缺血性腦卒中的抗凝治療課件

缺血性腦卒中的抗凝治療缺血性腦卒中的抗凝治療1缺血性腦卒中的抗凝治療缺血性腦卒中概述動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的發(fā)病機(jī)制缺血性腦卒中的治療概況普通肝素和LMWH(速碧林?)缺血性腦卒中的抗凝治療研究進(jìn)展抗凝治療的展望缺血性腦卒中的抗凝治療缺血性腦卒中概述2概述腦血管病死亡率居前三位致殘率高，社會(huì)負(fù)擔(dān)重缺血性腦卒中占所有腦血管病的70-75%預(yù)防和治療缺血性腦卒中已成為腦血管病防治的重點(diǎn)概述腦血管病死亡率居前三位3概述

有確切療效的治療方法[1,2,3]卒中單元（strokeunit）OR0.713小時(shí)內(nèi)rt-PA溶栓OR0.88（可選擇患者極少）早期使用阿司匹林OR0.95抗凝治療OR0.99概述有確切療效的治療方法[1,2,3]4正常健康人促凝與抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)某些血漿凝血因子與血小板表面受體結(jié)合，有利于形成少量凝血酶抗凝因子抑制凝血酶的生成動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的發(fā)病機(jī)制正常健康人促凝與抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的發(fā)病5某些危險(xiǎn)因素促使血管收縮，脂質(zhì)沉著受損血管壁對(duì)脂質(zhì)沉著的炎癥和增殖反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的第一步血小板和白細(xì)胞與內(nèi)皮粘附增加血流和血管壁的動(dòng)力學(xué)影響促使血小板血栓形成，

PDGF，F(xiàn)GF加重內(nèi)皮損害，是第二步病理生理改變斑塊破裂、凝血活化導(dǎo)致阻塞性血栓形成，是第三步病理生理改變動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成機(jī)理某些危險(xiǎn)因素促使血管收縮，脂質(zhì)沉著動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成機(jī)理6血管壁的抗凝作用血栓調(diào)理蛋白(TM)

激活蛋白C生成APC，滅活FVa，F(xiàn)VIIIa組織因子途徑抑制物 抑制TF-FIX復(fù)合物類肝素物質(zhì) 有濃集AT-III在內(nèi)皮表面的作用，后者中和FIIa及Fxa一氧化氮(NO)進(jìn)入平滑肌細(xì)胞 激活cGMP血管擴(kuò)張，抑制平滑肌收縮，抑制血小板，單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮粘附，抑制血小板聚集血管壁的抗凝作用血栓調(diào)理蛋白(TM)7生理性止血機(jī)制限制血流血管收縮凝血酶纖維蛋白XIIVII血管期 細(xì)胞期 血漿期

(初步止血) (加固止血)血管受損血小板釋放(ADP,TXA2,PAF,IP3)血小板聚集成栓膠原、微纖維血小板粘附生理性止血機(jī)制限制血流血管收縮凝血酶纖維蛋白XIIVII血管8血液凝固反應(yīng)瀑布圖內(nèi)在凝血系統(tǒng)外在凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)抗凝血酶細(xì)胞表面肝素TM+凝血酶蛋白C蛋白S活化蛋白CXII→XIIa纖維蛋白原纖維蛋白單體纖維蛋白復(fù)合體交聯(lián)的纖維蛋白凝血酶原 凝血酶XIII→XIIIa→＋Ca++VaPLCa++X→XaHMWKPKXI→XIaIX→IXaVIIIaPLCa--組織凝血活酶+VIITFPI血液凝固反應(yīng)瀑布圖內(nèi)在凝血系統(tǒng)外在凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)抗凝血酶9凝血與纖溶途徑凝血纖溶內(nèi)源性FIXaFVIII外源性FVII組織因子凝血酶纖溶酶原纖溶酶原激活物(PA)纖溶酶原激活抑制物(PAI)纖溶酶a2-抗纖溶酶纖維蛋白降解產(chǎn)物X

Xa組織因子抑制作用(TPFI)(-)凝血酶原V纖維蛋白原纖維蛋白(-)(-)凝血與纖溶途徑凝血纖溶內(nèi)源性外源性凝血酶纖溶酶原纖溶酶原纖溶10血流變化：血流停滯與渦流血管壁的損傷：管壁破損血流性質(zhì)的改變： 血小板數(shù) 凝血因子 抗凝物 纖溶物 付凝現(xiàn)象膠原微纖維血小板聚集凝血因子釋放血栓形成血栓形成機(jī)理血栓形成是凝血系統(tǒng)被激活的結(jié)果血流變化：血流停滯與渦流血管壁的損傷：管壁破損血流性質(zhì)的改變11血栓的分類及組成白色血栓： 血小板聚集體+纖維蛋白 這種血栓主要是由血小板聚集所組 成，前提是血管內(nèi)膜受損，血小板 聚集粘附并釋放促凝物，故在血小板聚集體表面往往覆蓋以纖維蛋白， 稱為白色血栓，常見(jiàn)于動(dòng)脈硬化斑 及動(dòng)脈炎癥部位。紅色血栓：纖維蛋白+紅細(xì)胞混合血栓：血小板+紅細(xì)胞+白細(xì)胞+纖維蛋白血栓的分類及組成白色血栓： 血小板聚集體+纖維蛋白12動(dòng)脈粥樣硬化的基本病理變化平滑肌細(xì)胞游走到內(nèi)膜，此期對(duì)肌體無(wú)明顯影響結(jié)締組織增生，形成突出于內(nèi)膜表面的斑塊結(jié)締組織壞死，嚴(yán)重時(shí)中膜平滑肌萎縮，內(nèi)彈力板斷裂斑塊內(nèi)出血斑塊破裂或潰瘍形成鈣化血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化脂斑和脂紋期纖維斑塊期粥樣硬化期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的繼發(fā)性變化動(dòng)脈粥樣硬化的基本病理變化平滑肌細(xì)胞游走到內(nèi)膜，此期對(duì)肌體無(wú)13正常肌型動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)脂斑和指紋期粥樣斑塊期纖維斑塊期內(nèi)膜中膜外膜內(nèi)彈力板外彈力板內(nèi)皮動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化正常肌型動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)脂斑和指紋期粥樣斑塊期纖維斑塊期內(nèi)膜內(nèi)彈力14動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素脂肪條紋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊吸煙高血壓高脂血癥其他：糖尿病，高凝狀態(tài)，高同型半胱氨酸血癥氧化應(yīng)激反應(yīng)中和NO活性促進(jìn)單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)血管壁動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素脂肪條紋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊吸煙高血壓高脂15“損傷”氧化低密度脂蛋白(機(jī)械性損傷，同型半胱氨酸，免疫性損傷，毒性物質(zhì)，病毒等)Russellrose,Nature,362,801,1993“損傷”Russellrose,Nature,362,16動(dòng)脈粥樣硬化：一種漸進(jìn)性過(guò)程纖維斑塊脂肪條紋粥樣硬化斑塊斑塊破裂溶合及血栓形成正常臨床靜止期心絞痛TIA間隙跛行-PAD心肌梗死腦卒中嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡年齡增長(zhǎng)動(dòng)脈粥樣硬化：一種漸進(jìn)性過(guò)程纖維斑塊脂肪條紋粥樣硬斑塊破裂溶17Atherothrombosis:thePathologicProcess慢性/缺血穩(wěn)定性班塊血栓滲入粥樣斑塊斑塊溶合/裂縫/破裂動(dòng)脈粥樣硬化斑栓塞閉塞性急性事件血栓形成Atherothrombosis:thePatholog18動(dòng)脈血栓性疾病的主要臨床表現(xiàn)TIA缺血性腦卒中心絞痛(穩(wěn)定性，不穩(wěn)定性)心肌梗死間隙性跛行嚴(yán)重缺血，靜息性疼痛，紫紺,壞死缺血性突然死亡動(dòng)脈血栓性疾病的主要臨床表現(xiàn)TIA缺血性19缺血性腦卒中的抗凝治療課件20時(shí)間6小時(shí)缺血半暗帶時(shí)間6小時(shí)缺血半暗帶21腦梗塞惡化的指標(biāo)

不能干預(yù)的年齡入院時(shí)SSS評(píng)分頭痛糖尿病和冠心病史腦梗塞惡化的指標(biāo)不能干預(yù)的22腦梗塞惡化的指標(biāo)

