2022年醫(yī)學專題-肝纖維化講座PPT

肝纖維化的基本概念類似于其他器官的“創(chuàng)傷一愈合”反應，具有“修復一損傷”的雙重性肝結締組織成分相互作用，ECM↑及沉積多種臨床疾病譜，如：慢性肝炎、肝硬化、門高壓(gāoyā)、纖維增生性肝病及肝臟囊性纖維性疾病第一頁，共六十七頁。肝纖維化發(fā)生(fāshēng)機理

肝臟內細胞、基質、介質間的相互作用，構成了復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)，參與肝纖維化的發(fā)生及進展。細胞因子化學因子

介質

肝纖維化細胞外基質細胞實質(shízhì)細胞

非實質細胞

肝纖維化形成基本成分的相互作用第二頁，共六十七頁。

參與肝纖維化的細胞(xìbāo)成分竇周的肝細胞(HC)、肝星狀細胞（HSC）、內皮細胞(SEC)、庫普細胞(KC)

肝間質的成纖維細胞、膽管細胞、平滑肌細胞血循環(huán)移入肝內的淋巴細胞、單核細胞、中性白細胞、肥大細胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纖維形成(xíngchéng)的中心環(huán)節(jié)，各種致肝纖維化因素通過此決定性途徑，把HSC細胞作為最終靶細胞第三頁，共六十七頁。

肝星狀細胞(xìbāo)簡介1879年Kupffer發(fā)現(xiàn)，1952年Ito將其與枯否及內皮細胞區(qū)分1971年WaKe證實其VitA儲存能力為竇周細胞，位于Disse腔內皮細胞層下，占1.4%的肝容積，HC：HSC＝20:1具有雙重顯型表達能力，由靜止(jìngzhǐ)型轉化為肌成纖維細胞第四頁，共六十七頁。肝星狀細胞(xìbāo)主要功能攝取、儲存Retinoid（占全肝80％的VitA）及釋放(shìfàng)調節(jié)肝竇血流合成I、Ill、IV、V、VI膠原，F(xiàn)N、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖合成、降解ECM的基質金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制物（TIMPs）合成細胞因子第五頁，共六十七頁。肝星狀細胞轉化的影響(yǐngxiǎng)因素靜止星狀細胞(xìbāo)Retinoid反應性↓細胞因子↑膜接觸抑制↓化學因子↑周圍ECM物理環(huán)境增生星狀細胞／肌成纖維細胞第六頁，共六十七頁。肝纖維化形成(xíngchéng)的級聯(lián)反應KC和HSC的激活HSC的增生和移行ECM的合成和沉著疤痕組織(zǔzhī)的再塑創(chuàng)傷的收縮HSC的凋亡第七頁，共六十七頁。HSC的激活(jīhuó)啟動階段(jiēduàn)（炎癥前期）；HSC鄰近細胞旁分泌作用（介質改變）HSC基因表達的改變（轉錄或轉錄后水平）膜接觸抑制及對介質敏感性免疫反應：肝細胞膜抗原及LPS持續(xù)階段（炎癥期/炎癥后期）；細胞增生、表型及趨化性改變，自分泌的作用整合素受體、細胞因子及其受體表達MMPs/TIMPs失衡及ECM環(huán)境改變破壞正負性調節(jié)襻系統(tǒng)免疫反應：變性基質及許多內、外源性抗原第八頁，共六十七頁。

變異的FN（即早期ECM的改變）肝內皮細胞

無活性TGFβ1活化型TGFβ1

損枯否細胞PDGF啟動HSC的活化

（轉錄活化：如NF-κB；傷誘導HSC產生PDGF-R信號分子活化：酪氨酸激酶

誘導早期結構基因(jīyīn)表達：

產生如CK、GF受體表達）

肝細胞及脂質過氧化

炎癥細胞產生血小板PDGF、TGFβ1、EGF

圖HSC活化啟動階段的旁分泌作用第九頁，共六十七頁。肝纖維化時作用(zuòyòng)于HSC的細胞因子（1）作用細胞來源增殖

血小板衍生生長因子（PDGF）HSC、KC、PLT

內皮素-1（ET-1）SEC、HSC

肝細胞生長因子（HGF）HSC、EC、KC

成纖維生長因子（FGF）？

胰島素樣生長因子（IGF-1）HC

血栓素（Thrombin）HC

血管內皮生長因子（VEGF）SEC、HC、基質細胞、腫瘤細胞

收縮

內皮素-1SEC、HSC

一氧化氮（NO）HSC、SEC、HC、KC

血管加壓素、adrenomedullin，eicosanoids？

纖維形成(xíngchéng)

