麻醉藥理學(公選)4 學時課件

麻醉藥理學西醫(yī)外科教研室趙魯夕概念麻醉藥理學：是臨床藥理學的一個組成部分，主要闡明麻醉實踐過程中應(yīng)用各種藥物的效果，這些藥物在特定條件下的體內(nèi)轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化規(guī)律。不良反應(yīng)的強度和性質(zhì)以及多種藥物伍用時藥物之間的相互作用及其機理，并對新問世的藥物作出科學的評價。麻醉藥：可逆地作用于神經(jīng)系統(tǒng)，而使病人不感到手術(shù)疼痛的藥物。靜脈給藥的藥代動力學1.吸收：首過消除，某些藥物口服后，經(jīng)腸壁或肝內(nèi)藥物代謝酶的作用，進入體循環(huán)的藥量減少。2.分布：藥物的再分布，指脂溶性高的藥物靜脈注射后，由于腦血流量豐富、藥物迅速進入腦組織發(fā)揮作用，由于機體脂質(zhì)量大，進入腦組織的藥物隨血流分布到含脂質(zhì)豐富的組織中，腦組織的藥物濃度迅速下降。這種藥物從腦組織轉(zhuǎn)移，并貯存在含脂質(zhì)豐富的組織中的過程叫再分布。3.消除代謝①第一時相：氧化、還原、分解②第二時相：藥物原型與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合排泄①經(jīng)膽汁：腸肝循環(huán)②經(jīng)腎臟、經(jīng)汗腺乳腺等分布容積（Vd）：分布容積=所給藥物的總量/該藥的血藥濃度（Vd=X0/C0），其單位是L。Vd的大小取決于該藥物的理化性質(zhì)、在組織中的分配系數(shù)及與血漿蛋白或組織的結(jié)合率等因素。通過對藥物Vd大小的了解可以推測其在機體的分布情況。如以70kg體重為例，不同的Vd藥物大概分布：

Vd值

藥物體內(nèi)分布血漿5%3.5L

5L血液細胞外液20%14L10-20L細胞外液組織間液15%10.5L70kg40L細胞內(nèi)外液

細胞內(nèi)液40%28L藥物大量分布或貯存在其他組織28kg100-200L組織內(nèi)或某些器官中

基本概念聯(lián)合用藥：是指同時或先后應(yīng)用兩種以上麻醉藥物，以達到完善的術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛及滿意的外科手術(shù)條件。

相加作用是指兩種藥物合用時的效應(yīng)為兩藥單用時的代數(shù)和。合用藥物作用于同一部位或受體，并對這個部位或受體作用的內(nèi)在活性相等時，才可能產(chǎn)生相加作用。

協(xié)同作用是指兩種藥物分別作用于不同部位或受體，結(jié)果使合用時效應(yīng)大于各藥單用效應(yīng)的總和。

敏感化作用是指同時合用兩種藥物時，其中一種藥物可以使受體或組織對另一種藥物的敏感性增強。

拮抗作用是指兩種藥物合用時引起藥效降低的現(xiàn)象，包括競爭性拮抗和非競爭性拮抗。競爭性拮抗是指兩種藥物競爭性作用于同一受體，非競爭性拮抗是指兩種藥物合用時，其中一種藥物與受體結(jié)合引起受體結(jié)構(gòu)變化，致使另一種藥物無論濃度大小都不能再與受體結(jié)合?；靖拍?/p>

方法分類單次注入

單次注入指一次注入較大劑量的靜脈麻醉藥，以快速達到適宜的麻醉深度，多用于麻醉誘導(dǎo)和短小手術(shù)。此方法操作簡單方便，但容易用藥過量而產(chǎn)生循環(huán)、呼吸抑制等副作用。

分次注入

分次注入是指先靜脈注入較大劑量的靜脈麻醉藥，使達到適宜的麻醉深度后，再根據(jù)病人的反應(yīng)和手術(shù)的需要分次追加麻醉藥，以維持一定的麻醉深度。靜脈麻醉發(fā)展的100多年來，分次注入給藥一直是靜脈麻醉給藥的主流技術(shù)，至今廣泛應(yīng)用于臨床。它具有起效快、作用迅速及給藥方便等特點。但是此方法血藥深度會出現(xiàn)鋸齒樣波動，病人的麻醉深淺也會因此而波動，顯然難以滿足臨床麻醉時效概念的要求。

