生物醫(yī)學(xué)與新藥開發(fā)

第二章我國新藥研究的現(xiàn)狀第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就1985年：實(shí)施《藥品管理法》。我國醫(yī)藥工業(yè)增長率：20%。醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值(2006年)：5323.73億元。大中小規(guī)模的制藥廠：6000－8000家，可以生產(chǎn)24大類原料藥1400余種，制劑4000余種?；緷M足用藥需求。原料藥生產(chǎn)大國。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)占全球7%。

第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就在中藥基礎(chǔ)研究方面：

“中藥資源普查”：我國中藥資源的擁有量和分布；多來源中藥材品種整理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究(金銀花、葛根、前胡、紫草、土木香……)；動(dòng)物藥材的人工合成和代用品的研究(人工牛黃、人工麝香、人工引流熊膽等)；甘草、麻黃、肉蓯蓉等大宗藥材的野生變家種的人工栽培技術(shù)的研究。

第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就在天然藥物基礎(chǔ)研究方面：常用中藥(單味藥)物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)一步得到闡明，基本搞清了100余種中藥材的化學(xué)成分和有效成分，青蒿素、人參皂苷Rg3等一些活性成分被開發(fā)成了新藥。中藥復(fù)方理論研究進(jìn)一步深化：九五期間：對(duì)生脈散、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、桂枝湯、血府逐瘀湯、六味地黃湯、補(bǔ)陽還五湯等代表性經(jīng)典方劑進(jìn)行現(xiàn)代系統(tǒng)研究；具有特色的中藥新制劑的研制。

第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就在信息文獻(xiàn)研究方面：《內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》、《傷寒論》等11部重點(diǎn)中醫(yī)古籍整理研究全部完成?！吨腥A本草》(500人編撰)于1999年出版發(fā)行：收載中藥8980味，繪制插圖8534幅，全書2800余萬字。針刺鎮(zhèn)痛和針麻研究始終保持世界領(lǐng)先水平，得到了世界醫(yī)學(xué)界的公認(rèn)。第二節(jié)：我國新藥開發(fā)的基本情況我國新藥開發(fā)的機(jī)構(gòu)：1、制藥企業(yè)的研發(fā)部門；2、高校和科研院所；3、新藥研發(fā)公司。第二節(jié)：我國新藥開發(fā)的基本情況1、制藥企業(yè)：硬件設(shè)施投入多；新藥研發(fā)投入少；研發(fā)核心人才嚴(yán)重匱乏。2、科研院所及高校：90年代中期以前：我國新藥開發(fā)的主要陣地。由于體制問題，往往好的成果得不到產(chǎn)業(yè)化。3、新藥開發(fā)公司：90年代中后期新藥開發(fā)公司崛起。以市場為導(dǎo)向，能迅速把科研成果轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力。創(chuàng)新能力有限。第二節(jié)：我國新藥開發(fā)的基本情況企業(yè)：對(duì)新產(chǎn)品有需求；新藥開發(fā)機(jī)構(gòu)：有項(xiàng)目、沒經(jīng)費(fèi)；大學(xué)和科研院所：提供的科研成果主要是基礎(chǔ)研究成果，對(duì)此，企業(yè)往往認(rèn)為成熟度較差，距離實(shí)際投入生產(chǎn)的時(shí)間太長，所以總是“敬而遠(yuǎn)之”；新藥開發(fā)公司所提供的主要是新藥的臨床批件：療效不太肯定、價(jià)格過高；新藥開發(fā)公司往往沒有足夠的資金實(shí)力完成每個(gè)項(xiàng)目的臨床研究。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題一、新藥研究開發(fā)創(chuàng)新能力薄弱

我國自主開發(fā)獲得國際承認(rèn)的創(chuàng)新藥物只有2個(gè)：青蒿素和二巰基丁二酸鈉。目前，我國仍主要以引進(jìn)仿制為主。化學(xué)原料藥產(chǎn)能過剩：維生素C、頭孢霉素C、環(huán)丙沙星、紅霉素、四環(huán)素…