轉化生長因子β1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC

腫瘤壞死因子-（TNF-）KC

抗纖維化因子（IL-10）HSC

第十頁，共六十七頁。肝纖維化時作用(zuòyòng)于HSC的細胞因子（2）作用細胞來源基質降解

腫瘤(zhǒngliú)壞死因子-（TNF-）KC

白介素-10（IL-10）HSC

抑制性降解：轉化生長因子β1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC、PLT

趨化性

血小板衍生生長因子（PDGF）HSC、KC、PLT

單核細胞趨化因子-1（MCP-1）HSC

維生素丟失

血小板衍生生長因子（PDGF）HSC、KC、PLT

第十一頁，共六十七頁。參與肝纖維化的介質(jièzhì)因子細胞因子直接刺激因子

EGF、TGFα、TGFβ1、PDGF、FGF、IGF-1間接(jiànjiē)刺激因子

TGFα、IL－l、IL－4、IL8、PAF、M－CSF抑制因子

IL-10、HGF非肽類化學因子乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中間產物、活性氮中間產物（如NO）、鐵、游離脯氨酸

第十二頁，共六十七頁。TGF?1在肝纖維化形成所起的中心(zhōngxīn)作用刺激ECM合成增加I、III、IV型膠原、FN、蛋白聚精的mRNA水平誘致HSC合成膠原呈基質依賴性I型膠原→TGFβ敏感性↑→I、III型膠原↑調節(jié)細胞增生抑制HSC增生，但刺激其轉化抑制基質降解減少MMPS合成增加TIMPS的合成并調節(jié)自身活性型的改變受體表達增強TGFβ輔助受體合成↑刺激其他(qítā)生長因子受體（PDGF、TGFα）表達↑及整合素家族受體↑第十三頁，共六十七頁。ECM的組成及主要(zhǔyào)功能組成：蛋白質（膠原、彈力纖維）、糖蛋白及蛋白多糖功能：

1、支撐(zhīchēng)及維持組織結構、形態(tài)與修復

2、細胞接觸面及半選擇性彌散屏障

3、調節(jié)細胞分化、增殖、移行及信息傳遞

4、參與調節(jié)微循環(huán)、代謝及免疫反應第十四頁，共六十七頁。ECM的膠原蛋白質間質性膠原（纖維形成膠原）：

I、III型：為肝內主要膠原成分，各占33%，I/III比例為1:1；

V型：分布于血竇周圍(zhōuwéi)和門脈區(qū)，作為核心使I、III型膠原形成粗大的纖維；

VI型：分布于I、III、V型膠原形成的纖維素之間起粘附作用；基底膜膠原（非纖維形成膠原）：

IV型：主要分布于肝血竇內皮下，為肝細胞和內皮細胞功能性基底膜的主要成分；

第十五頁，共六十七頁。ECM的非膠原糖蛋白纖維連接素（FN)：在肝纖維化早期時增多，作為以后膠原沉積的支架；層粘素(LN)：和IV型膠原一起構成基底膜的主要成分，對于(duìyú)維持細胞的分化狀態(tài)有重要意義；粗纖維調節(jié)素（undulin）：主要分布于緊密排列的I、III型膠原纖維中,對于維持膠原的超分子結構起重要作用；副層粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，調節(jié)層粘蛋白與其受體的結合；細胞粘合素（tenascins）：分布于竇周間隙、肝竇，可能在早期ECM的沉積中起作用玻璃體連接素（vitronectin）：具有結合膠原的功能，血漿VN水平和肝纖維化程度有一定相關性血栓粘合素（thrombinspond）：能結合肝素、V型膠原、FN等，防止細胞擴散第十六頁，共六十七頁。ECM的蛋白(dànbái)多糖糖胺多糖：透明質酸、硫酸肝素、硫酸皮膚(pífū)素、硫酸軟骨素等；與細胞膜相關的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan；與ECM相關的蛋白多糖：Fibromodulin、Perlecan、Decorin、Biglycan、Verdicsn第十七頁，共六十七頁。肝纖維化時ECM發(fā)生4方面(fāngmiàn)改變總體ECM增加3－8倍ECM亞群不相稱增高形成微異質性ECM分子結構ECM局部解剖(jiěpōu)重分布早期主要在Disse內皮下沉積形成竇周纖維化第十八頁，共六十七頁。肝內各型膠原的分布(fēnbù)Glison束肝實質

