。高血壓和糖尿病患者規(guī)范管理率達到40%，管理人群血壓、血糖控制率達到60%；腦卒中發(fā)病率上升幅度控制在5%以內(nèi)，死亡率下降5.2000全球死亡:ImpactofHypertensionandOtherHealthRiskFactorsAttributablemortalityinmillions(total:55,861,000)發(fā)展中國家Developingregion發(fā)達國家Developedregion087654321高血壓吸煙高膽固醇lUnsafesexHighBMIPhysicalinactivityAlcoholUnderweightEzzatietal.Lancet2002;360:1347–60Averageno.ofantihypertensivemedications1234為血壓達標,需要多種降壓藥聯(lián)合治療Trial(SBPachieved)Bakrisetal.AmJMed2004;116(5A):30S–8

Dahl?fetal.Lancet2005;366:895–906;Jamersonetal.BloodPress2007;16:80–6ASCOT-BPLA(136.9mmHg)ALLHAT(138mmHg)IDNT(138mmHg)RENAAL(141mmHg)UKPDS(144mmHg)ABCD(132mmHg)MDRD(132mmHg)HOT(138mmHg)AASK(128mmHg)ACCOMPLISH*(132mmHg)Initial2-drugcombinationtherapy*Interim6-monthdata中國國情和特點發(fā)展中國家，經(jīng)濟發(fā)展不平衡；我國每年新增高血壓1000萬，現(xiàn)患高血壓2.5億；我國是腦卒中高發(fā)地區(qū)，卒中/MI發(fā)病=5:1；治療高血壓的主要目標是預(yù)防腦卒中；我國為高鹽飲食人群（每人12克鹽/日），高鈉低鉀是特點。高血壓伴糖脂代謝異?；虺胤逝值任ｋU因素逐漸增多。中國高血壓防治配套文件面向社區(qū)：2009年基層版《中國高血壓防治指南》面向2-3級醫(yī)院：2010年修訂版《中國高血壓防治指南》面向醫(yī)務(wù)人員：2011年12月發(fā)表《中國血壓測量建議》面向患者：2012年正制定《中國高血壓患者教育指南》140/90mmHg血壓值只是浮在水面的表象

血管病變才是高血壓的本質(zhì)綜合國內(nèi)外共識：高血壓本質(zhì)是心血管綜合征2005年ACC提出VHP（血管-高血壓-預(yù)防）：將血管疾病、高血壓和預(yù)防三者做為一個整體來對待2009年ASH：高血壓是一種“由多種病因相互作用所致、復(fù)雜的、進行性的心血管綜合征”2010中國高血壓防治指南：高血壓是一種“心血管綜合征”應(yīng)根據(jù)心血管總體風險，決定治療措施應(yīng)關(guān)注對心血管危險因素的綜合干預(yù)絕大多數(shù)輕度高血壓患者已發(fā)生動脈結(jié)構(gòu)和功能改變JournalofHypertension2001,19:921-930

入選的輕度高血壓患者中97%發(fā)生了以腔壁比率增加為特征的血管重塑，58%發(fā)生了以最大乙酰膽堿化反應(yīng)降低為特征的內(nèi)皮功能障礙結(jié)構(gòu)異常：腔壁比率高于正常血壓組的平均值＋1SD；內(nèi)皮功能異常：最大乙酰膽堿化反應(yīng)小于正常血壓組的平均值2SD發(fā)生率（%）腔壁比率(結(jié)構(gòu)異常)最大乙酰膽堿化反應(yīng)(功能改變)2010版中國高血壓防治指南強調(diào)：