連續(xù)注入連續(xù)注入包括連續(xù)滴入或泵入，是指病人在麻醉誘導(dǎo)后，采用不同速度連續(xù)滴入或泵入靜脈麻醉藥的方法來維持麻醉深度。本方法避免了分次給藥后血藥深度高峰和低谷的跌宕波動，不僅減少了麻醉藥效周期性的波動，也有利于減少麻醉藥的用量。滴速或泵速的調(diào)整能滿足不同的手術(shù)刺激需要。然而單純連續(xù)注入的直接缺點是達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間較長，因此在臨床上可以將單次注入和連續(xù)注入結(jié)合起來使用，以盡快地達到所需的血藥濃度，并以連續(xù)輸注來維持該濃度。

方法分類TCI系統(tǒng)：包括開環(huán)和閉環(huán)控制系統(tǒng)。開環(huán)系統(tǒng)在使用時由麻醉醫(yī)生根據(jù)病人實際情況和手術(shù)需要設(shè)定目標濃度。閉環(huán)系統(tǒng)則有反饋機制，它可根據(jù)病人血藥濃度、病人生命體征的變化等自動調(diào)整設(shè)定的目標血藥濃度。目前臨床上可以見到兩種TCI系統(tǒng)。第一種是由不同部件組成，包括：便攜式計算機、導(dǎo)線以及輸液泵，主要用于臨床研究和教學。第二種是整合式TCI系統(tǒng)，它有幾個優(yōu)點：結(jié)構(gòu)緊湊、使用方便、是目前唯一得到有關(guān)管理機構(gòu)批準的系統(tǒng)。目前商業(yè)化的只有1996年由Kenny等設(shè)計的Diprifusor系統(tǒng)。靜脈全麻技術(shù)的新進展——TCI1、硫噴妥鈉（thiopentalsodium)

藥理特點：⑴常用濃度2.5%，水溶液為強堿性pH10-11⑵起效迅速(30s),作用持續(xù)時間短(15-20min）⑶降低腦氧耗、腦血流及顱內(nèi)壓，具腦保護作用⑷心血管抑制作用較強⑸呼吸抑制較強，增加咽喉及支氣管敏感性

⑹有再分布現(xiàn)象藥物首先經(jīng)血液循環(huán)進入腦組織，再由腦組織向脂肪轉(zhuǎn)移，在脂肪中蓄積，后期釋放入血。因此反復(fù)用藥可致蘇醒延遲。3、丙泊酚藥理特點：⒈起效迅速（30s)，作用時間短(3-10min)。無蓄積作用，蘇醒快且完全，是TCI的理想藥。⒉降低腦血流、顱內(nèi)壓和腦代謝率，有腦保護作用。⒊循環(huán)抑制明顯⒋呼吸抑制明顯臨床應(yīng)用：⒈全麻誘導(dǎo)與維持

2.其它麻醉輔助藥(1-2mg/kg)3.門診短小手術(shù)(如人流)

不良反應(yīng)：注射部位疼痛，呼吸抑制藥物起效、時效腦血流、ICP代謝率循環(huán)吸吸特點硫噴妥鈉快、短降低抑制抑制增加咽喉和支氣管敏感性再分布現(xiàn)象（有藥物蓄積）氯胺酮快、短增加正常人興奮休克病人抑制輕，大劑量時抑制腺體分泌增加蓄積強效鎮(zhèn)痛分離麻醉丙泊酚快、短降低抑制抑制無蓄積，蘇醒快且完全，TCI的理想藥廣泛用于麻醉誘導(dǎo)和維持及門診短小手術(shù)（如人流）依托咪酯快、短降低輕輕抑制腎上腺皮質(zhì)功能Y-羥丁酸鈉慢、長無興奮輕錐體外系癥狀（手、肩、面部不自主震顫或陣攣）吸入給藥的藥代動力學1.吸入麻醉藥的攝取及分布