膠原纖維動脈(dòngmài)支門脈支細膽管肝血中心型別組織周圍周圍周圍竇靜脈域纖維隔I+++++++III++++++++++IV++++++V++++++第十九頁，共六十七頁。影響ECM降解(jiànɡjiě)的因素細胞(xìbāo)內細胞壞死、炎癥及肝內循環(huán)紊亂可影響組織蛋白酶降解細胞外MMPs（膠原酶、明膠酶及基質分解素）的產生、異質性及敏感性改變TIMPs表達上調降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巰基阻斷劑、鐵、銅、維甲酸、膠原-血清蛋白復合物、變性基質、糖蛋白、疤痕組織、腫瘤衍生因子等第二十頁，共六十七頁。肝纖維化形成的反饋(fǎnkuì)調節(jié)肝實質細胞損壞炎癥細胞增生與再生ECM的產生與重組細胞壞死(huàisǐ)、調亡炎癥細胞再生

ECM形成

fibrogeniccircle第二十一頁，共六十七頁。

肝纖維化形成的基本(jīběn)動力學改變肝細胞壞死、損壞炎癥KC激活釋放介質HSC激活ECM的合成↑及降解↓ECM過度(guòdù)沉積

第二十二頁，共六十七頁。肝纖維化形成(xíngchéng)機制模式圖肝損害因子炎癥--------------------------------免疫反應細胞/細胞及細胞/基質的相互作用交聯(lián)凝聚改變酶合成↓酶原激活↓酶抑制物↑細胞復制基質改變膠原合成↑敏感性↓膠原降解↓

細胞外基質積聚(jījù)沉著,纖維化第二十三頁，共六十七頁。肝纖維化診斷評估(pínɡɡū)內容病原學臨床評估(pínɡɡū)

血清生化學非創(chuàng)傷性診斷影像學綜合診斷組織病理學創(chuàng)傷性診斷第二十四頁，共六十七頁。組織(zǔzhī)病理學診斷肝活檢標本組織學檢查是纖維化診斷的金標準常規(guī)組織(zǔzhī)形態(tài)學評估特殊的組織學檢查肝纖維化組織學半定量評估系統(tǒng)計算機圖像分析系統(tǒng)第二十五頁，共六十七頁。常規(guī)組織(zǔzhī)形態(tài)學評估HE、網(wǎng)狀纖維/Masson三色染色判斷結構、炎癥和纖維化改變(gǎibiàn)病變分為輕、中、重度第二十六頁，共六十七頁。幾種(jǐzhǒnɡ)肝纖維化分期半定量評估系統(tǒng)評分KnodellIshakScheuerMETAVIR

0無纖維化無纖維化無纖維化無纖維化

1匯管區(qū)擴大有些PF±短纖維隔匯管區(qū)擴大PF無纖維(xiānwéi)隔

2多數(shù)PF±短纖維隔PF，纖維隔形成PF，少量間隔

3橋接纖維化多數(shù)PF，偶有P-P纖維隔伴小葉間隔纖維化

P-P/P-C結構紊亂

4肝硬化PF伴明顯P-P和P-C可能或肯定肝硬化肝硬化

5明顯P-P/P-C偶有結節(jié)

