鹽酸伊伐布雷定片Ivabradine-詳細說明書與重點

鹽酸伊伐布雷定片Ivabraine【成份】本品活性成份為鹽酸伊伐布雷定?；瘜W名稱：3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并且氮雜卓-2-酮，鹽酸鹽化學結構式：分子式：C27H36N2O5?HCl分子量：505.1【性狀】本品為橙色薄膜衣片，5mg片劑為橢圓形，7.5mg片劑為三角形，除去包衣顯白色?！具m應癥】適用于竇性心律且心率≥75次/分鐘、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAⅡ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者，與標準治療囊括β-受體阻滯劑聯(lián)合用藥，或者用于禁忌或不能耐受β-受體阻滯劑治療時。【規(guī)格】按C27H36N2O5計：（1）5mg；（2）7.5mg?！居梅ㄓ昧俊浚ㄒ姟舅幋鷦恿W心力衰竭患者。建議在有慢性心力衰竭治療經驗的醫(yī)生指導下使用。通常推薦的起始劑量為5mg，一日兩次。治療2周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60次分鐘，將劑量增加至7.5mg，一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次（半片g片劑，一日兩次；如果患者的心率在0和0/分5mg，一日兩次。50次癥狀，應將7.5mg或5mg的靜息心率持續(xù)高于60次分鐘，應將2.5mg或5mg一日兩次的劑量上調至上一個較高的劑量。50/（見特殊人群腎功能不全患者：腎功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者無需調整劑量（。尚無肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時需謹慎。?！静涣挤从场靠傮w安全性信息已有近45000例患者參與本品的臨床研究。最常見的不良反映為閃光現象（光幻視和心動過緩，為劑量依賴性，與伊伐布雷定的藥理學作用有關。不良反映列表（（≥1/100且、不常見（≥1/1,000且、罕見（≥1/10,000、極罕見（、未知（無法根據現有數據估量。*從臨床試驗中自發(fā)報告不良事件計算的發(fā)生率。部分不良反映描述（光幻視14.5%（光幻視、彩色亮光、或多重圖像（視覺暫留在治療期間消失。不足1%的患者因光幻視致使日常生活受到影響，或中斷治療。心動過緩：有3.3%的患者報告了心動過緩，尤其在治療開始后最初的2至3個月內，0.5%的患者出現了嚴重的心動過緩（≤40分鐘。340000多例患者的一切II/III期雙盲關于照臨床試驗的匯總分析顯示，伊伐布雷定組患者的心房顫動發(fā)生率為4.86％，關于照組為4.08％，1.26，95％CI[1.15-1.39]。【禁忌】關于本品活性成份或者任何一種輔料過敏；治療前靜息心率低于每分鐘70次；心源性休克；重度低血壓；重度肝功能不全；病竇綜合征；不穩(wěn)定或急性心力衰竭；依賴起搏器起搏者（心率完全由起搏器控制不穩(wěn)定性心絞痛；三度房室傳導阻滯；與強效細胞色素P4503A4克制劑聯(lián)用，例如唑類抗真菌藥物（酮康唑，依曲康唑、大環(huán)內酯類抗生素（克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素HIV蛋白酶克制劑（那韋，利托那韋）和萘法唑酮（見【藥物相互作用】及【藥代動力學；與具有降低心率作用的中效CYP3A4克制劑維拉帕米或地爾硫?聯(lián)合使用（）孕婦、哺乳期婦女及未采取適當避孕措施的育齡婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥?！咀⒁馐马棥刻貏e勸告心率的測定：2450次/分鐘以下或者接受劑量下調的患者（見【用法用量。