1濃度效應(yīng)：吸入濃度越高，進入肺泡的速度越快，肺泡氣濃度升高越快，血中麻醉藥的分壓上升越快。吸入給藥的藥代動力學1.吸入麻醉藥的攝取及分布

1濃度效應(yīng)：2第二氣體效應(yīng)：同時吸入高濃度氣體(N2O)和低濃度氣體（如氟烷）時，低濃度氣體的肺泡氣濃度和血中濃度提高的速度，較單獨使用相等的低濃度時為快。臨床常把含氟吸入麻醉藥與N2O合用。N2O為第一氣體，氟烷為第二氣體吸入給藥的藥代動力學2.吸入麻醉藥的消除：①代謝：肝臟②排泄：肺臟3.MAC值的概念：某種吸入麻醉藥在一個大氣壓下與純氧同時吸入時，能使50%的病人對傷害性刺激不產(chǎn)生體動反應(yīng)時肺泡氣內(nèi)該麻醉藥的濃度。反映該吸入全麻藥的麻醉效能。吸入全麻藥2、安氟烷（enflurane)

藥理特點：⒈FI＞3%時，EEG可出現(xiàn)癲癇樣棘波和爆發(fā)性抑制。⒉輕度循環(huán)系統(tǒng)抑制。⒊呼吸抑制明顯，無氣道刺激性。⒋增強非去極化肌松劑作用。⒌肝腎毒性弱。禁忌證：嚴重心、肝、腎疾??；癲癇病人；顱內(nèi)壓過高病人。3、異氟烷（isoflurane)

藥理特點：⒈輕度升高顱壓⒉心肌抑制小，擴張外周動脈，降低血壓⒊呼吸抑制輕，但對氣道有刺激性⒋增強非去極化肌松劑作用⒌對肝腎功能無明顯影響臨床應(yīng)用：與安氟烷相似，尤適于老年、冠心病和癲癇病人。禁忌證：產(chǎn)科病人，可增加子宮出血安氟烷異氟烷與其揮發(fā)罐藥物麻醉效能對循環(huán)影響對呼吸影響肝毒性注意事項氧化亞氮較弱MAC=105Fi30-50%有較好的鎮(zhèn)痛作用Fi50-70%產(chǎn)生麻醉作用幾無影響不引起呼吸抑制無氣道刺激性輕持續(xù)吸入時FiO2>30%以免引起低氧血癥；停止吸入后應(yīng)吸純氧5-10min以免發(fā)生彌散性缺氧禁用于腸梗阻、氣栓、氣胸病人可用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛安氟醚較強MAC=1.68Fi>3%時，EEG可出現(xiàn)癲癇樣棘波和爆發(fā)性抑制抑制>氟烷抑制無氣道刺激性輕輕度升高顱內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓松弛子宮平滑肌癲癇病人禁用異氟醚強MAC=1.15氟烷>異氟醚>七氟醚抑制輕<氟烷抑制<氟烷有氣道刺激性輕松弛子宮平滑肌可增加產(chǎn)科出血氟烷強MAC=0.77抑制明顯抑制明顯無氣道刺激性肝損傷破壞肝細胞腐蝕橡膠、金屬與去極化肌松藥合用可誘發(fā)惡性高熱增加心肌對兒茶酚胺的敏感性，與腎上腺素合用可致心律失常強力子宮松弛作用升高顱內(nèi)壓七氟醚較強MAC=1.71七氟醚<安氟醚輕與異氟醚相似抑制明顯無氣道刺激性輕遇鈉石灰不穩(wěn)定。誘導(dǎo)、蘇醒迅速平穩(wěn)。特別適應(yīng)于小兒、門診手術(shù)。

地氟醚較弱MAC=7.25地氟醚>氧化亞氮輕抑制<異氟醚無氣道刺激性需物殊蒸發(fā)器價格昂貴局麻藥1.普魯卡因2.丁卡因3.利多卡因4.布比卡因5.羅哌卡因1.中樞性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥阿片受體分類型別效應(yīng)內(nèi)源性肽激動藥代表μ1