高耗能、高耗資源、高污染、低附加值。目前，我國市場上具有一定知名度的中藥，基本都是流傳幾百年、甚至上千年的“老藥”，其生產(chǎn)工藝大多沒有改進(jìn)。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題二、在研新藥成熟程度差、進(jìn)展速度慢

研究與開發(fā)脫節(jié)，缺乏規(guī)范化管理。不少新藥在立項(xiàng)時(shí)就已進(jìn)行多年甚至十多年的研究，但由于研究內(nèi)容與方法均不規(guī)范，與新藥審評(píng)的要求相距較大，立項(xiàng)后需重新設(shè)計(jì)研究，事倍功半。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題三、重復(fù)研制的現(xiàn)象有增無減

2005年1月-8月，全國共申報(bào)4101個(gè)中藥新藥，其中中藥仿制品種2545個(gè)。中藥新藥申報(bào)數(shù)量比1999年上升了16.6倍，中藥仿制藥數(shù)量則比1999年上升了20倍。如板藍(lán)根顆粒劑：目前僅板藍(lán)根顆粒劑全國就有874個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。2005年1月1日到2006年8月31日之間，報(bào)送國家藥監(jiān)局審批的品種達(dá)16萬個(gè)。而在美國，一年批準(zhǔn)的新藥只有20多個(gè)。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題目前中藥仿制是典型的“短、平、快”，即投入少，上市快，風(fēng)險(xiǎn)小?！端幤纷?cè)管理辦法》規(guī)定：已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物，改變劑型時(shí)，如果生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變，可減免藥理、毒理和臨床的申報(bào)資料。開發(fā)一個(gè)8類中藥新藥只要8－10萬左右。藥企GMP改造造成產(chǎn)能過剩。四、藥物給藥系統(tǒng)的研究項(xiàng)目尚少第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題我國制劑研究長期滯后，約有2／3的原料藥只有一種劑型，且傳統(tǒng)制劑和低水平重復(fù)的制劑多；靶向給藥、透皮給藥、緩釋與控釋等新劑型很少，許多國際上先進(jìn)的劑型仍處于空白狀態(tài)。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題五、資金不足

發(fā)達(dá)國家醫(yī)藥企業(yè)用銷售額的10%～15%用于新藥研究與開發(fā)，而我國僅1%～2%；制藥企業(yè)大多規(guī)模小，沒有形成集團(tuán)優(yōu)勢，經(jīng)濟(jì)實(shí)力明顯不足，每年能拿出200萬元以上進(jìn)行新藥研究和開發(fā)的單位少得可憐。因此，資金不足問題仍很突出，將嚴(yán)重制約新藥研究與開發(fā)。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題六、立題依據(jù)不充分，市場調(diào)研不周全