6可能或肯定肝硬化注：PF為匯管區(qū)纖維化；P-P匯管橋接纖維化；P-C為匯管-中央橋接纖維化第二十七頁，共六十七頁。組織(zǔzhī)病理學診斷的局限性創(chuàng)傷性，有一定嚴重合并癥，難反復活檢病變不均勻性影響，如NASH、血色病、膽道系統(tǒng)病變等半定量(dìngliàng)分期系統(tǒng)可誤差1-2期，難區(qū)分F2-F1及F2-F3標本錯誤長度不夠，<20mm，含<10個匯管區(qū)易出現(xiàn)低估標本破碎及肝包膜下纖維化假象觀察者差異，觀察者內一致性約60%-90%，觀察者間為70%-90%分期或肝硬化的正確診斷率約80%，肝硬化漏診率約15%-30%第二十八頁，共六十七頁。病原學評估(pínɡɡū)感染酒精藥物和毒物自身免疫性膽汁淤積性代謝和先天性淤血(yūxuè)性原因不明第二十九頁，共六十七頁。病原學診斷(zhěnduàn)及其評估相關病因竇前性肝纖維化：慢性血吸蟲病、特發(fā)性門脈高壓竇后性肝纖維化：靜脈閉塞性病變彌漫性（細胞周圍、竇周、匯管區(qū)及匯管周圍）纖維化：感染性、化學毒物(dúwù)性、自身免疫性、膽汁淤積性、代謝性、先天性等因素隱原性肝炎及隱原性肝硬化隱原性肝炎：病因隱匿、肝組織學特征不明顯，如：NASH、AIH、藥物性肝損害、wilson病，其他嗜肝病毒感染等NASH是最常見隱原性肝硬化病因，表現(xiàn)“非活動性非脂肪性肝硬化”第三十頁，共六十七頁。臨床(línchuánɡ)評估－１性別(xìngbié)年齡病程和病種飲酒狀況BMI病毒載量和基因型抗病毒藥治療應答反應伴代謝綜合征的組分和程度第三十一頁，共六十七頁。臨床(línchuánɡ)評估－２病毒性肝炎肝纖維化進展的臨床相關因素(yīnsù)男性、感染時年齡>40歲，感染年限、長期飲酒（>50g/d）、長期免疫抑制、BMI↑、脂肪肝、病毒載量、混合感染、鐵負荷、對抗病毒藥無應答ALD肝纖維進展的臨床相關因素飲酒量男>80g/d，女>40g/d，飲酒年限〉5年，鐵負荷、BMI↑，血糖↑>45,伴有的代謝綜合征的組分及其程度NASH肝纖維進展的臨床相關因素女性，年齡>4５歲，肥胖史>２０年，糖尿病史>15年，BMI>45,伴有代謝綜合征的組分及其程度第三十二頁，共六十七頁。Poynand的肝纖維化進展速率(sùlǜ)預測公式每年肝纖維化進展速率=METAVIR（0-4）/感染期限（年）感染8年，F(xiàn)3，則每年肝纖維化進展速率=3F/8年=0.375單位預測肝硬化時間（F4）=4/0.375=10.67年如不能知道(zhīdào)感染時間，可通過不同時間的兩次肝活檢予以測算第三十三頁，共六十七頁。慢性肝病肝纖維化速率(sùlǜ)比較CHC初次肝活檢后約1/3患者平均30個月表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進展速率為0.１７Ishak單位NASH初次肝活檢后約1/3患者平均４.３年表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進展速率為0.059Ishak單位Poynand對4852例不同(bùtónɡ)病因CLD纖維化進展速率比較男性肝纖維化進展速率>女性：HCV、HBV、血色病、PBC女性篩查肝纖維化危險年齡：HBV、HCV及ALD為40歲；PBC為45歲；血色病為60歲男性篩查肝纖維化危險年齡是：HBV、HCV、ALD、血色病均為35-40歲第三十四頁，共六十七頁。理想(lǐxiǎng)的血清指標應具備肝臟特異性，與其他組織器官無明確相關性不受肝腎及網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)細胞廓清影響明確是病變肝組織中何種細胞產生具有明確的代謝半衰期及分泌途徑能反映(fǎnyìng)ECM沉著和降解助于診斷CSF、監(jiān)視進程及治療反應檢測方法敏感、快速、簡便，如ELASA由參考實驗室作標化并有室間和室內質控，以保證結果的可比性第三十五頁，共六十七頁。用于評估(pínɡɡū)CSF的血液學指標