脊髓以上鎮(zhèn)痛β-內(nèi)啡呔嗎啡、哌替啶μ2呼吸抑制、心率減慢、欣快感、依賴性β-內(nèi)啡呔嗎啡、哌替啶κ脊髓鎮(zhèn)壓痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳、輕度呼吸抑制強啡呔噴他佐辛、丁丙諾啡δ調(diào)控μ受體活性亮啡呔？σ煩躁不安、瞳孔散大幻覺、興奮、呼吸和心率增快、血壓升高？噴他佐辛中樞性鎮(zhèn)痛藥及拮抗藥的分類分類代表藥阿片受體激動藥嗎啡、哌替啶、芬太尼阿片受體激動-拮抗藥以激動為主的藥以拮抗為主的藥噴他、丁丙、布托啡諾烯丙嗎啡阿片受體拮抗藥納洛酮、納曲酮嗎啡哌替啶芬太尼家族藥理作用CNS:1鎮(zhèn)痛抑制痛感受及痛反應(yīng)2鎮(zhèn)靜3縮瞳4抑制咳嗽呼吸S:1顯著抑制2引起支氣管痙攣循環(huán)S:治療劑量影響小消化S:減弱胃腸蠕動引起惡心嘔吐泌尿S:引起尿潴留與嗎似1/10劑量關(guān)相似強度為嗎100倍30分無組胺影響輕臨床應(yīng)用1急性疼痛治療2治療急性左心衰致肺水腫措施3禁用于支哮、上梗、未明急腹癥同嗎啡復(fù)合全麻心血管手術(shù)麻醉不良反應(yīng)呼抑、鎮(zhèn)靜、抑咳、惡心嘔吐、便秘、尿潴留、皮膚瘙癢、成癮同嗎啡快推引起肌僵，反復(fù)大劑量引起延遲呼抑，成癮性輕藥物依賴性與耐受性1.耐受性：機體對藥物的敏感性降低，需增大藥物劑量才能達到原有效應(yīng)。2.藥物依賴性：藥物反復(fù)應(yīng)用引起的機體對該藥心理或生理的依賴狀態(tài)。精神依賴性（心癮）：藥物可使人產(chǎn)生一種愉快、滿意的感覺，并在精神上驅(qū)使人們具有一種繼續(xù)用藥的欲望，以獲得滿足感。停藥后，不出現(xiàn)軀體戒斷癥狀。是戒毒者復(fù)吸的主要原因。軀體依賴性：由于多次用藥造成的機體對藥物的適應(yīng)和依賴狀態(tài)，一旦停藥，機體即出現(xiàn)嚴重的生理功能紊亂（即戒斷綜合癥）甚至可危及生命。病人非常痛苦，難以忍受。藥物依賴的治療1.脫毒：①阿片藥：以作用維持時間長，成癮性低的μ-激動藥替代毒品，逐漸減量，直至停藥。（美沙酮、丁丙諾啡）②非阿片藥：僅起輔助治療作用。（可樂定、氯胺酮等）梯度戒毒方案：前2-3天給阿片受體激動藥再2-3天給激動-拮抗藥接著一周用非阿片類過渡最后給阿片受體拮抗藥藥物依賴的治療2.康復(fù)：即使不予治療，成癮者戒斷癥狀也會在兩周內(nèi)自然消退，但極為痛苦。且病人仍有很有稽延性癥狀（焦慮、抑郁、失眠、全身疼痛等），再加上精神依賴仍然存在，很容易再次吸毒。3.回歸社會：無論短期脫毒還是1-3年的康復(fù)，最終戒毒者都要回歸社會，這是戒毒能否成功最關(guān)鍵的階段。2.骨骼肌松馳藥1、去極化肌松藥作用機制：此類藥分子結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿相似，但與突觸后受體親和力更強，且不易被膽堿酯酶降解，所以造成突觸后膜持續(xù)去極化而不能復(fù)極，產(chǎn)生肌肉松弛。特點：⑴使突觸后膜呈持續(xù)去極化狀態(tài)⑵首次用藥有肌顫現(xiàn)象⑶膽堿酯酶抑制劑不能拮抗其效果⑷反復(fù)用藥有脫敏感現(xiàn)象代表藥：琥珀膽堿(succinylcholine,scoline)2、非去極化肌松藥作用機制：此類藥能與突觸后受體結(jié)合，但缺乏藥理活性，阻礙乙酰膽堿與受體結(jié)合，產(chǎn)生肌肉松弛。特點：⑴可與乙酰膽堿受體結(jié)合但無活性⑵不影響突出前膜乙酰膽堿的釋放，但使其不能發(fā)揮作用⑶首次用藥后無肌顫現(xiàn)象⑷其作用可被膽堿酯酶抑制劑所拮抗⑸劑量依賴性代表藥：筒箭毒堿、潘庫溴胺、維庫溴胺等肌松藥拮抗藥1、抗膽堿酯酶藥（新斯的明）使突觸間隙內(nèi)的Ach免遭膽堿酯酶分解2、鉀通道阻滯藥（4-氨基吡啶）延長神經(jīng)末梢釋放Ach的時間和量1、咪達唑侖（咪唑安定）鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠、遺忘、抗驚厥、降低肌張力2、氟哌利多（氟哌啶）鎮(zhèn)靜、止吐3、異丙嗪（非那根）鎮(zhèn)靜、抗組胺、止吐4、地西泮（安定）鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠、遺忘、抗驚厥3.鎮(zhèn)靜藥苯二氮卓類拮抗藥氟馬西尼對Bz受體有高度親和力。競爭抑制Bz類與其受體的結(jié)合，消除其作用。作用于膽堿能受體的藥物交感N植物神經(jīng)系統(tǒng)副交感N傳出神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)運動N