血管指標是獨立于血壓的心血管事件預(yù)測因素頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）和粥樣斑塊可獨立于血壓水平預(yù)測心血管事件脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）增快是心血管事件的獨立預(yù)測因素血管病變評估指標血管結(jié)構(gòu)指標血管功能指標PWV脈壓ABI內(nèi)皮功能斑塊容積IMTL/W血管病變指標與心腦血管事件發(fā)生正相關(guān)BPBPBPBP代謝綜合征血脂異常高血壓LVHIMT微量蛋白尿輕度腎病近期糖尿病心梗卒中心衰ESRD心絞痛TIA跛行蛋白尿中度腎病糖尿病亞臨床器官損害危險因素臨床疾病心血管事件死亡Zanchettietal.,JHypertens2005;23:1113高血壓的本質(zhì)是心血管綜合征，病程早期達標，阻斷血管重塑，獲益更大早期達標，阻斷重塑，長期獲益ACTION研究回顧性分析：

拜新同?治療6周時SBP控制越好，終點事件越少主要療效終點任何心血管事件心肌梗死致殘性卒中0.20.40.61.0SBP<118mmHgSBP>126-<135mmHgSBP>135-<148mmHgSBP>118-<126mmHgSBP>148mmHgSBP<118mmHgSBP>126-<135mmHgSBP>135-<148mmHgSBP>118-<126mmHgSBP>148mmHgSBP<118mmHgSBP>126-<135mmHgSBP>135-<148mmHgSBP>118-<126mmHgSBP>148mmHgSBP<118mmHgSBP>126-<135mmHgSBP>135-<148mmHgSBP>118-<126mmHgSBP>148mmHgHR(95%CI)2011APCHposter確診高血壓單藥治療血壓<160/100mmHg;或低?；颊呗?lián)合治療血壓≥160/100mmHg;或高于目標血壓20/10mmHg的高?；颊逤ADB

C+A+DC+A+BA+D+α

FC+AA+DC+BC+D

C+AA+DC+DC+BFC+D+AC+A+BA+D+α可再加其他降壓藥，如可樂定等

第一步第三步第二步A:ACEI或ARBB:β受體阻滯劑C:二氫吡啶類鈣通道阻滯劑D:噻嗪類利尿劑α：α受體阻滯劑F:低劑量固定復(fù)方制劑降壓治療流程：CCB貫穿始終

CCB——聯(lián)合治療的基石聯(lián)合治療D-CCB+β阻滯劑D-CCB+ARBACEI+噻嗪類利尿劑D-CCB+噻嗪類利尿劑D-CCB+ACEIARB+噻嗪類利尿劑

注：D-CCB：二氫吡啶類CCB聯(lián)合治療D-CCB+β阻滯劑D-CCB+ARBACEI+噻嗪類利尿劑D-CCB+噻嗪類利尿劑D-CCB+ACEIARB+噻嗪類利尿劑指南推薦的長效CCB2010中國高血壓防治指南玄寧2.5mg（n=37）絡(luò)活喜5mg（n=32）DBPSBPDBPSBPT/P比值75%70%85%65%0%20%40%60%80%100%120%谷/峰比均＞50%，超出了美國FDA規(guī)定的長效藥物每日一次給藥須谷/峰比＞50%標準

長效CCB的T/P比值高，降壓作用持久美國FDAT/P比值下線研究單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院隨訪期：8周近年高血壓聯(lián)合治療試驗

試驗 優(yōu)化組合 對照組合LIFE ARB±D BB±DADVANCE ACEI+D PL±OFEVER CCB+D D±OHYVET D±ACEI PL±OONTARGET ACEI+ARB ACEI±OASCOT CCB+ACEIBK+DACCOMPLISH ACEI+CCBACEI+DCHIEF CCB+ARBCCB+D2010年中國高血壓指南

常用降壓藥的種類鈣拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)利尿藥β受體阻滯劑低劑量復(fù)方制劑以上5類降壓藥及固定低劑量復(fù)方制劑均可作為高血壓初始或維持治療的選擇藥物。降壓聯(lián)合治療方案推薦優(yōu)先推薦 一般推薦 不常規(guī)推薦D-CCB+ARB 利尿劑+β阻滯劑 ACEI+β阻滯劑D-CCB+ACEI α阻滯劑+β阻滯劑 ARB+β阻滯ARB+噻嗪利尿劑 D-CCB+保鉀利尿劑 ACEI+ARBACEI+噻嗪利尿劑 利尿劑+保鉀利尿劑 中樞作用藥+β阻滯劑D-CCB+噻嗪利尿劑 D-CCB+β阻滯劑 D-CCB：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。2009年基層版中國高血壓指南