如前幾年國內(nèi)新藥開發(fā)中的“沙星大戰(zhàn)”等，造成人力、物力和財(cái)力的嚴(yán)重浪費(fèi)，“高水平”重復(fù)。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題七、醫(yī)藥市場競爭無序同樣產(chǎn)品由多個(gè)廠家生產(chǎn)，企業(yè)紛紛采取高定價(jià)、高讓利的促銷手段；藥品市場環(huán)境持續(xù)惡化，藥品價(jià)格持續(xù)攀升，極大地?fù)p害了廣大患者的利益；企業(yè)迫于市場壓力，把主要精力都用在市場競爭上，無力顧及技術(shù)創(chuàng)新；無序競爭和行業(yè)的不正之風(fēng)再維持下去，我國制藥企業(yè)將很難適應(yīng)國際大市場。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢新藥開發(fā)的特點(diǎn)決定了自主創(chuàng)新的研發(fā)之路盡管看上去很美，實(shí)則荊棘密布。應(yīng)首先開展me-too藥研究。一味追求創(chuàng)新，并不切合實(shí)際。仿制藥占很大比重。一、指導(dǎo)方針要明確：創(chuàng)仿并舉，仿中有創(chuàng)，盡快走向以創(chuàng)為主。ME-TOO藥物利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學(xué)研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點(diǎn)的新藥稱為“模仿(me-too)藥”，有別于完全照抄他人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢國際上新藥研究開發(fā)水平的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要是通過對(duì)創(chuàng)新藥物的結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制以及與現(xiàn)有藥物療效進(jìn)行比較。將結(jié)構(gòu)類型和療效這兩個(gè)指標(biāo)結(jié)合起來，把創(chuàng)新藥物分為四類：A類：結(jié)構(gòu)新穎，療效優(yōu)于現(xiàn)有藥品；B類：結(jié)構(gòu)類型已知，療效優(yōu)于現(xiàn)有藥品；C類：結(jié)構(gòu)新穎，療效與現(xiàn)有藥品接近；D類：結(jié)構(gòu)類型已知，療效與現(xiàn)有藥品接近。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢在1975-1994年的20年間，共上市1061個(gè)新化學(xué)實(shí)體藥，其中：A類：10%(109個(gè))；B類：21%(219個(gè))；C類：14%(150個(gè))；D類：55%(583個(gè))。Me-too藥占76%。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢1、國情決定了我國首先開展me-too藥研究新藥研究開發(fā)的進(jìn)步歷程均大致遵循：滯后性模仿跟隨性模仿模仿性創(chuàng)新技術(shù)領(lǐng)先性創(chuàng)新。必須經(jīng)歷模仿性創(chuàng)新階段，先易后難。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢2、me-too藥研究可產(chǎn)生巨大的利潤me-too藥與一次開發(fā)的新藥相比，具有副作用更小、有效性及耐受性更好、劑型更先進(jìn)等特點(diǎn)。如：西咪替丁→雷尼替丁→法莫替丁一種技術(shù)領(lǐng)先性創(chuàng)新藥往往上市不久，就會(huì)有一批me-too藥相繼上市：cef-，-tidine，-floxacin……第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢3、我國的仿制能力較強(qiáng)

我國在化學(xué)、生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科方面具有相當(dāng)?shù)膶?shí)力；我國新藥研發(fā)的科技工作者已積累了大量的仿制經(jīng)驗(yàn)；合成工藝具有相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)。Me-too藥物是最適合的切入點(diǎn)。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢4、要重視對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的調(diào)研開發(fā)Me-too藥物前要對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題進(jìn)行詳細(xì)認(rèn)真的調(diào)研，避免侵權(quán)糾紛。奧美拉唑蘭索拉唑第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢4、要重視對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的調(diào)研適時(shí)推出專利保護(hù)的Me-too藥物可以使同一公司的產(chǎn)品推陳出新。如曲美：鹽酸西布曲明先靈葆雅抗過敏藥氯雷他定→地氯雷他定(2001年專利到期)第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢5、政策上鼓勵(lì)創(chuàng)新、遏制低水平重復(fù)《中華人民共和國藥品管理法》：第四條國家鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥，保護(hù)公民、法人和其他組織研究、開發(fā)新藥的合法權(quán)益?！端幤纷?cè)管理辦法》：第四條國家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥，對(duì)創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥和突發(fā)事件應(yīng)急所需的藥品實(shí)行快速審批。二、建立一批新藥研究基地第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢對(duì)新藥研究基地重點(diǎn)加以扶持，集中人力、物力和財(cái)力，加快新藥的研制。更新儀器設(shè)備，掌握新技術(shù)新方法，建設(shè)一批標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室。如：GLP基地建設(shè)4個(gè)GLP中心；4個(gè)GLP重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。三、加大力度開發(fā)天然藥物

第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢1、國家大力支持發(fā)展中醫(yī)藥：國家各個(gè)部委分別在中藥產(chǎn)業(yè)鏈的科研、產(chǎn)業(yè)化推進(jìn)、產(chǎn)業(yè)化示范等各個(gè)環(huán)節(jié)上給予了政策傾斜和強(qiáng)有力的扶持：國家“九五”、“十五”、“十一五”科技攻關(guān)計(jì)劃、“973”計(jì)劃、“863”計(jì)劃、科技部的“1035”計(jì)劃、攀登計(jì)劃、“創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化”專項(xiàng)等……第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢2、對(duì)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)深入研究：中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究意義：指導(dǎo)GAP基地建設(shè)；指導(dǎo)GMP建設(shè)，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量；闡明中藥及其復(fù)方的作用機(jī)制和代謝過程；增加中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢絕大多數(shù)中藥的化學(xué)成分不明確：發(fā)表的化學(xué)成分多數(shù)在5個(gè)以下；發(fā)表的化學(xué)成分在10個(gè)以上者大約有200種中藥；在20個(gè)以上者大約在100種左右；在30個(gè)以上者大約50種。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢3、