（Bloodmarkers）血常規(guī)及血清生化學指標血小板計數(shù)(jìshù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、球蛋白、A/G、總膽紅素、ALT、AST、GGT、APOA1、膽固醇、甘油三酯、胰島素抵抗（IR）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（HPT）血清肝纖維化標志物III型前膠原蛋白(PIIINP)、IV型膠原（CIV）、基質金屬蛋白酶（MMPS）及其抑制物（TIMPS）、透明質酸（HA）、層粘素（CN）、轉化生長因子（TGF）β1、YKL-40（38KD糖蛋白）、N-Glycan蛋白第三十六頁，共六十七頁。血清(xuèqīng)肝纖維化標志物的診斷價值HA是現(xiàn)有(xiànyǒu)血肝纖維化標志物中最具臨床實用價值指標Tran：HA水平與肝內膠原沉積量的相關系數(shù)約0.6HA+PIIINP+CIV+LN其相關系數(shù)0.93Marawaki：HA+MMP-2預測CSF

HA+CIV預測F4CIV-7S/PIIINP比值：↑示降解占優(yōu)勢；↓示沉積占優(yōu)勢；兩者都↓示病變穩(wěn)定YKL-40：早期纖維化可見↑，YKL-40+PIIINP用于預測ALD的CSFN-Glycan：對F4診斷的AUC可達0.87第三十七頁，共六十七頁。血清(xuèqīng)肝纖維化標志物診斷的局限性非肝臟特異性主要反映基質更新而非其沉積肝內外炎癥活動影響其水平肝竇內皮細胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率單一血清(xuèqīng)肝纖維化標志物的診斷意義有限

第三十八頁，共六十七頁。B超/CT/MRI的診斷(zhěnduàn)評估輔助診斷作用，此三項檢查對提高肝硬化診斷準確性有互補價值超聲總積分陳煜等：肝實質、肝表面、肝邊緣、肝靜脈、脾面積，每項以1-3積分，>10分診斷肝硬化的Sens為86%，Spec為95%Nishura等：低頻（2-5MHz）和高頻（5-12MHz）探頭測定肝表面、肝邊緣、肝實質評分(píngfēn)，≥6.5分診斷肝硬化Sens為100%血小板計數(shù)/脾直徑比值預測ALD食管靜脈曲張（EV）的存在（Gut2003，2004）有EV者比值平均537，無EV者平均2229，比值<909預測EV的Sens和Spec可達100%第三十九頁，共六十七頁。Fibroscan(FS)超聲瞬時彈性(tánxìng)測定(transientelastrography)FS為用于對肝臟硬度測定(LSM)的專用超聲儀FS判別各期纖維化(METAVIR系統(tǒng))LSM的Kpa中位數(shù)F0-1為5.5，F(xiàn)2為6.6，F(xiàn)3為10.3，F(xiàn)4為30.8診斷(zhěnduàn)F2的Cutoff值為8.7，F(xiàn)4為14.5AUC在F2為0.79，F(xiàn)4為0.97肝硬化并發(fā)癥NPV>90%的cutoff值中位數(shù)2-3度EV為27.5，出血性EV為62.7Child-Turcotte-PughB/C肝硬化為37.5過去存在腹水者49.1第四十頁，共六十七頁。Fibroscan診斷(zhěnduàn)的評估準確性高重復性好，操作相對容易整個檢查不到5分鐘和其他AUC>0.8非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性探查的肝內范圍相當于肝活檢標本大小100倍以上需進一步探查的相關問題(wèntí)各期kpa值重疊，cutoff值劃分不一肥胖，肋間隙狹小，腹水可導致檢查失敗需進一步提供病種、年齡、性別等相關資料肝內實質的大血管改變、壞死炎癥的影響和其他非創(chuàng)傷性檢測方法的聯(lián)合應用前景第四十一頁，共六十七頁。非創(chuàng)傷性診斷預測(yùcè)模型的評估第四十二頁，共六十七頁。非創(chuàng)傷性綜合(zōnghé)指標診斷模型具備的優(yōu)勢特點有多變量回歸分析所獲取的函數(shù)判別式AUC>0.8指標易從臨床實踐中獲取先后經臨床(línchuánɡ)-病理驗證有一致性較高的DA、Sens、Spec、PPV、NPV對判別CSF和肝硬化有較好的評估價值第四十三頁，共六十七頁。非創(chuàng)傷性診斷預測(yùcè)模型FibrotestForns指數(shù)(zhǐshù)APRIFibrospect纖維化可能性指數(shù)（FPI)歐洲肝纖維化組模型(ELFG)Fibrometer模型Hui等預測模型上海肝纖維化組模型第四十四頁，共六十七頁。Fibrotest參數(shù)：α2巨球蛋白（α2MA)、肝珠蛋白(HPT)、ApoA1、GGT、膽紅素、年齡(niánlíng)、性別FT＝4.467×log（α2MA）－1.357×log（HPT)+1.017×log(GGT)+0.0281×log(年齡）＋1.737×log（膽紅素）－1.184×ApoA1＋0.301×性別（女＝0，男＝1）－5.540FT+ALT=FT-AT病理診斷：METAVIR標準AUC：建模組為0.827；驗證組為0.851Lancet2001;357:1069-75第四十五頁，共六十七頁。Forns指數(shù)(zhǐshù)參數(shù)：年齡(niánlíng)、GGT、膽固醇、血小板評分公式＝7.811－3.131.ln（血小板）＋0.781.ln（GGT）＋3.467.ln（年齡）－0.014.（膽固醇）病理診斷：METAVIR標準AUC:

建模組0.86；驗證組0.81Hepatology2002；36:986-992第四十六頁，共六十七頁。APRI參數(shù)有：AST、血小板預測明顯纖維化危險評分＝2.318＋0.274ln(AST)－0.375ln(血小板)預測肝硬化危險評分＝2.411＋0.100ln(AST)－0.436ln(血小板)APRI＝AST/血小板×100病理診斷(zhěnduàn)：Ishak標準AUC:

肝纖維化建模組0.80；驗證組0.88肝硬化建模組0.89；驗證組0.94Hepatology2003；38:518-526第四十七頁，共六十七頁。纖維化可能性指數(shù)(zhǐshù)（FPI）參數(shù)：AST、年齡、HOMA-IR、飲酒史>6月、膽固醇FPI＝e*/1＋e*e*＝-10.929＋(1.827×LnAST)＋(0.081×年齡)＋(0.768×飲酒史級別0–2)＋(0.385×HOMA-IR)－(0.447×膽固醇)病理診斷(zhěnduàn)：Scheuer‘s標準Hepatology2004；39:1239-1247第四十八頁，共六十七頁。Fibrospect參數(shù)：透明質酸、TIMP-1和α2巨球蛋白病理診斷：METAVIR標準(biāozhǔn)AUC：建模組0.831；驗證組0.823JHepatol2004;41:935-942第四十九頁，共六十七頁。歐洲(ōuzhōu)肝纖維化組（ELFG）模型參數(shù)有：年齡、HA、PIIINP、TIMP-1病理診斷(zhěnduàn)：Scheuer’s標準AUC：0.773Gastroenterology2004;127:1704-1713第五十頁，共六十七頁。Fibrometer參數(shù)有：血小板、凝血酶原指數(shù)、AST、A2M、透明質酸、尿素氮、年齡病理診斷：METAVIR標準(biāozhǔn)AUC：建模組0.88；驗證組0.89Hepatology2005;42:1373-1381第五十一頁，共六十七頁。Fibrometer－ALD參數(shù)：凝血酶原指數(shù)、A2M、透明質酸、年齡(niánlíng)病理診斷：METAVIR標準AUC：建模組0.88；驗證組0.96Hepatology2005;42:1373-1381第五十二頁，共六十七頁。上海肝纖維化組（SLFG）模型(móxíng)參數(shù)：A2M、年齡、GGT、HA預測(yùcè)模型：－13.995＋3.220log（α2MA）＋3.096log（年齡）＋2.254log（GGT）＋2.437log（HA）

病理診斷：Scheuer’s標準AUC：建模組0.84；驗證組0.77Hepatology2005;42:1437-1445第五十三頁，共六十七頁。Hui等預測(yùcè)模型參數(shù)(cānshù)：膽紅素、BMI、白蛋白、血小板病理診斷:Ishak標準AUC：建模組0.80；驗證組0.76AmJGastroenterol2005；100:616-623第五十四頁，共六十七頁。FS、FT、APRI及其聯(lián)合(liánhé)應用的AUC*方法F≥2F≥3F≥4FS0.830.900.95FT0.850.900.87APRI0.780.840.83FS+APRI0.840.910.95FS+FT0.880.950.95FS+FT+APRI0.880.950.95＊依據(jù)METAVIR系統(tǒng)(xìtǒng)評估Gastroenterology2005;128:343-350第五十五頁，共六十七頁。非創(chuàng)傷性診斷模型的臨床合理(hélǐ)應用病因差異的影響對單一病因引起的肝纖維化預測準確性優(yōu)于復合病因引起的肝纖維化對ALD肝纖維化的預測價值優(yōu)于病毒相關(xiāngguān)CLD肝纖維化實驗室差異的影響檢測標準化及ULN值不一，尤為PT及PLT差異較大基因依賴性檢測指標，如HCV基因3型的膽固醇水平改變生理因素，尤為BMI對多種生化指標水平的影響與組織學檢查不一致性的影響因素肝活檢標本太小，血標本溶血、脂肪肝、男性、年齡、炎癥活動、腎衰竭第五十六頁，共六十七頁。Fibroscan與非創(chuàng)傷性診斷