表7基層小劑量兩種藥聯(lián)合方案（范例）

價格低廉藥物的組合方案價格中上藥物的組合方案C+D方案：尼群地平+氫氯噻嗪；硝苯地平+氫氯噻嗪氨氯地平+復(fù)方阿米洛利；非洛地平+氫氯噻嗪；A+C或 卡托普利+尼群地平；尼群地平+依那普利；氨氯地平+替米沙坦；氨氯地平+培哚普利；C+A方案：硝苯地平+卡托普利；依那普利+硝苯地平；非洛地平+卡托普利；貝那普利+氨氯地平； 拉西地平+依那普利；纈沙坦+氨氯地平； 左旋氨氯地平+氯沙坦；氨氯地平+依那普利；

C+B方案：尼群地平+阿替洛爾；硝苯地平+美托洛爾 氨氯地平+比索洛爾；非洛地平+美托洛爾；

A+D或 吲達帕胺+卡托普利；卡托普利+氫氯噻嗪 氯沙坦+氫氯噻嗪；貝那普利+氫氯噻嗪D+A方案： 纈沙坦+氫氯噻嗪；厄貝沙坦+氫氯噻嗪 吲達帕胺+依那普利吲達帕胺+替米沙坦；注：A：ACEI或ARB；B：小劑量β阻滯劑；C：鈣拮抗劑（二氫吡啶類）；D：小劑量利尿劑；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；此表7僅為范例，其它合理組合方案仍可使用。ARB/噻嗪類利尿劑

聯(lián)合治療優(yōu)勢：加強降壓療效不同作用機制（抑制RAS，利尿）抵消部分不良反應(yīng)（血鉀平衡）改善治療依從性10090807060504030201000369121518212427自治療開始的時間（月）21%17%患者比率（%）固定復(fù)方制劑2片藥物同時服用固定復(fù)方制劑較2片藥物同服依從性高CCB氨氯地平聯(lián)合降壓治療主要臨床試驗ASCOT-BPLA:TreatmentalgorithmforBPtargets19,342patients40–79y

with

UNTREATEDSBP≥160mmHgand/or

DBP≥100mmHgOR

TREATED

SBP≥140mmHgand/or

DBP≥90mmHgIneacharm,ptswithtotalcholesterol

≤6.5mmol/Lrandomizedtoatorvastatin(10mg)orplacebodaily

(n=10,297)RANDOMIZATIONAtenolol

50mgAmlo5mgAmlo

10mgAtenolol

100mgAmlo10mg+

peri4mgAmlo10mg+

peri8mg

(2x4mg)Amlo10mg+

peri8mg

(2x4mg)+

doxa4mgAmlo10mg+

peri8mg

(2x4mg)+

doxa8mgAtenolol

100mg+

BFZ2.5mg+K+

Atenolol

100mg+

BFZ2.5mg+K++doxa4mgAtenolol

100mg+

BFZ1.25mg+K+

Atenolol

100mg+

BFZ2.5mg+K++doxa8mg5Yearsor1150primaryeventsBPmedicationtitratedtoachievetarget:Nodiabetes:<140/90mmHgDiabetes:<130/80mmHgSeverPSetal.JHypertens.2001;19:1139-47.Amlo=amlodipine;Peri=perindopril;

Doxa=doxazosinGITS(Gastrointestinal

TransportSystem);BFZ=bendroflumethiazideSecondaryendpointsNonfatalMI(excludingsilent) 7.4 8.5