心律失常：（例如室性或者室上性心動過速（或者強效I心悸、脈博異常，還應進行心電圖監(jiān)測。應告知患者心房顫動的體征和癥狀，并且建議患者出現這些體征和癥狀時與醫(yī)生聯(lián)系。如果在治療期間發(fā)生心房顫動，應慎重權衡繼續(xù)使用伊伐布雷定治療的獲益和風險。（患者，應密切監(jiān)測。不推薦應用伊伐布雷定。心率較慢的患者：70/分鐘的患者禁用（。治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘，或者患者出現了與心動過緩有關的癥狀，例如頭暈、乏力或者低血壓，應下調劑量。如果降低劑量后心率仍然持續(xù)低于50次/分鐘或者心動過緩的癥狀持續(xù)存在，則必需停藥（見【用法用量與鈣拮抗劑聯(lián)合使用：禁止與具有降低心率作用的鈣拮抗劑，例如維拉帕米或者地爾硫卓聯(lián)合使用（見【禁忌】和慢性心力衰竭：在考慮使用伊伐布雷定進行治療之前，心力衰竭必需穩(wěn)定。由于NYHA心功能分級為IV級的心力衰竭患者使用本品的數據有限，因此，此類患者用藥時需謹慎。腦卒中：因缺乏相關資料，不推薦腦卒中后立刻使用本品。視覺功能：伊伐布雷定影響視網膜功能（使用注意事項低血壓患者：（壓<90/50mmHg）患者禁用（。心房顫動：更多資料，非緊急的心臟電復律應考慮在末次服藥24小時之后進行。先天性QT綜合征或者使用延長QT間期藥物的患者：先天性QT綜合征或者使用延長QT間期藥物的患者應避免使用本（如果聯(lián)合用藥是必要的，要求進行嚴密的心臟監(jiān)測。伊伐布雷定導致的心率減慢可加重QT間期延長，既而引發(fā)嚴重心律失常，特別是尖端扭轉型室性心動過速。需要調整血壓治療的高血壓患者：T試驗中，伊伐布雷定組患者發(fā)生血壓升高的比率％）高于安慰劑組％。這些事件最常發(fā)生在抗高血壓治療調整后不久。輔料：本品含乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受癥、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不應使用本品。關于駕駛和操作機器能力的影響：雷定會導致暫時的閃光現象，主要為光幻視（見【不良反映伊伐布雷定關于操作機器的能力無影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】育齡婦女：育齡婦女在治療進程中應采取適當的避孕措施（見【禁忌。（（。（。需使用伊伐布雷定治療的婦女應停滯哺乳，選擇適合的哺育方式?！緝和盟帯可袩o18歲以下兒童使用本品的數據，該人群使用本品的有效性和安全性尚未確立?！纠夏昊颊哂盟帯?5，即半片5mg片劑，一日兩次。必要時調整劑量。癥狀藥物過量可導致嚴重的和長時間的心動過緩（見【不良反映處理可考慮給予囊括靜脈注射電起搏?！舅幚矶纠怼克幚碜饔肐f（If電流控制竇房結中自發(fā)的舒張期去極化并且調節(jié)心率見鮮明影響。伊伐布雷定還與視網膜IhIh電流與心臟的If（例如光亮度快速改變Ih。毒理研究遺傳毒性：伊伐布雷定AmesNA合成試驗、體內染色體畸變試驗、小鼠與大鼠體內微核試驗結果均為陰性；體外US一項小鼠淋巴瘤試驗和一項人淋巴細胞試驗可能陽性。生殖毒性：未見伊伐布雷定關于雄性和雌性大鼠一般生育力的鮮明影響。妊娠大鼠在器官形成期經口給予伊伐布雷定時關于母兔具有致死作用；在存活的母兔中，≥28mg/kg/劑量組的早期吸收增加、胎仔和胎盤重量減輕；劑量達167mg/kg/時，未見關于子代生長發(fā)育的鮮明影響。另一項關鍵試驗中，妊娠兔在器官形成期經口給予伊伐布雷定，≥7mg/kg/（趾21大鼠圍產期經口給予伊伐布雷定，可見劑量≥2.5mg/kg/時母體動物和劑量≥7mg/kg/時胎仔的心臟擴大；20mg/kg/時胎仔產后死亡率增加。致癌性：雄性小鼠經口給予伊伐布雷定20，91或雷定21，91或，連續(xù)104周，未見與藥物相關的腫瘤發(fā)生率增加。