可以干預(yù)的動(dòng)脈低血壓高血壓高熱高血糖就醫(yī)時(shí)間晚腦梗塞惡化的指標(biāo)可以干預(yù)的23腦梗塞惡化的指標(biāo)可能可以干預(yù)的CT早期皮層、皮層下低密度影MCA高密度影TCD：MCA不對(duì)稱或無(wú)血流血漿或腦脊液谷胺酸升高腦梗塞惡化的指標(biāo)可能可以干預(yù)的24中國(guó)人群腦血管病特點(diǎn)腦血管病遠(yuǎn)高于心血管,為5:1。歐美相反。在北京進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，TIA病人中有31-78%的病人有血管狹窄性病變，大多為顱內(nèi)血管的病變；香港的研究也發(fā)現(xiàn)，在中風(fēng)病人中也有約40％的病人有血管狹窄的病變，也以顱內(nèi)血管病變?yōu)橹?。中?guó)人中有50％為大動(dòng)脈栓塞性疾病。中國(guó)人群腦血管病特點(diǎn)腦血管病遠(yuǎn)高于心血管,為5:1。歐美相反25急性腦梗死治療目的

恢復(fù)血流防止病灶擴(kuò)大防止復(fù)發(fā)急性腦梗死治療目的恢復(fù)血流26急性腦梗死的治療可分為四個(gè)內(nèi)容：中風(fēng)的一般治療中風(fēng)的特殊治療中風(fēng)并發(fā)癥的治療中風(fēng)早期康復(fù)治療急性腦梗死的治療可分為四個(gè)內(nèi)容：27（一）中風(fēng)的一般治療1、急診首診需要解決下列問(wèn)題*是否中風(fēng)？*何種中風(fēng)？*腦損害的部位在哪里？嚴(yán)重程度？*預(yù)后如何？神經(jīng)功能評(píng)分？2、急診處理與分流：立即了解呼吸、血壓及心臟情況，作頭顱CT或MRI（一）中風(fēng)的一般治療1、急診首診需要解決下列問(wèn)題28（一）中風(fēng)的一般治療

3、血壓控制

在中風(fēng)首發(fā)24-48小時(shí)內(nèi)、BP180-230/105-140mmHg以下不作處理（WHO及ESC，EUSI規(guī)定），我們定180/100mmHg為界線。降血壓藥物的應(yīng)用要緩慢，當(dāng)收縮壓>220mmHg，舒張壓>120mmHg時(shí)口服降壓藥開(kāi)博通；當(dāng)舒張壓>140mmHg時(shí)應(yīng)用硝酸甘油5mg（v），此后1-4mg/h（v）或硝普鈉1-2mg（v）。國(guó)內(nèi)常用藥物為：

nifedipine5-10mg；開(kāi)博通25-75mg/日；洛丁新5-10mg/日,安博維150－300mg。（一）中風(fēng)的一般治療3、血壓控制29推

薦1、急性期病人進(jìn)中風(fēng)單位觀察2、保持生命體征平穩(wěn)3、無(wú)內(nèi)科指征或血壓在180-220/105-140mmHg以下，起病24小時(shí)內(nèi)不降血壓4、糾正血糖，控制體溫升高5、維持水電平衡，不要積極脫水推薦1、急性期病人進(jìn)中風(fēng)單位觀察30（二）中風(fēng)的特殊治療溶栓治療1995年NIH應(yīng)用rtpA0.9mg/kg腦梗塞3小時(shí)內(nèi)溶栓治療,改善預(yù)后,但至今歐洲沒(méi)有證明該藥有效.靜脈用鏈激酶(1995,1996)均證明出血危險(xiǎn)而被否定.（二）中風(fēng)的特殊治療溶栓治療31溶栓治療指征發(fā)病在3--6小時(shí)內(nèi)年齡小于75歲頭顱CT排除出血,最好PW1/CW1證實(shí)存在半暗區(qū)無(wú)出血傾向近半年內(nèi)無(wú)手術(shù)、中風(fēng)、心梗史溶栓治療指征發(fā)病在3--6小時(shí)內(nèi)32溶栓治療制劑：rtpA0.85--0.9mg/kgU.K150萬(wàn)u用法:10%劑量,靜脈內(nèi)推注,90%劑量靜脈1小時(shí)滴入;另外一種用法為全劑量靜滴/1小時(shí)；溶栓后，24小時(shí)內(nèi)隨訪CT，無(wú)出血者加用普通肝素（半量）靜滴10天。途徑：靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓溶栓治療制劑：rtpA0.85--033溶栓治療現(xiàn)狀1、腦梗塞發(fā)病3小時(shí)內(nèi)可溶栓治療

rtpA0.9mg/kg(I級(jí)證據(jù))2、發(fā)病3小時(shí)內(nèi)溶栓治療，在選擇性病例中預(yù)后良好(I級(jí)證據(jù))3、發(fā)病時(shí)間不肯定或在清醒時(shí)發(fā)作，不推薦rtpA溶栓治療（II級(jí)）4、缺血性中風(fēng)病人應(yīng)用鏈激酶治療是危險(xiǎn)的，不是指征(I級(jí)證據(jù))溶栓治療現(xiàn)狀1、腦梗塞發(fā)病3小時(shí)內(nèi)可溶栓治療345、除rtpA外，其他靜脈內(nèi)溶栓劑不推薦（國(guó)內(nèi)用的UK除外）6、發(fā)病6小時(shí)內(nèi)動(dòng)脈用pro-uk溶栓有效（I級(jí)）7、臨床上可入選病人很少8、椎動(dòng)脈閉塞可選擇動(dòng)脈內(nèi)溶栓（IV級(jí)）溶栓治療現(xiàn)狀5、除rtpA外，其他靜脈內(nèi)溶栓劑不推薦（國(guó)內(nèi)溶栓治療現(xiàn)狀35降纖治療制劑：Ancrod

降纖酶東茭迪芙（巴曲酶）時(shí)間：發(fā)病3小時(shí)內(nèi)給藥有效（I級(jí)證據(jù)）國(guó)內(nèi)均在發(fā)病后24-48小時(shí)應(yīng)用，未見(jiàn)效果。降纖治療制劑：Ancrod36抗凝治療各種缺血性腦卒中均在顱內(nèi)、外動(dòng)脈及其各級(jí)分支的血管壁病變的基礎(chǔ)上發(fā)生血栓形成栓塞微栓子急性缺血性腦卒中患者在發(fā)病期間有凝血功能紊亂，主要表現(xiàn)為血液的高凝狀態(tài)?？鼓委熆梢宰柚估w維蛋白繼續(xù)生成，防止血栓進(jìn)一步發(fā)展或復(fù)發(fā)。從起病后各個(gè)階段的凝血狀態(tài)來(lái)看，抗凝須在發(fā)病早期（48小時(shí)內(nèi)）開(kāi)始（低分子肝素），并至少持續(xù)4-6個(gè)月以上（口服抗凝劑）。理論依據(jù):抗凝治療各種缺血性腦卒中均在顱內(nèi)、外動(dòng)脈及其各級(jí)分支的血管37抗凝的主要作用抑制血栓的延伸，改善側(cè)枝循環(huán)維持整體血液循環(huán)防止卒中的早期復(fù)發(fā)防止卒中并發(fā)癥（DVT,PE)抗凝的主要作用抑制血栓的延伸，改善側(cè)枝循環(huán)38抗凝治療的方法和藥物靜脈滴注或皮下注射肝素－APTT皮下注射低分子肝素（速碧林?）－無(wú)需監(jiān)測(cè)口服華法令－INR抗凝治療的方法和藥物靜脈滴注或皮下注射肝素－APTT39TFPIrTAPrATSMutantXaTFPI凝血酶HirudinHirulogHirugenPPACKArgatrobanssDNAaptamersAntithrombinIIIHeparincofactorIIHeparansulfatesDermatansulfatesHeparins(LMWH)直接間接(-)(-)血小板RNH2蛋白C PCa蛋白S PSaVa,VIIIainactiveVa,VIIIa血栓調(diào)節(jié)蛋白內(nèi)皮細(xì)胞VII(a)/TFVIIIaVIIIXIIIXIIIa纖維蛋白原可溶性纖維蛋白單體凝血酶原Va,Ca2+,PL(-)內(nèi)源性途徑外源性途徑VIII IXaXaCa2+PLXCa2+X抗凝治療VaV(-)TFPIrTAP凝血酶HirudinAntithrombin40JeanChoay1923-1993M.PetitouJ.C.Lormeau肝素研究領(lǐng)域的創(chuàng)始者—

賽諾菲-圣德拉堡:

肝素鈣?:1963成立

Choay研究所:1969首先對(duì)肝素成分和片斷研究

，開(kāi)發(fā)出世界首創(chuàng)LMWH-速碧林?