+fatalCHDTotalcoronaryendpoint 14.6 16.8 TotalCVeventsandprocedures 27.4 32.8 All-causemortality 13.9 15.5 CVmortality 4.9 6.5 Fatal/nonfatalstroke 6.2 8.1 Fatal/nonfatalHF 2.5 3.0 TertiaryendpointsDevelopmentofdiabetes 11.0 15.9 Developmentofrenalimpairment 7.7 9.1 Rate/1000

patientyears Amlodipine-based*

(n=9639)Atenolol-based?(n=9618)

<0.05

<0.01<0.0001<0.050.001<0.001NS

<0.0001<0.05PAmlodipine-based

betterAtenolol-based

better0.500.701.001.452.00ASCOT-BPLA:Additionalreductionsingroupreceivingtheamlodipine-basedregimenUnadjustedriskreductionRate/1000

patientyears Dahl?fBetal;ASCOTInvestigators.Lancet.2005;366:895-906.*Amlodipine5–10mg±perindopril4–8mgprn?Atenolol50–100mg±bendroflumethiazide1.25–2.5mg/potassiumprnACCOMPLISH:研究設(shè)計JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*Betablockers;alphablockers;clonidine;(loopdiuretics).14DaysDay1Month1Month2Year5ScreeningAmlodipine5mg+

benazepril20mgRandomizationBenazepril40mg+HCTZ12.5mgBenazepril40mg+HCTZ25mgFreeadd-onantihypertensiveagents*Month3Freeadd-onantihypertensiveagents*Amlodipine5mg+

benazepril40mgAmlodipine10+

benazepril40mgBenazepril20mg+HCTZ12.5mgTitratedtoachieveBP<140/90mmHg;<130/80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency0.51.02.0重要終點的分析復(fù)合CV死亡率/發(fā)病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不穩(wěn)定性心絞痛入院冠脈重建術(shù)心臟復(fù)蘇后猝死Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZ0.80(0.72–0.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99))中期數(shù)據(jù)Mar08國家十一五科技計劃：高血壓綜合防治研究

ChineseHypertensionInterventionEFficacy(CHIEF)study課題牽頭單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院指導(dǎo)委員會主席：劉力生課題負責人：王文 主要合朱鼎良林曙光黃峻等180家單位研究立項資助：國家科技部組織管理：國家衛(wèi)生部研究藥品資助：東瑞制藥公司中國高血壓系列臨床研究Time Trial StudyDrugsCVD

Risk1987 Syst-China,STONE CCB ↓1993 PATS Diuretics ↓2000 FEVER CCB+diuretics↓2006 CHIEF CCB+ARB↓？

+Statin ↓？

多中心綜合干預(yù)臨床試驗方法1，降壓治療：采用中心隨機盲終點評估的方法

A組：氨氯地平+替米沙坦

B組：氨氯地平+復(fù)方阿米洛利2，調(diào)脂治療：降壓試驗中正常偏高總膽固醇（4.0-6.1mmol/L）的患者隨機用小劑量辛伐他汀10mg/d或常規(guī)調(diào)脂治療3，改善生活方式治療：按社區(qū)整群隨機分為強化生活方式干預(yù)或常規(guī)干預(yù)組，包括專門的戒煙、限鹽、限酒、減重、運動等方面的患者與醫(yī)生的教育-2W02W4W2M3M6M9M12M 24M36MRun-inperiodRandomizationA=

氨氯地平（安內(nèi)真）;T=

替米沙坦(安內(nèi)強)D=

復(fù)方鹽酸阿米洛利（安利亞）CHIEF研究方案A2.5mg+T40mgA2.5mg+D?tabA2.5mg+D1tabA5mg+D1tabAddotherantihypertensiveagentsA2.5mg+T80mgA5mg+T80mgAddotherantihypertensiveagentsW:week；M:monthSBP/DBPtarget<140/90mmHgforgeneralhypertensive<130/80mmHgfordiabetesornephropathy(Dosagewillbetitratedforuncontrolledhypertension)Run-inCHIEF研究血壓下降趨勢圖

兩組8周時平均血壓即已降到133/80mmHg（BPchang