外科患者深部真菌感染的防治

外科患者

深部真菌感染的防治張婧第1頁，共30頁。內(nèi)容深部真菌感染的概念真菌定植和感染的危險(xiǎn)因素病原學(xué)及致病機(jī)制臨床表現(xiàn)與診斷預(yù)防與治療第2頁，共30頁。深部真菌感染的概念深部真菌感染（侵襲性真菌感染），是指相對(duì)于皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等淺部體表組織而言的一類主要在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的真菌感染。常常侵犯心、肺、腎、腦、血液、肝、脾、胃腸及骨骼等多系統(tǒng)器官，合并或?qū)е聡?yán)重的全身感染。治療手段有限，預(yù)后差、病死率高。

第3頁，共30頁。真菌定植和感染的危險(xiǎn)因素

深部真菌感染的主要致病菌多為條件致病菌?；颊咭蛩兀耗挲g、免疫功能、基礎(chǔ)疾病等。

≥65歲或≤1歲患者；慢性肺病、慢性腎病、慢性肝病、低蛋白血癥、腫瘤性疾病、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病等；醫(yī)源性因素：醫(yī)療操作、治療方法及藥物等。機(jī)械通氣、腸外營養(yǎng)、深靜脈置管、胃腸道手術(shù)(多次手術(shù)尤甚)；應(yīng)用廣譜抗生素；接受糖皮質(zhì)激素治療；接收免疫抑制劑者；應(yīng)用抗腫瘤化療藥物者。第4頁，共30頁。病原學(xué)及致病機(jī)制念珠菌（80％）：主要為白色念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等。人工瓣膜心內(nèi)膜炎的主要病原菌。曲霉菌：主要為煙曲霉、黃曲霉、土曲霉等。隱球菌：主要為新生隱球菌等。AIDS患者最常見并發(fā)感染和死亡的首要原因。毛霉菌：主要為根霉屬，如少根霉和米根霉等。最為兇險(xiǎn)。其他：酵母和酵母樣真菌、暗色孢科的腐生菌、地域性流行的少見雙相真菌感染及一些罕見真菌感染等。感染難于診斷并且難鑒定到屬，且對(duì)抗真菌藥物治療抵抗。第5頁，共30頁。病原菌來源易感部位念珠菌胃腸道、口咽部、膽囊定植菌腎臟、腦、心臟、眼曲霉菌指(趾)間、指甲板、皮膚表面及口咽部定植菌肺部、血管（嗜血管性）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌鴿糞、腐爛水果及土壤中；口腔、鼻咽、消化道及皮膚定植菌腦、肺、皮膚、黏膜、骨、關(guān)節(jié)、血液循環(huán)系統(tǒng)毛霉菌廣泛存在于自然界血管（嗜血管性）、氣管、腦、胃腸道、眼第6頁，共30頁。1.寶石的概念：凡是經(jīng)琢磨、雕刻可以成為首飾和工藝品的材料。2.寶石的分類:包括天然寶石和人工寶石兩大類。(1)天然寶石指由自然界產(chǎn)出，具有美觀、耐久、稀少性和工藝價(jià)值的，可加工成裝飾品的物質(zhì)。(2)人工寶石完全或部分由人工生產(chǎn)或制造用作首飾及工藝品的材料。它包括合成寶石、人造寶石。第7頁，共30頁。寶石：都是天然生成的礦物單個(gè)晶體或晶體的一部分。如祖母綠、鉆石、紅藍(lán)寶石、水晶等。對(duì)寶石的要求：顏色鮮艷，透明度好，硬度不低于玻璃，即不低于摩氏硬度5.5-6。玉石：由大量細(xì)小的同一種礦物晶體所組成的集合體。如翡翠、軟玉等。對(duì)玉石的要求：顏色美觀，光澤喜人，硬度不低于摩氏硬度4，質(zhì)地細(xì)膩。彩石：它是由一種或多種礦物的細(xì)小晶體組成的集合體，即地質(zhì)學(xué)上所謂的巖石。對(duì)彩石的要求：顏色鮮艷，光澤美，或者有奇特的花紋結(jié)構(gòu)。第8頁，共30頁。臨床表現(xiàn)與診斷