:1985最早合成與抗凝血酶III結(jié)合的戊糖:1983JeanChoay1923-1993M.Petitou41普通肝素(SH)抗凝治療由肥大細(xì)胞合成，商品劑SH自豬腸粘膜或牛 肺中提純MW4000-30000D(平均15000D)SH作為輔因子使ATIII中和凝血酶的能力增強(qiáng) 1000倍SH基本結(jié)構(gòu):二糖序列（多糖肽鏈組成的混合物）普通肝素(SH)抗凝治療由肥大細(xì)胞合成，商品劑SH自豬腸粘膜42肝素抗凝治療的缺陷分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表面受體結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除，劑量反應(yīng)曲線為非線性，導(dǎo)致：低劑量皮下注射無(wú)效生物利用度差（24%）半衰期短（30~150min）抗凝效果無(wú)法預(yù)測(cè)需要APTT監(jiān)測(cè)（APTT較正常對(duì)照組延長(zhǎng)1.5~2.5倍）干擾血小板功能，導(dǎo)致血小板減少癥容易被天然滅活劑PF4滅活導(dǎo)致骨質(zhì)疏松療效反跳，停藥后缺血事件增加肝素抗凝治療的缺陷分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表面43低分子量肝素普通肝素經(jīng)各種解聚分組法制備的一種短鏈制劑MW4000-6000，含4-40個(gè)糖基LMWHs每條鏈都含戊糖序列，但因制備損傷，與ATIII親和力減弱LMWHs鏈短，抑制FXa作用強(qiáng)，抑制FIIa作用弱，對(duì)APTT影響小低分子量肝素普通肝素經(jīng)各種解聚分組法制備的一種短鏈制劑44LMWH(速碧林?)的研發(fā)LMWH(速碧林?)的研發(fā)45從肝素到LMWHABC裂解酶化學(xué)過(guò)程分離天然的肝素(UHF)平均分子量:15000道爾頓解聚過(guò)程LMWH平均分子量:4500道爾頓速碧林的生產(chǎn)過(guò)程從肝素到LMWHABC裂解酶化學(xué)過(guò)程分離天然的肝素(UHF46ATIII*ATIII*FXaATIII*ATIII*ThrombinFraxiparineMW>5,400FraxiparineMW<5,400ATIII+AATIII+BATIII*ATIII*FXaATIII*ATIII*Thr47根據(jù)HPLC分析圖做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布圖X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,00030,000Molecularmass(dalton)速碧林與普通肝素分子量比較根據(jù)HPLC分析圖做出的Fraxiparine(速碧林)和普48肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)作用機(jī)理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Ant49速碧林?與UFH的比較生物利用度(%)速碧林和UFH皮下給藥的生物利用度HarenbergThrombRes1986Axa/AIIa比值速碧林和UFH的抗i-Xa/抗-IIa活性速碧林?與UFH的比較生物利用度(%)速碧林和UFH皮下給藥50各種LMWH制劑的對(duì)比分析各種LMWH制劑的對(duì)比分析51不同LMWH的長(zhǎng)鏈的組成(>7500D)速碧林?分子量>7500D的成分最少(<20%)

020406080100速碧林依諾肝素dalteparinparnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH>7500D道爾頓(%)低分子量代表抗-Xa和抗-IIa的比值較大，抗血栓的特異性更高>5400道爾頓的鏈可能會(huì)與蛋白質(zhì)結(jié)合而喪失部分活性Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-91不同LMWH的長(zhǎng)鏈的組成(>7500D)速碧林?分子量>752抗-IIa/抗-Xa盡管抗-IIa/抗-Xa比值常被用來(lái)作為一個(gè)指標(biāo),但同一產(chǎn)品的不同制劑之間該值有很大差異。Dautzenbergetal1990研究表明每種經(jīng)控制的制劑的產(chǎn)品的變異度:

速碧林?

5.7% dalteparin 9.3%

依諾肝素 11.8%速碧林的標(biāo)準(zhǔn)最高=質(zhì)量最高.抗-IIa/抗-Xa53抗

血

栓

活

性速碧林?在兔子的靜脈血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高0102030405060708090速碧林依諾肝素dalteparintinzaparin對(duì)照Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15抑制血栓的%抗血栓活性速碧林?在兔子的靜脈血栓形成模型中皮下注射54速碧林?的生物利用度速碧林?是皮下注射生物利用度最高的LMWH(靈長(zhǎng)類模型約99%).

Harenberg

在人中的研究得到了相同的結(jié)果

(1986)020406080100速碧林依諾肝素dalteparintinzaparinUFH皮下注射給藥(%)Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15速碧林?的生物利用度速碧林?是皮下注射生物利用度最高的LM55

速碧林成分均勻，分子量分布相當(dāng)接近: 對(duì)因子X(jué)a具有高度特異性的作用與血漿蛋白和血小板的相互作用少抗Xa/抗IIa比值比UFH高3倍:是強(qiáng)效的抗血栓藥物療效好，出血危險(xiǎn)性小與UFH相比，速碧林的半減期長(zhǎng)，血中清除慢，生物利用度高

每日注射1次臨床療效和生物學(xué)效果可以預(yù)測(cè)，重復(fù)性好不需要監(jiān)測(cè)節(jié)省費(fèi)用速碧林?總結(jié)速碧林成分均勻，分子量分布相當(dāng)接近: 每日注射1次速56缺血性腦卒中的抗凝治療研究進(jìn)展缺血性腦卒中的抗凝治療研究進(jìn)展57安全性-癥狀性出血6%（溶栓10%，抗血小板1-2%）神經(jīng)功能評(píng)分重者容易出血（NIHSS>15)防止深靜脈血栓*1/3卒中發(fā)展成DVT,肺栓塞是重要的死因預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)阻止神經(jīng)功能障礙發(fā)展組織血栓擴(kuò)展、改善微循環(huán)、維持側(cè)枝循環(huán)Roden-JulligA,etal,JInternMedic.2001降低死亡率和致殘率FISS:每5例病人中減少1例死亡或生活依耐TOAST：亞型分層顯示對(duì)大動(dòng)脈狹窄中風(fēng)有效輔助治療之一：溶栓、介入、支架急性缺血性腦卒中的抗凝治療*AdamsHPJ.Emergentuseofanticogulationfortreatmentofpatientswithischemicstroke.2002;33:856-861安全性-癥狀性出血急性缺血性腦卒中的抗凝治療*Ada58美國(guó)2002腦卒中治療指南緊急的抗凝治療可能使某些腦卒中亞型的病人獲得更多益處如大動(dòng)脈的粥樣血栓形成具有血栓栓塞復(fù)發(fā)高危因素的腦卒中病人StrokeP1068-P1069Apr.2003美國(guó)2002腦卒中治療指南緊急的抗凝治療可能使某些腦卒中亞型59缺血性腦卒中的抗凝治療課件60現(xiàn)有關(guān)于腦卒中抗凝治療臨床試驗(yàn)回顧客觀檢驗(yàn)肝素療效的隨機(jī)試驗(yàn)應(yīng)具有以下標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有選擇地研究不同卒中亞型的患者，分別選擇影像學(xué)上顯示由于心源性、動(dòng)脈－動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致腦梗塞或嚴(yán)重顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄的患者研究。應(yīng)有確鑿證據(jù)證明臨床癥狀加重和/或發(fā)生新發(fā)梗塞患者不到總數(shù)的1/3。一些臨床試驗(yàn)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，而且相去甚遠(yuǎn)，因此結(jié)果不一。Caplan現(xiàn)有關(guān)于腦卒中抗凝治療臨床試驗(yàn)回顧客觀檢驗(yàn)肝素療效的隨機(jī)試61TOAST

theTrialofORG10172inAcuteStrokeTreatment隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照（1級(jí)）36個(gè)美國(guó)多中心參加，1281患者入組低分子類肝素ORG10172與安慰劑對(duì)照發(fā)病后24小時(shí)患者方法：首劑量后使用7天。根據(jù)Xa活性調(diào)節(jié)劑量終點(diǎn)事件：favorableoutcomeTOAST

theTrialofORG1017262TOAST3個(gè)月結(jié)果：治療組75.2%，對(duì)照組73.7%顱內(nèi)出血：治療組15例，對(duì)照組4例7天：59.2%：54.3%動(dòng)脈粥樣硬化組：68.1%：54.3%心源性栓塞組：67.8%：69.1%小血管病變：91.1%：90.5%TOAST3個(gè)月結(jié)果：治療組75.2%，對(duì)照組73.7%63TOAST亞組分析發(fā)現(xiàn)