試鼠經口給予伊伐布雷定，連續(xù)104周，未見與藥物相關的腫瘤發(fā)生率增加；試驗中可見心組心臟擴張發(fā)生率增加，組心房血栓和心室缺≥30mg/kg/軟骨樣組織變形的程度和發(fā)生率增加。上述小鼠和大鼠試驗中高劑量暴露水平訣別為人體推薦劑量暴露水平的99倍和29倍。犬給予伊伐布雷定27或日連續(xù)1年，其視網膜功能發(fā)生可逆性變化，但是未IhIhIf【藥代動力學】在生理狀態(tài)下，伊伐布雷定可迅速自片劑釋放，水溶性高。伊伐布雷定為關于映體，在體內不發(fā)生生物轉化。伊伐布雷定的N性代謝產物。吸收和生物利用度：為1小時。由于在腸道和肝臟中的首過效應，薄膜衣片的絕關于生物利用度約為40%。食物會導致本品吸收延遲約120%至30。分布：本品的血漿蛋白接合率為70%，穩(wěn)態(tài)分布容積接近100L。伊伐布雷定以推薦劑量5mg每日兩次長期用藥后的最大血漿藥物濃度為（。生物轉化：伊伐布雷定在肝臟和腸道經過細胞色素P4503A4（CYP3A4）的氧化作用被廣泛代謝，主要活性代謝產物為2的暴露量約為原型藥物的也參與該代謝產物的代謝。伊伐布雷定關于CYP3A4的親和力較低，無臨床相關的誘導或克制作用。因此，伊伐布雷定不太可能影響CYP3A4底物的代謝或其血漿濃度。與之相反，強效CYP3A4克制劑和誘導劑關于伊伐布雷定的血漿藥物濃度影響很大（。清除：伊伐布雷定的血漿清除半衰期為1。經糞便和尿液排泄的代謝物的量相似，約線性/非線性：口服劑量在0.5mg～24mg范圍內，本品呈線性藥代動力學特征。特殊人群的藥代動力學：-老年患者：老年（≥65歲）或高齡患者（≥75歲）與總體人群之間未見藥代動力學Cmax）存在差異（。-腎損害患者：腎臟損害（肌酐清除率15～60ml/min）關于伊伐布雷定藥動學的影響很小，這與腎臟關于伊伐布雷定及其主要代謝產物S18982的清除占二者總體清除的比例較低（20%）有關（。-肝損害患者：與肝功能正常者相比，輕度肝損害（ChilPugh評分最高至7分）患者體內非接合型伊伐布雷定及其主要活性代謝物的AUC約升高20%。在中度肝損害患者中的數據有限，不足以得出藥動學結論。尚無重度肝損害患者的藥代動力學數據（見【用法用量】及。藥代動力學/藥效學（PK/P）關系：PK/P關系的分析顯示，在伊伐布雷定的劑量低于15mg～20mg每日兩次時，心率下降與伊伐布雷定和其主要代謝產物S18982血漿濃度的增加之間簡直呈線性關系。在較高劑CYP3A4與中效CYP3A4（?！舅幬锵嗷プ饔谩克幮W相互作用不推薦的合并且用藥：延長QT間期的藥物，囊括延長QT間期的心血管藥物（索他洛爾，伊布利特，胺碘酮）QT間期的非心血管類藥物（例如匹莫齊特，齊拉西酮，舍吲哚，甲氟喹，鹵泛群，噴他脒，西沙必利，注射用紅霉素。因為心率減慢會加重QT間期延長，應避免與心血管類和非心血管類延長QT間期的藥物合并且使用。如果有必要合并且用藥時，須關于心臟進行嚴密監(jiān)測（見【注意事項。須慎重的合并且用藥：排鉀利尿劑（噻嗪利尿劑和髓袢利尿劑：低鉀血癥會增加心律失常的危險。因為伊伐布雷QT（不論先天性或藥物誘發(fā)性）的患者。藥代動力學相互作用細胞色素0（：伊伐布雷定僅經過CYP3A4代謝，也是該細胞色素酶的弱克制劑。伊伐布雷定關于CYP3A4（CYP3A4克制劑CYP3A4的克制劑增加本品的血漿藥物濃度，而CYP3A4誘導劑則降（。禁止的合并且用藥：禁止與強效CYP3A4克制劑合并且使用，例如唑類抗真菌藥物（酮康唑，伊曲康唑、大環(huán)內酯類抗生素（例如克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素、HIV蛋白酶克制劑（奈非那韋，利托那韋）和萘法唑酮（見【禁忌。強效CYP3A4克制劑酮康唑）可使伊伐布雷定的平均血漿暴露量增加7至8倍。中效CYP3A4（AUC增加2至3倍，以及心率額外降低5/分鐘。因此，禁止本品與這些藥物合并且使用（見。不推薦的合并且用藥：2攝入。須慎重的合并且用藥：中效CYP3A4克制劑：當患者的靜息心率大于70次分鐘，并且且關于心率進行監(jiān)測的情況下，可以考慮伊伐