模型(móxíng)的聯(lián)合檢查目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學診斷，模型建立的判別值難與組織學各分期診斷有等價效應模型可使1/3-半數(shù)CLD患者避免或減少肝活檢的次數(shù)聯(lián)合應用2個模型的有關指標或Fibroscan聯(lián)合1或2個模型的指標可進一步減少肝活檢的需要，并提高(tígāo)對F>3及肝硬化的診斷價值第五十七頁，共六十七頁。肝纖維化的治療(zhìliáo)（1）治療目的：減輕肝纖維化的程度、延緩其發(fā)展或使肝纖維化逆轉，防止進一步向肝硬化發(fā)展。治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對癥治療。治療策略：由以前的抗炎為主，轉變(zhuǎnbiàn)為抗HSC活化、促進膠原降解、藥物靶向治療等新思路第五十八頁，共六十七頁。肝纖維化的治療(zhìliáo)（2）去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治療酒精性肝病患者(huànzhě)戒除乙醇攝入血色病患者靜脈放血治療Wilson‘s病患者的祛銅治療保護肝細胞：抗氧化劑：谷胱苷肽、S-腺苷蛋氨酸、vitminE和西利馬林（silymarin）；

脂氧酶抑制劑：PGE1、PGE2和其類似物（米索前列醇、二甲基PGE2、enisoprost）、PGI2；

鈣通道阻斷劑：尼群地平等

其它：甘草甜素和UDCA等。減輕肝臟炎癥：IL-1受體拮抗劑、可溶性TNF抗體、IL-10第五十九頁，共六十七頁。肝纖維化的治療(zhìliáo)（3）抑制肝星狀細胞（HSC）活化：

拮抗細胞因子及其受體：

TGF1抗體或可溶性受體、IL-10

抗氧化劑

：槲皮黃酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷

干擾素：

IFN、IFN

肝細胞生長因子（HGF）：抑制TGF1，對HSC活化及ECM合成有顯著抑制作用

激素：奧曲肽

其它：

PGE2、cAMP、小柴胡湯（TJ-9）、己酮可可堿（PTX）、鹵呋酮(halofuginone)、多不飽和卵磷脂、HOE-077、甘草甜素、丹參、西利馬(lìmǎ)林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD類似物、核心蛋白聚糖（decorin）等。

第六十頁，共六十七頁。肝纖維化的治療(zhìliáo)（4）增加ECM降解

TGF1拮抗劑

使HSC內TIMP-1合成減少，MMP-1

表達增加

PTX

降低人HSC中TIMP-1mRNA的表達促進HSC凋亡(diāowánɡ)

TGF1

抑制HSC增殖同時也抑制HSC凋亡

抗TGF1治療使活化的HSC發(fā)生凋亡。第六十一頁，共六十七頁。依據(jù)作用機制(jīzhì)及臨床/實驗研究

抗肝纖維化藥物的分類（1）

細胞保抗炎/膠原肝星狀培養(yǎng)實驗人體護/抗氧化免疫調節(jié)合成降細胞激有效動物有效解調節(jié)活抑制有效劑劑秋水仙堿*****前列腺素E****r-亞油酸***磷脂(línzhī)酰膽堿*****進行馬洛替酯***無UDCA***VitE**第六十二頁，共六十七頁。依據(jù)作用機制及臨床/實驗(shíyàn)研究

抗肝纖維化藥物的分類（2）

細胞?？寡?膠原合肝星狀培養(yǎng)實驗人體

護/抗氧化免疫調成和降細胞激有效動物有效

節(jié)解調節(jié)(tiáojié)活抑制有效

劑劑

Resveratrol*