低分子肝素可明顯改善大動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致腦梗塞患者的預(yù)后尤其在嚴(yán)重頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的患者療效更為顯著

顱內(nèi)多普勒檢查可篩選出“頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞”的患者抗凝治療對(duì)該類病人更有效TOAST亞組分析發(fā)現(xiàn)64不預(yù)防情況下，發(fā)生DVT的危險(xiǎn)性（內(nèi)科）1)Cade.CritCareMed.1982;10:448-450.2)Belchetal.ScottMedJ.1981;26:115-7.3)Nicolaidesetal.InAngiol.1997;16:3-38.4)Andersonetal.AmHeartJ.1950;39;697-702.5)Dekkeretal.ThrombHaemost.1991;65:1348.6)Hirshetal.JAMA.1995;274;335-7.不預(yù)防情況下，發(fā)生DVT的危險(xiǎn)性（內(nèi)科）1)Cade.Cr65LMWH預(yù)防使用—ACCP治療指南Grade1A內(nèi)科

:合并VTE危險(xiǎn)因素的內(nèi)科病人（心梗、缺血性腦卒中、癌癥長(zhǎng)期臥床、心衰嚴(yán)重的肺臟疾?。┢胀饪?/p>

:中危普外科手術(shù)病人（較小手術(shù)但合并易發(fā)因素；年齡在40-60的手術(shù)病人；或<40歲，無(wú)易發(fā)因素，但接受大手術(shù)的病人）-高危普外科手術(shù)病人（>60歲，或有高危因素的病人；經(jīng)歷大手術(shù)，年齡>40或合并易發(fā)因素）骨外科

:-髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人-膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人-骨科術(shù)后至少預(yù)防7-10天VTE預(yù)防的現(xiàn)代觀念外傷：

-外傷病人有明確血栓易發(fā)因素，無(wú)禁忌癥者LMWH預(yù)防使用—ACCP治療指南Grade1B髖部骨折手術(shù)GeertsWH.etal.Chest.2001;119(suppl);132S-175S.LMWH預(yù)防使用—ACCP治療指南Grade1A內(nèi)科66抗凝減少卒中患者系統(tǒng)血栓并發(fā)癥的發(fā)生DVT,PE阿司匹林沒(méi)有降低肺栓塞比例CAST, 0.1%-0.2%IST, 0.6%-0.8%普通肝素可以降低DVT,PEIST,14天內(nèi)PE0.5%-0.8%,p=0.02肝素5000單位，q8hX14d,PE對(duì)照20%（22/161），治療組5%（7/144）DVT:同位素標(biāo)記法觀察：對(duì)照73%（117/161），治療22%（21/144）抗凝減少卒中患者系統(tǒng)血栓并發(fā)癥的發(fā)生DVT,PE67抗凝減少卒中患者系統(tǒng)血栓并發(fā)癥的發(fā)生低分子肝素或類肝素－TOAST

DVT出現(xiàn)率：治療組0.3%，對(duì)照組1.6%，p<0.05PE出現(xiàn)率：治療組0.3%對(duì)照組0.6%抗凝減少卒中患者系統(tǒng)血栓并發(fā)癥的發(fā)生低分子肝素或類肝素－TO68速碧林?對(duì)內(nèi)科病人明顯獲益內(nèi)科病人發(fā)生致死性PE的危險(xiǎn)性比普通人群高3倍（1）80%住院治療DVT或PE的病人不是外科病人（1）使用肝素治療與不治療相比，內(nèi)科病人發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)性下降56%（2）ACCP治療指南的1A級(jí)建議認(rèn)為：對(duì)于“其他內(nèi)科疾病”，有VTE危險(xiǎn)因素的病人可用小劑量UFH或LMWH預(yù)防（3）1）SandlerDA.AutopsyprovenPEinhospitalpatients:arewedetectingenoughDVT?JRSocMed1989:82:203-2052)MismettiPetal.PreventionofVTEininternalmedicinewithUFHorLMWH:ameta-analysis.ThromHaemost2000;83:14-193)TheReportoftheSixthAmericanCollegeofChestPhysicians(ACCP).ConsensusConferenceonAntithromboticTherapy,Chest2001,119:132s-175S速碧林?對(duì)內(nèi)科病人明顯獲益內(nèi)科病人發(fā)生致死性PE的危險(xiǎn)性比69速碧林?預(yù)防使內(nèi)科危重病人DVT發(fā)生率降低45%Fraisseetal.AmJResp2000;161:1109-14前瞻性、多中心、隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究。223例需要機(jī)械通氣的急性COPD病人隨機(jī)分組接受治療，主要療效標(biāo)準(zhǔn)停止治療后是靜脈造影確診的DVT發(fā)生率。Nadroparin和安慰劑組的平均療程分別為11.9天和11.4天。兩組的安全性無(wú)明顯差別。速碧林?預(yù)防使內(nèi)科危重病人DVT發(fā)生率降低45%Frais70研究機(jī)構(gòu)：在覆蓋二百萬(wàn)人口的四間香港醫(yī)院 開(kāi)展研究對(duì)象：20個(gè)月內(nèi)從312例患者中篩選308例 患者(年齡<80歲，發(fā)病<48小時(shí))研究方法：隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的觀察速碧林治療中風(fēng)研究(FISS)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1995;333,1588-1593中風(fēng)臨床研究研究機(jī)構(gòu)：在覆蓋二百萬(wàn)人口的四間香港醫(yī)院速碧林治療中風(fēng)研究(71主要終點(diǎn)6個(gè)月死亡或“功能結(jié)果差”次要終點(diǎn)10天內(nèi)死亡10天內(nèi)出現(xiàn)并發(fā)癥(包括梗塞灶出血變化)3個(gè)月內(nèi)死亡或“功能結(jié)果差” 用藥方法觀察目的速碧林0.4ml(4100AXaIU)bid.sc.×10天 0.4ml(4100AXaIU)qd.sc.×10天安慰劑皮下注射，持續(xù)10天速碧林治療中風(fēng)研究(FISS)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1995;333,1588-1593中風(fēng)臨床研究主要終點(diǎn)用藥方法觀察目的速碧林0.4ml(4100AXaI72速碧林治療中風(fēng)研究(FISS)100%80%60%40%20%0%大劑量 小劑量 安慰劑患者百分比生活自理生活不能自理(功能差)死亡新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1995;333,1588-1593每個(gè)治療組患者治療6個(gè)月的結(jié)果中風(fēng)臨床研究速碧林治療中風(fēng)研究(FISS)100%大劑量 小劑量 安慰劑73治療急性缺血性中風(fēng)患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5個(gè)病人中有1個(gè)病人可以避免死亡或生活依賴結(jié)論速碧林治療中風(fēng)研究(FISS)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1995;333,1588-1593中風(fēng)臨床研究治療急性缺血性中風(fēng)患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有74低分子肝素（速碧林）治療急性缺血性中風(fēng)的療效上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)科上海200040低分子肝素（速碧林）治療上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)科75病例選擇入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡<80歲發(fā)病在6小時(shí)后，48小時(shí)內(nèi)頭顱CT證實(shí)沒(méi)有腦出血血壓<200/110mmHg無(wú)出血性疾病，出凝血正常近三個(gè)月內(nèi)無(wú)手術(shù)史無(wú)全身其他嚴(yán)重并/伴發(fā)疾病病例選擇入組標(biāo)準(zhǔn)：76排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡80歲以上發(fā)病48小時(shí)以后頭顱CT證實(shí)為腦內(nèi)出血者血壓>200/110mmHg出凝血異常，活動(dòng)性消化道潰瘍近期作過(guò)手術(shù)，不滿三個(gè)月伴發(fā)全身其他疾病，一般狀況很差排除標(biāo)準(zhǔn)：77對(duì)照組： 低分子右旋糖酐 500ml/日10天治療組：低分子右旋糖酐 500ml/日速碧林（法國(guó)Sanofi公司）4100m皮下，2次/日10天給藥方法：對(duì)照組： 給藥方法：78中國(guó)中風(fēng)神經(jīng)功能缺失評(píng)分(CSS)日常生活能力評(píng)分(ADL)