天然藥物化學(xué)研究需注意的問題(1)植化和藥理研究配合，不只追求新化合物。(2)不以單一成分對(duì)照品為研究目的。(3)對(duì)道地藥材進(jìn)行有效成分的研究。(4)開展1‰以下的微量成分的研究。(5)對(duì)所分離成分進(jìn)行含量測定。(6)水溶性成分研究。(7)確定天然藥物原植物基源。(8)明確植物固有成分。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢4、開展民族藥物學(xué)研究。民族藥物中新藥開發(fā)的周期和經(jīng)費(fèi)成本相對(duì)較低。生物多樣性帶來了新藥研究的化學(xué)多樣性。民族藥物學(xué)導(dǎo)向篩選方法優(yōu)勢明顯。在工業(yè)發(fā)達(dá)國家中有122種植物來源的化合物廣泛作為治療藥在應(yīng)用，其中有98種化合物(占80％)是通過民族民間醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的。(4)加強(qiáng)民族醫(yī)藥及藥用植物資源的保護(hù)。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢我國七十年代臨床就一直使用銀杏粗制劑、片劑，后來改成口服液，其適應(yīng)癥為心腦血管疾病、老年性癡呆等；法國、德國、日本等國投入大量資金對(duì)銀杏進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)含黃酮苷33種，分離出5種銀杏內(nèi)酯，并規(guī)定了質(zhì)量要求。國際上銀杏葉制劑年銷售額達(dá)60多億美元。5、建立和完善天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢5、建立和完善天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目前許多國家都已對(duì)植物藥增加了微生物檢查、防腐檢查、農(nóng)藥殘留量和重金屬含量甚至黃曲霉素檢查，并分別制定了各自的標(biāo)準(zhǔn)。因此我們要盡快制定中藥材農(nóng)藥殘留量標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)國際市場的要求來制定植物藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。FDA：中藥在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，毋須證明其內(nèi)含成分的單獨(dú)作用，但需有符合科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并證明藥物的確切藥效。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢四、新藥研發(fā)要滿足市場的需要

“研發(fā)-生產(chǎn)制造-銷售”越來越趨向于啞鈴式發(fā)展：技術(shù)開發(fā)實(shí)力+市場控制能力→企業(yè)競爭力第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢四、新藥研發(fā)要滿足市場的需要1、我國上市藥品類別與發(fā)達(dá)國家的差距從分布情況來看，上市前4名的新藥類別依次為抗感染藥、心血管藥、抗腫瘤藥和神經(jīng)精神藥，分別占總數(shù)的20.78%、18.83%、13.96%和10.39%。我國前3名的新藥類別依次為抗感染藥、心血管藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，分別占總數(shù)的23.63%、11.91%和10.79%。我國要加大抗腫瘤藥和神經(jīng)精神藥物的研究和開發(fā)。

第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢2、“十一五”新藥開發(fā)目標(biāo)

“優(yōu)先開發(fā)針對(duì)老齡化人群和城鄉(xiāng)低收入人群常見疾病的藥品，特別是用于治療腫瘤、肝病、心腦血管疾病、免疫功能性疾病、病毒性疾病、糖尿病和老年性疾病的藥物。針對(duì)當(dāng)前及未來人類由于體能綜合狀況不佳所引起的疾病如心血管疾病、癌癥、艾滋病、抑郁癥、老年性癡呆癥等，我們應(yīng)集中力量側(cè)重開發(fā)以下幾方面的藥物?！钡谒墓?jié)：我國新藥研究的趨勢3、新藥開發(fā)引入風(fēng)險(xiǎn)投資在證券市場上市，通過資本運(yùn)作快速崛起。制藥企業(yè)聯(lián)合，擴(kuò)大規(guī)模?？蒲袡C(jī)構(gòu)與歐美跨國公司合作，市場回報(bào)率高?？蒲袡C(jī)構(gòu)←→制藥企業(yè)(提高知識(shí)