膽堿能N（ACh）根據(jù)遞質(zhì)釋放不同傳出神經(jīng)可分為

腎上腺素能N(NA)

全部副交感N的節(jié)前和節(jié)后f膽堿能N包括全部交感N的節(jié)前和極少交感N的節(jié)后f

（汗腺分泌骨骼肌舒張血管擴張）

運動N支配腎上腺髓質(zhì)神經(jīng)（相當于交感的節(jié)前f）腎上腺素能N：大部分交感N的節(jié)后f膽堿能受體心肌收縮力HR毒蕈堿受體（M受體）M樣作用骨骼肌血管擴張內(nèi)臟平滑肌收腺體分泌增加

N1R：位于N節(jié)細胞膜的受體

（植物N節(jié)興奮，腎上腺髓質(zhì)分泌增加）煙堿受體（N受體）N2R：位于細胞膜的受體

（骨骼肌收縮）擬膽堿藥（ACh、抗膽堿脂酶藥）

完全性擬膽堿藥：作用于M、N受體（ACh）

M型擬膽堿藥（節(jié)后擬膽堿藥）:作用于效應(yīng)器上的M-R（毛果蕓香堿）抗膽堿藥：防礙ACh或擬膽堿藥與受體結(jié)合的藥物

M-R阻斷藥：阿托品、東莨菪堿、654-2N1-R阻斷藥：神經(jīng)節(jié)阻滯藥N2-R阻斷藥：骨骼肌松馳藥常用藥物抗膽堿酯酶藥（擬膽堿藥）：新斯的明

非去極化肌松藥拮抗劑，拮抗肌松藥的殘余作用

0.04-0.05ng/kg，極量為5mg/d應(yīng)同時應(yīng)用阿托品對抗其M樣不良反應(yīng)

大劑量應(yīng)用可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎M-R阻斷藥：阿托品（選擇性M-R阻斷）

1.HR增快：解除迷走N對心臟的抑制

2.房室傳導(dǎo)增加：對抗迷走N過度興奮引起的傳導(dǎo)阻滯和心律失常

3.腺體分泌抑制

4.瞳孔散大，眼內(nèi)壓升高

5.松馳多種內(nèi)臟平滑肌，對過度活動或痙攣者作用更顯著，解除小血管痙攣，皮膚血管擴張為著，引起潮紅、濕熱，胞妹除胃腸道平滑肌痙攣

6.CNS作用：可興奮延髓和高位大腦中樞常用藥物阿托品的臨床應(yīng)用

1.麻醉前用藥：抑制腺體分泌，防止喉痙攣、支氣管痙攣，抑制心血管的迷走N反射，降低胃腸道的張力。2.抗心律失常：用于治療迷走N過度興奮所致的心動過緩，對于器質(zhì)性的房室傳導(dǎo)阻滯無效

3.解除平滑肌痙攣：用于治療內(nèi)臟絞痛

4.拮抗新斯的明引起的心率緩慢

5.有機磷中毒（M樣作用）的解救

6.散瞳：用于眼科檢查常用藥物東莨菪堿：

1.對CNS有抑制和興奮雙向作用，以抑制為主，小劑量引起鎮(zhèn)靜，大劑量引起催眠，遺忘作用強。

2.外周作用：散瞳，抑制腺體分泌作用強。對心血管作用弱。臨床應(yīng)用：麻醉前用藥；防治暈動癥和震顫麻痹常用藥物山莨菪堿（654-2）：明顯的外周抗膽堿作用，解除小血管痙攣、改善微循環(huán)，增加組織灌注常用藥物作用于腎上腺素能受體的藥物大多數(shù)交感N的節(jié)后f和CNS