觀察時(shí)間點(diǎn)：第10、21天及3個(gè)月觀察指標(biāo)：中國(guó)中風(fēng)神經(jīng)功能缺失評(píng)分(CSS)觀察指標(biāo)：79結(jié)果(一)、背景資料 治療組對(duì)照組(443例)(413例)性別(男/女) 201/13209/133年齡 67.2±11.569.7±8.1既往評(píng)分 8.20±2.667.92±2.82伴發(fā)病評(píng)分 7.11±4.417.55±4.71CSS 17.14±9.6216.62±10.39ADL 35.79±26.6839.52±28.73結(jié)果(一)、背景資料 80(二)、治療效果1.CSS變化(P-A之差分值) 10天 21天治療組(443例) 3.90±5.666.92±6.33對(duì)照組(413例) 3.09±6.055.73±6.85P <0.01 <0.05(二)、治療效果1.CSS變化(P-A之差分值) 10812.ADL(P-A差值)改變 21天 3個(gè)月治療組 19.78±20.01 38.73±29.46 (443例) (114例)對(duì)照組 14.75±18.04 34.24±30.58

(413例) (99例)P =0.05 >0.05.2.ADL(P-A差值)改變 21天 3個(gè)月.82總不良事件發(fā)生比例為：治療組23例、26次(5.87%)；對(duì)照組7人次(1.69%)； 兩者有明顯區(qū)別?？偛涣际录l(fā)生比例為：83出血發(fā)生與入組時(shí)間關(guān)系 出血<24h

(317例) 16例(.04%) 25~48h

(126例) 7(5.552%)本組結(jié)果可見(jiàn)，腦梗塞后48小時(shí)內(nèi)入組時(shí)未增加出血傾向。出血發(fā)生與入組時(shí)間關(guān)系 出血本組結(jié)果可見(jiàn)，腦842.死亡情況 例數(shù) 平均死亡時(shí)間治療組 6例(1.35%) 23.5±16.5天對(duì)照組 10例(2.42%) 19.3±30.8天2.死亡情況 例數(shù) 平均死亡時(shí)間85死亡原因分析： 治療組 對(duì)照組 肺部感染 1 2 心衰，腎衰 3 2中樞性 2 6 死亡原因分析： 治療組 對(duì)照組86討論急性腦梗塞的治療，目前主要傾向： 1.溶栓治療<6h、tPA<180分鐘

UK<6小時(shí)

SK在試驗(yàn)中 問(wèn)題：a.可選擇病例少，約占總梗塞病人5~10%

b.出血和死亡率增加

c.tPA細(xì)胞毒性討論急性腦梗塞的治療，目前主要傾向：87(三)不良事件與死亡數(shù)不良事件 病灶出血 消化道 血尿大便 淤斑 其他 出血 匿血 治療組(26) 2 3 2 8 6 對(duì)照組(7) 0 2 3 1 11.不良事件(三)不良事件與死亡數(shù)不良事件 病灶出血 消化道 血尿大便882.抗凝治療：亞洲人群的臨床經(jīng)驗(yàn)：Kay(1995) 24小時(shí)內(nèi)皮下注射，降低病死率和致殘率。Rakinscale改善吳篤初(1998) 31對(duì)臨床觀察，48小時(shí)內(nèi)皮下 注射速碧林4100m每日2次治療后30天，

CSS顯著改善(P<0.01) anti-xa因子為0.32±0.17。2.抗凝治療：亞洲人群的臨床經(jīng)驗(yàn)：89本組(443例) 48小時(shí)內(nèi)皮下注射，10天和21天CSS有顯著改善，但ADL未見(jiàn)明顯改善。 致命性出血沒(méi)有增加，一般性不良事件增加。本組(443例)90白種人經(jīng)驗(yàn)：

Toast試驗(yàn)：無(wú)致命性出血29.7％(對(duì)照24.2%)(1998)嚴(yán)重顱外出血5%(對(duì)照1.5%) 腦出血2.2%(對(duì)照0.63%)

Haest試驗(yàn)(449例)：48小時(shí)癥狀加重10.7%(7.6%)(2000)，顱內(nèi)出血2.7%(對(duì)照組1.8%) 死9.4%(7.1%)白種人經(jīng)驗(yàn)：91本組： 非致命性出血5.87%(對(duì)照組1.69%) 病死率1.35%(對(duì)照組2.42%)本組：92結(jié)論 速碧林抗血栓形成的效果比肝素好。出血并發(fā)癥及繼發(fā)血小板減少癥很少。抑制血栓擴(kuò)大、抑制進(jìn)一步血管阻死及改善側(cè)枝循環(huán)而起到搶救缺血半暗區(qū)，改善神經(jīng)功能缺損的作用。本研究結(jié)果提示：起病24h內(nèi)就開(kāi)始治療速碧林組的顯效率也顯著優(yōu)于對(duì)照組(p<0.05)。同時(shí)起病24h內(nèi)開(kāi)始LMWH治療的顯效率也優(yōu)于起病24~48h才開(kāi)始LMWH治療的顯效率，p<0.02。LMWH不延長(zhǎng)aPTT。

結(jié)論 速碧林抗血栓形成的效果比肝素好。出血并發(fā)93結(jié)論低分子肝素（速碧林）可近期改善急性腦梗塞的預(yù)后，無(wú)致命性不良反應(yīng)，不增加病死率。結(jié)論低分子肝素（速碧林）可近期改善急性腦梗塞的94缺血性腦卒中的抗凝治療課件95缺血性腦卒中的抗凝治療課件96抗凝治療存在的問(wèn)題東西方動(dòng)脈粥樣硬化的區(qū)別中國(guó)人腦血管病遠(yuǎn)高于心血管，歐美則相反中國(guó)人腦出血發(fā)生率高于歐美中國(guó)人50%為大動(dòng)脈栓塞性疾病，包括顱內(nèi)外血管；白種人中僅有20%為大動(dòng)脈栓塞性疾病，顱內(nèi)動(dòng)脈病變僅占8%研究應(yīng)考慮到人種及動(dòng)脈病變類型在以中國(guó)人群為主的亞洲人群的臨床試驗(yàn)中得到了陽(yáng)性的臨床結(jié)果抗凝治療存在的問(wèn)題東西方動(dòng)脈粥樣硬化的區(qū)別97抗凝治療的展望肝素可有效預(yù)防靜脈血栓和肺栓塞根據(jù)血栓栓塞的病理生理機(jī)制，肝素可防止紅色血栓的發(fā)展、播散和繼發(fā)栓塞在有更明確的研究結(jié)果之前，肝素可用于：大動(dòng)脈閉塞和嚴(yán)重狹窄有高度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的心源性栓塞靜脈竇和腦靜脈血栓Caplan抗凝治療的展望Caplan98

EUSI對(duì)肝素類治療缺血性腦卒中的建議再栓塞危險(xiǎn)性高的心源性腦梗塞（如心瓣膜疾病、心房纖顫、有附壁血栓的心肌梗塞，左心房血栓形成等）有臨床癥狀的顱外動(dòng)脈內(nèi)膜剝離有臨床癥狀的顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄基底動(dòng)脈血栓（在動(dòng)脈溶栓之前），TIA頻發(fā)，進(jìn)展性卒中某些血液系統(tǒng)疾病所致的高凝狀態(tài)（蛋白C和蛋白S缺乏、活化蛋白C抵抗、高滴度抗磷脂抗體）靜脈竇血栓形成適應(yīng)癥：Anonymous.

EuropeanStrokeInitiativerecommendationsforstrokemanagement.EuropeanStrokeCouncil,EuropeanNeurologicalSocietyandEuropeanFederationofNeurologicalSocieties.CerebrovascDis.2000Sep-Oct;10(5):335-351.

EUSI對(duì)肝素類治療缺血性腦卒中的建議再栓塞危險(xiǎn)性高的心源99禁忌癥:大面積梗塞（如超過(guò)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的50%）難以控制的動(dòng)脈高血壓不能排除顱內(nèi)出血者腦內(nèi)嚴(yán)重微血管病變的患者（以及其他的LWMH使用禁忌癥）EUSI對(duì)肝素類治療缺血性腦卒中的建議禁忌癥:大面積梗塞（如超過(guò)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的50%）EUSI100缺血性腦卒中的抗凝治療缺血性腦卒中的抗凝治療101缺血性腦卒中的抗凝治療缺血性腦卒中概述動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的發(fā)病機(jī)制缺血性腦卒中的治療概況普通肝素和LMWH(速碧林?)缺血性腦卒中的抗凝治療研究進(jìn)展抗凝治療的展望缺血性腦卒中的抗凝治療缺血性腦卒中概述102概述腦血管病死亡率居前三位致殘率高，社會(huì)負(fù)擔(dān)重缺血性腦卒中占所有腦血管病的70-75%預(yù)防和治療缺血性腦卒中已成為腦血管病防治的重點(diǎn)概述腦血管病死亡率居前三位103概述

有確切療效的治療方法[1,2,3]卒中單元（strokeunit）OR0.713小時(shí)內(nèi)rt-PA溶栓OR0.88（可選擇患者極少）早期使用阿司匹林OR0.95抗凝治療OR0.99概述有確切療效的治療方法[1,2,3]104正常健康人促凝與抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)某些血漿凝血因子與血小板表面受體結(jié)合，有利于形成少量凝血酶抗凝因子抑制凝血酶的生成動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的發(fā)病機(jī)制正常健康人促凝與抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓的發(fā)病105某些危險(xiǎn)因素促使血管收縮，脂質(zhì)沉著受損血管壁對(duì)脂質(zhì)沉著的炎癥和增殖反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的第一步血小板和白細(xì)胞與內(nèi)皮粘附增加血流和血管壁的動(dòng)力學(xué)影響促使血小板血栓形成，

PDGF，F(xiàn)GF加重內(nèi)皮損害，是第二步病理生理改變斑塊破裂、凝血活化導(dǎo)致阻塞性血栓形成，是第三步病理生理改變動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成機(jī)理某些危險(xiǎn)因素促使血管收縮，脂質(zhì)沉著動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成機(jī)理106血管壁的抗凝作用血栓調(diào)理蛋白(TM)

激活蛋白C生成APC，滅活FVa，F(xiàn)VIIIa組織因子途徑抑制物 抑制TF-FIX復(fù)合物類肝素物質(zhì) 有濃集AT-III在內(nèi)皮表面的作用，后者中和FIIa及Fxa一氧化氮(NO)進(jìn)入平滑肌細(xì)胞 激活cGMP血管擴(kuò)張，抑制平滑肌收縮，抑制血小板，單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮粘附，抑制血小板聚集血管壁的抗凝作用血栓調(diào)理蛋白(TM)107生理性止血機(jī)制限制血流血管收縮凝血酶纖維蛋白XIIVII血管期 細(xì)胞期 血漿期

(初步止血) (加固止血)血管受損血小板釋放(ADP,TXA2,PAF,IP3)血小板聚集成栓膠原、微纖維血小板粘附生理性止血機(jī)制限制血流血管收縮凝血酶纖維蛋白XIIVII血管108血液凝固反應(yīng)瀑布圖內(nèi)在凝血系統(tǒng)外在凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)抗凝血酶細(xì)胞表面肝素TM+凝血酶蛋白C蛋白S活化蛋白CXII→XIIa纖維蛋白原纖維蛋白單體纖維蛋白復(fù)合體交聯(lián)的纖維蛋白凝血酶原 凝血酶XIII→XIIIa→＋Ca++VaPLCa++X→XaHMWKPKXI→XIaIX→IXaVIIIaPLCa--組織凝血活酶+VIITFPI血液凝固反應(yīng)瀑布圖內(nèi)在凝血系統(tǒng)外在凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)抗凝血酶109凝血與纖溶途徑凝血纖溶內(nèi)源性FIXaFVIII外源性FVII組織因子凝血酶纖溶酶原纖溶酶原激活物(PA)纖溶酶原激活抑制物(PAI)纖溶酶a2-抗纖溶酶纖維蛋白降解產(chǎn)物X

Xa組織因子抑制作用(TPFI)(-)凝血酶原V纖維蛋白原纖維蛋白(-)(-)凝血與纖溶途徑凝血纖溶內(nèi)源性外源性凝血酶纖溶酶原纖溶酶原纖溶110血流變化：血流停滯與渦流血管壁的損傷：管壁破損血流性質(zhì)的改變： 血小板數(shù) 凝血因子 抗凝物 纖溶物 付凝現(xiàn)象膠原微纖維血小板聚集凝血因子釋放血栓形成血栓形成機(jī)理血栓形成是凝血系統(tǒng)被激活的結(jié)果血流變化：血流停滯與渦流血管壁的損傷：管壁破損血流性質(zhì)的改變111血栓的分類及組成白色血栓： 血小板聚集體+纖維蛋白 這種血栓主要是由血小板聚集所組 成，前提是血管內(nèi)膜受損，血小板 聚集粘附并釋放促凝物，故在血小板聚集體表面往往覆蓋以纖維蛋白， 稱為白色血栓，常見(jiàn)于動(dòng)脈硬化斑 及動(dòng)脈炎癥部位。紅色血栓：纖維蛋白+紅細(xì)胞混合血栓：血小板+紅細(xì)胞+白細(xì)胞+纖維蛋白血栓的分類及組成白色血栓： 血小板聚集體+纖維蛋白112動(dòng)脈粥樣硬化的基本病理變化平滑肌細(xì)胞游走到內(nèi)膜，此期對(duì)肌體無(wú)明顯影響結(jié)締組織增生，形成突出于內(nèi)膜表面的斑塊結(jié)締組織壞死，嚴(yán)重時(shí)中膜平滑肌萎縮，內(nèi)彈力板斷裂斑塊內(nèi)出血斑塊破裂或潰瘍形成鈣化血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化脂斑和脂紋期纖維斑塊期粥樣硬化期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的繼發(fā)性變化動(dòng)脈粥樣硬化的基本病理變化平滑肌細(xì)胞游走到內(nèi)膜，此期對(duì)肌體無(wú)113正常肌型動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)脂斑和指紋期粥樣斑塊期纖維斑塊期內(nèi)膜中膜外膜內(nèi)彈力板外彈力板內(nèi)皮動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化正常肌型動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)脂斑和指紋期粥樣斑塊期纖維斑塊期內(nèi)膜內(nèi)彈力114動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素脂肪條紋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊吸煙高血壓高脂血癥其他：糖尿病，高凝狀態(tài)，高同型半胱氨酸血癥氧化應(yīng)激反應(yīng)中和NO活性促進(jìn)單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)血管壁動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素脂肪條紋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊吸煙高血壓高脂115“損傷”氧化低密度脂蛋白(機(jī)械性損傷，同型半胱氨酸，免疫性損傷，毒性物質(zhì)，病毒等)Russellrose,Nature,362,801,1993“損傷”Russellrose,Nature,362,116動(dòng)脈粥樣硬化：一種漸進(jìn)性過(guò)程纖維斑塊脂肪條紋粥樣硬化斑塊斑塊破裂溶合及血栓形成正常臨床靜止期心絞痛TIA間隙跛行-PAD心肌梗死腦卒中嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡年齡增長(zhǎng)動(dòng)脈粥樣硬化：一種漸進(jìn)性過(guò)程纖維斑塊脂肪條紋粥樣硬斑塊破裂溶117Atherothrombosis:thePathologicProcess慢性/缺血穩(wěn)定性班塊血栓滲入粥樣斑塊斑塊溶合/裂縫/破裂動(dòng)脈粥樣硬化斑栓塞閉塞性急性事件血栓形成Atherothrombosis:thePatholog118動(dòng)脈血栓性疾病的主要臨床表現(xiàn)TIA缺血性腦卒中心絞痛(穩(wěn)定性，不穩(wěn)定性)心肌梗死間隙性跛行嚴(yán)重缺血，靜息性疼痛，紫紺,壞死缺血性突然死亡動(dòng)脈血栓性疾病的主要臨床表現(xiàn)TIA缺血性119缺血性腦卒中的抗凝治療課件120時(shí)間6小時(shí)缺血半暗帶時(shí)間6小時(shí)缺血半暗帶121腦梗塞惡化的指標(biāo)

不能干預(yù)的年齡入院時(shí)SSS評(píng)分頭痛糖尿病和冠心病史腦梗塞惡化的指標(biāo)不能干預(yù)的122腦梗塞惡化的指標(biāo)

可以干預(yù)的動(dòng)脈低血壓高血壓高熱高血糖就醫(yī)時(shí)間晚腦梗塞惡化的指標(biāo)可以干預(yù)的123腦梗塞惡化的指標(biāo)可能可以干預(yù)的CT早期皮層、皮層下低密度影MCA高密度影TCD：MCA不對(duì)稱或無(wú)血流血漿或腦脊液谷胺酸升高腦梗塞惡化的指標(biāo)可能可以干預(yù)的124中國(guó)人群腦血管病特點(diǎn)腦血管病遠(yuǎn)高于心血管,為5:1。歐美相反。在北京進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，TIA病人中有31-78%的病人有血管狹窄性病變，大多為顱內(nèi)血管的病變；香港的研究也發(fā)現(xiàn)，在中風(fēng)病人中也有約40％的病人有血管狹窄的病變，也以顱內(nèi)血管病變?yōu)橹?。中?guó)人中有50％為大動(dòng)脈栓塞性疾病。中國(guó)人群腦血管病特點(diǎn)腦血管病遠(yuǎn)高于心血管,為5:1。歐美相反125急性腦梗死治療目的

恢復(fù)血流防止病灶擴(kuò)大防止復(fù)發(fā)急性腦梗死治療目的恢復(fù)血流126急性腦梗死的治療可分為四個(gè)內(nèi)容：中風(fēng)的一般治療中風(fēng)的特殊治療中風(fēng)并發(fā)癥的治療中風(fēng)早期康復(fù)治療急性腦梗死的治療可分為四個(gè)內(nèi)容：127（一）中風(fēng)的一般治療1、急診首診需要解決下列問(wèn)題*是否中風(fēng)？*何種中風(fēng)？*腦損害的部位在哪里？嚴(yán)重程度？*預(yù)后如何？神經(jīng)功能評(píng)分？2、急診處理與分流：立即了解呼吸、血壓及心臟情況，作頭顱CT或MRI（一）中風(fēng)的一般治療1、急診首診需要解決下列問(wèn)題128（一）中風(fēng)的一般治療

3、血壓控制

在中風(fēng)首發(fā)24-48小時(shí)內(nèi)、BP180-230/105-140mmHg以下不作處理（WHO及ESC，EUSI規(guī)定），我們定180/100mmHg為界線。降血壓藥物的應(yīng)用要緩慢，當(dāng)收縮壓>220mmHg，舒張壓>120mmHg時(shí)口服降壓藥開(kāi)博通；當(dāng)舒張壓>140mmHg時(shí)應(yīng)用硝酸甘油5mg（v），此后1-4mg/h（v）或硝普鈉1-2mg（v）。國(guó)內(nèi)常用藥物為：

nifedipine5-10mg；開(kāi)博通25-75mg/日；洛丁新5-10mg/日,安博維150－300mg。（一）中風(fēng)的一般治療3、血壓控制129推

薦1、急性期病人進(jìn)中風(fēng)單位觀察2、保持生命體征平穩(wěn)3、無(wú)內(nèi)科指征或血壓在180-220/105-140mmHg以下，起病24小時(shí)內(nèi)不降血壓4、糾正血糖，控制體溫升高5、維持水電平衡，不要積極脫水推薦1、急性期病人進(jìn)中風(fēng)單位觀察130（二）中風(fēng)的特殊治療溶栓治療1995年NIH應(yīng)用rtpA0.9mg/kg腦梗塞3小時(shí)內(nèi)溶栓治療,改善預(yù)后,但至今歐洲沒(méi)有證明該藥有效.靜脈用鏈激酶(1995,1996)均證明出血危險(xiǎn)而被否定.（二）中風(fēng)的特殊治療溶栓治療131溶栓治療指征發(fā)病在3--6小時(shí)內(nèi)年齡小于75歲頭顱CT排除出血,最好PW1/CW1證實(shí)存在半暗區(qū)無(wú)出血傾向近半年內(nèi)無(wú)手術(shù)、中風(fēng)、心梗史溶栓治療指征發(fā)病在3--6小時(shí)內(nèi)132溶栓治療制劑：rtpA0.85--0.9mg/kgU.K150萬(wàn)u用法:10%劑量,靜脈內(nèi)推注,90%劑量靜脈1小時(shí)滴入;另外一種用法為全劑量靜滴/1小時(shí)；溶栓后，24小時(shí)內(nèi)隨訪CT，無(wú)出血者加用普通肝素（半量）靜滴10天。途徑：靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓溶栓治療制劑：rtpA0.85--0133溶栓治療現(xiàn)狀1、腦梗塞發(fā)病3小時(shí)內(nèi)可溶栓治療

rtpA0.9mg/kg(I級(jí)證據(jù))2、發(fā)病3小時(shí)內(nèi)溶栓治療，在選擇性病例中預(yù)后良好(I級(jí)證據(jù))3、發(fā)病時(shí)間不肯定或在清醒時(shí)發(fā)作，不推薦rtpA溶栓治療（II級(jí)）4、缺血性中風(fēng)病人應(yīng)用鏈激酶治療是危險(xiǎn)的，不是指征(I級(jí)證據(jù))溶栓治療現(xiàn)狀1、腦梗塞發(fā)病3小時(shí)內(nèi)可溶栓治療1345、除rtpA外，其他靜脈內(nèi)溶栓劑不推薦（國(guó)內(nèi)用的UK除外）6、發(fā)病6小時(shí)內(nèi)動(dòng)脈用pro-uk溶栓有效（I級(jí)）7、臨床上可入選病人很少8、椎動(dòng)脈閉塞可選擇動(dòng)脈內(nèi)溶栓（IV級(jí)）溶栓治療現(xiàn)狀5、除rtpA外，其他靜脈內(nèi)溶栓劑不推薦（國(guó)內(nèi)溶栓治療現(xiàn)狀135降纖治療制劑：Ancrod

降纖酶東茭迪芙（巴曲酶）時(shí)間：發(fā)病3小時(shí)內(nèi)給藥有效（I級(jí)證據(jù)）國(guó)內(nèi)均在發(fā)病后24-48小時(shí)應(yīng)用，未見(jiàn)效果。降纖治療制劑：Ancrod136抗凝治療各種缺血性腦卒中均在顱內(nèi)、外動(dòng)脈及其各級(jí)分支的血管壁病變的基礎(chǔ)上發(fā)生血栓形成栓塞微栓子急性缺血性腦卒中患者在發(fā)病期間有凝血功能紊亂，主要表現(xiàn)為血液的高凝狀態(tài)?？鼓委熆梢宰柚估w維蛋白繼續(xù)生成，防止血栓進(jìn)一步發(fā)展或復(fù)發(fā)。從起病后各個(gè)階段的凝血狀態(tài)來(lái)看，抗凝須在發(fā)病早期（48小時(shí)內(nèi)）開(kāi)始（低分子肝素），并至少持續(xù)4-6個(gè)月以上（口服抗凝劑）。理論依據(jù):抗凝治療各種缺血性腦卒中均在顱內(nèi)、外動(dòng)脈及其各級(jí)分支的血管137抗凝的主要作用抑制血栓的延伸，改善側(cè)枝循環(huán)維持整體血液循環(huán)防止卒中的早期復(fù)發(fā)防止卒中并發(fā)癥（DVT,PE)抗凝的主要作用抑制血栓的延伸，改善側(cè)枝循環(huán)138抗凝治療的方法和藥物靜脈滴注或皮下注射肝素－APTT皮下注射低分子肝素（速碧林?）－無(wú)需監(jiān)測(cè)口服華法令－INR抗凝治療的方法和藥物靜脈滴注或皮下注射肝素－APTT139TFPIrTAPrATSMutantXaTFPI凝血酶HirudinHirulogHirugenPPACKArgatrobanssDNAaptamersAntithrombinIIIHeparincofactorIIHeparansulfatesDermatansulfatesHeparins(LMWH)直接間接(-)(-)血小板RNH2蛋白C PCa蛋白S PSaVa,VIIIainactiveVa,VIIIa血栓調(diào)節(jié)蛋白內(nèi)皮細(xì)胞VII(a)/TFVIIIaVIIIXIIIXIIIa纖維蛋白原可溶性纖維蛋白單體凝血酶原Va,Ca2+,PL(-)內(nèi)源性途徑外源性途徑VIII IXaXaCa2+PLXCa2+X抗凝治療VaV(-)TFPIrTAP凝血酶HirudinAntithrombin140JeanChoay1923-1993M.PetitouJ.C.Lormeau肝素研究領(lǐng)域的創(chuàng)始者—

賽諾菲-圣德拉堡:

肝素鈣?:1963成立

Choay研究所:1969首先對(duì)肝素成分和片斷研究

，開(kāi)發(fā)出世界首創(chuàng)LMWH-速碧林?

:1985最早合成與抗凝血酶III結(jié)合的戊糖:1983JeanChoay1923-1993M.Petitou141普通肝素(SH)抗凝治療由肥大細(xì)胞合成，商品劑SH自豬腸粘膜或牛 肺中提純MW4000-30000D(平均15000D)SH作為輔因子使ATIII中和凝血酶的能力增強(qiáng) 1000倍SH基本結(jié)構(gòu):二糖序列（多糖肽鏈組成的混合物）普通肝素(SH)抗凝治療由肥大細(xì)胞合成，商品劑SH自豬腸粘膜142肝素抗凝治療的缺陷分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表面受體結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除，劑量反應(yīng)曲線為非線性，導(dǎo)致：低劑量皮下注射無(wú)效生物利用度差（24%）半衰期短（30~150min）抗凝效果無(wú)法預(yù)測(cè)需要APTT監(jiān)測(cè)（APTT較正常對(duì)照組延長(zhǎng)1.5~2.5倍）干擾血小板功能，導(dǎo)致血小板減少癥容易被天然滅活劑PF4滅活導(dǎo)致骨質(zhì)疏松療效反跳，停藥后缺血事件增加肝素抗凝治療的缺陷分子量大，與細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞表面143低分子量肝素普通肝素經(jīng)各種解聚分組法制備的一種短鏈制劑MW4000-6000，含4-40個(gè)糖基LMWHs每條鏈都含戊糖序列，但因制備損傷，與ATIII親和力減弱LMWHs鏈短，抑制FXa作用強(qiáng)，抑制FIIa作用弱，對(duì)APTT影響小低分子量肝素普通肝素經(jīng)各種解聚分組法制備的一種短鏈制劑144LMWH(速碧林?)的研發(fā)LMWH(速碧林?)的研發(fā)145從肝素到LMWHABC裂解酶化學(xué)過(guò)程分離天然的肝素(UHF)平均分子量:15000道爾頓解聚過(guò)程LMWH平均分子量:4500道爾頓速碧林的生產(chǎn)過(guò)程從肝素到LMWHABC裂解酶化學(xué)過(guò)程分離天然的肝素(UHF146ATIII*ATIII*FXaATIII*ATIII*ThrombinFraxiparineMW>5,400FraxiparineMW<5,400ATIII+AATIII+BATIII*ATIII*FXaATIII*ATIII*Thr147根據(jù)HPLC分析圖做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布圖X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,00030,000Molecularmass(dalton)速碧林與普通肝素分子量比較根據(jù)HPLC分析圖做出的Fraxiparine(速碧林)和普148肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)作用機(jī)理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Ant149速碧林?與UFH的比較生物利用度(%)速碧林和UFH皮下給藥的生物利用度HarenbergThrombRes1986Axa/AIIa比值速碧林和UFH的抗i-Xa/抗-IIa活性速碧林?與UFH的比較生物利用度(%)速碧林和UFH皮下給藥150各種LMWH制劑的對(duì)比分析各種LMWH制劑的對(duì)比分析151不同LMWH的長(zhǎng)鏈的組成(>7500D)速碧林?分子量>7500D的成分最少(<20%)

020406080100速碧林依諾肝素dalteparinparnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH>7500D道爾頓(%)低分子量代表抗-Xa和抗-IIa的比值較大，抗血栓的特異性更高>5400道爾頓的鏈可能會(huì)與蛋白質(zhì)結(jié)合而喪失部分活性Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-91不同LMWH的長(zhǎng)鏈的組成(>7500D)速碧林?分子量>7152抗-IIa/抗-Xa盡管抗-IIa/抗-Xa比值常被用來(lái)作為一個(gè)指標(biāo),但同一產(chǎn)品的不同制劑之間該值有很大差異。Dautzenbergetal1990研究表明每種經(jīng)控制的制劑的產(chǎn)品的變異度:

速碧林?

5.7% dalteparin 9.3%

依諾肝素 11.8%速碧林的標(biāo)準(zhǔn)最高=質(zhì)量最高.抗-IIa/抗-Xa153抗

血

栓

活

性速碧林?在兔子的靜脈血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高0102030405060708090速碧林依諾肝素dalteparintinzaparin對(duì)照Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15抑制血栓的%抗血栓活性速碧林?在兔子的靜脈血栓形成模型中皮下注射154速碧林?的生物利用度速碧林?是皮下注射生物利用度最高的LMWH(靈長(zhǎng)類模型約99%).

Harenberg

在人中的研究得到了相同的結(jié)果

(1986)020406080100速碧林依諾肝素dalteparintinzaparinUFH皮下注射給藥(%)Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15速碧林?的生物利用度速碧林?是皮下注射生物利用度最高的LM155

速碧林成分均勻，分子量分布相當(dāng)接近: 對(duì)因子X(jué)a具有高度特異性的作用與血漿蛋白和血小板的相互作用少抗Xa/抗IIa比值比UFH高3倍:是強(qiáng)效的抗血栓藥物療效好，出血危險(xiǎn)性小與UFH相比，速碧林的半減期長(zhǎng)，血中清除慢，生物利用度高

每日注射1次臨床療效和生物學(xué)效果可以預(yù)測(cè)，重復(fù)性好不需要監(jiān)測(cè)節(jié)省費(fèi)用速碧林?總結(jié)速碧林成分均勻，分子量分布相當(dāng)接近: 每日注射1次速156缺血性腦卒中的抗凝治療研究進(jìn)展缺血性腦卒中的抗凝治療研究進(jìn)展157安全性-癥狀性出血6%（溶栓10%，抗血小板1-2%）神經(jīng)功能評(píng)分重者容易出血（NIHSS>15)防止深靜脈血栓*1/3卒中發(fā)展成DVT,肺栓塞是重要的死因預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)阻止神經(jīng)功能障礙發(fā)展組織血栓擴(kuò)展、改善微循環(huán)、維持側(cè)枝循環(huán)Roden-JulligA,etal,JInternMedic.2001降低死亡率和致殘率FISS:每5例病人中減少1例死亡或生活依耐TOAST：亞型分層顯示對(duì)大動(dòng)脈狹窄中風(fēng)有效輔助治療之一：溶栓、介入、支架急性缺血性腦卒中的抗凝治療*AdamsHPJ.Emergentuseofanticogulationfortreatmentofpatientswithischemicstroke.2002;33:856-861安全性-癥狀性出血急性缺血性腦卒中的抗凝治療*Ada158美國(guó)2002腦卒中治療指南緊急的抗凝治療可能使某些腦卒中亞型的病人獲得更多益處如大動(dòng)脈的粥樣血栓形成具有血栓栓塞復(fù)發(fā)高危因素的腦卒中病人StrokeP1068-P1069Apr.2003美國(guó)2002腦卒中治療指南緊急的抗凝治療可能使某些腦卒中亞型159缺血性腦卒中的抗凝治療課件160現(xiàn)有關(guān)于腦卒中抗凝治療臨床試驗(yàn)回顧客觀檢驗(yàn)肝素療效的隨機(jī)試驗(yàn)應(yīng)具有以下標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有選擇地研究不同卒中亞型的患者，分別選擇影像學(xué)上顯示由于心源性、動(dòng)脈－動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致腦梗塞或嚴(yán)重顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄的患者研究。應(yīng)有確鑿證據(jù)證明臨床癥狀加重和/或發(fā)生新發(fā)梗塞患者不到總數(shù)的1/3。一些臨床試驗(yàn)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，而且相去甚遠(yuǎn)，因此結(jié)果不一。Caplan現(xiàn)有關(guān)于腦卒中抗凝治療臨床試驗(yàn)回顧客觀檢驗(yàn)肝素療效的隨機(jī)試161TOAST

theTrialofORG10172inAcuteStrokeTreatment隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照（1級(jí)）36個(gè)美國(guó)多中心參加，1281患者入組低分子類肝素ORG10172與安慰劑對(duì)照發(fā)病后24小時(shí)患者方法：首劑量后使用7天。根據(jù)Xa活性調(diào)節(jié)劑量終點(diǎn)事件：favorableoutcomeTOAST

theTrialofORG10172162TOAST3個(gè)月結(jié)果：治療組75.2%，對(duì)照