臨床表現(xiàn)：深部真菌感染的臨床表現(xiàn)多缺乏特異性，一般可表現(xiàn)為全身膿毒癥(如發(fā)熱、不適、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加等)和不同局部器官受累的相應(yīng)癥狀，易與細(xì)菌感染相混淆。診斷：主要依靠病史、臨床癥狀和微生物學(xué)檢查。微生物學(xué)檢查：①直接鏡檢標(biāo)本；②臨床標(biāo)本分離培養(yǎng)和鑒定；③血清學(xué)方法檢測真菌抗原和抗體。真菌培養(yǎng)需特殊培養(yǎng)基，培養(yǎng)時(shí)間長，陽性率較低，同時(shí)做涂片鏡檢，可以提高診斷陽性率。第9頁，共30頁。預(yù)防預(yù)防：包括外環(huán)境的清潔、內(nèi)環(huán)境的保護(hù)以及高危因素的控制或去除。①外環(huán)境

主要是指(病房)空氣，真菌易生存于空氣中漂浮的塵埃、土壤和陰暗潮濕的環(huán)境。病房必須有良好的通風(fēng)采光，空氣濕度不能過大，不宜擺放鮮花及變質(zhì)的水果。呼吸機(jī)管路，特別是濕化器須定時(shí)更換清洗和消毒，盡量應(yīng)用一次性呼吸機(jī)管路與濕化裝置。對(duì)于高危易感患者，還可以定期在空氣中噴灑兩性霉素B混懸液，以減少環(huán)境中真菌密度。第10頁，共30頁。預(yù)防②內(nèi)環(huán)境主要是指口咽部和胃腸道。由于禁食、經(jīng)口氣管插管等使得口腔分泌和吞咽減少，分泌物積聚，定植的真菌不斷繁殖，并隨誤吸或經(jīng)黏膜傷口播散；應(yīng)用廣譜抗菌藥物，特別是經(jīng)肝臟系統(tǒng)代謝的抗菌藥物，使得腸道內(nèi)菌群發(fā)生紊亂，造成腸黏膜屏障損害。只要患者胃腸道有功能，就應(yīng)積極鼓勵(lì)患者進(jìn)食或應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)，并酌情補(bǔ)充腸內(nèi)正常菌群如雙歧桿菌、乳桿菌。經(jīng)口氣管插管時(shí)間不宜超過10d，若考慮短期內(nèi)不能拔管，宜及早改行氣管切開插管。要注意防止濫用主要經(jīng)肝膽排泄的廣譜抗菌藥物。第11頁，共30頁。預(yù)防③高危因素

包括對(duì)糖尿病患者血糖的控制與代謝性酸中毒的糾正、合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、深靜脈導(dǎo)管的護(hù)理與及時(shí)更換、腫瘤和器官移植等免疫抑制患者的支持保護(hù)等。第12頁，共30頁。治療“扶正”控制和治療原發(fā)疾病：應(yīng)用粒(單核)細(xì)胞集落刺激因子、干擾素等藥物激活強(qiáng)化機(jī)體免疫系統(tǒng)，改善組織器官的灌注與氧合，合理的營養(yǎng)支持等?！办钚啊敝饕缚拐婢幬锏氖褂?。有指征時(shí)需進(jìn)行外科手術(shù)治療。如曲霉菌與毛霉菌感染造成的組織缺血壞死、空洞形成或肉芽樣團(tuán)塊。

第13頁，共30頁。治療藥物一、多烯類與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，增加膜的通透性。如兩性霉素B、制霉菌素。第14頁，共30頁。治療藥物兩性霉素B及其脂質(zhì)形式結(jié)合體抗菌譜廣，對(duì)多種真菌如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、念珠菌屬、皮炎芽生菌、新型隱球菌和煙曲菌等均有高度抗菌活性。各種嚴(yán)重真菌感染的首選藥。靜脈滴注，血漿蛋白結(jié)合率高，可通過胎盤屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24h。自0.1mg/kg開始，增至0.5~1.0mg/kg，每天或隔天給藥，在2~6h內(nèi)避光滴注，療程6~l2周。易引起腎毒性、胃腸道反應(yīng)、血栓性靜脈炎、寒戰(zhàn)、高熱和頭痛、貧血、低血鉀等一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)。第15頁，共30頁。治療藥物制霉菌素及其脂質(zhì)體對(duì)念珠菌屬的抗菌活性高，此外新型隱球菌、曲菌、毛菌、小孢子菌、莢膜組織胞漿菌等亦有作用。為霉菌性腸炎的首選藥物?？诜改c道不吸收，臨床上僅限于局部應(yīng)用，治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染。脂質(zhì)體制霉菌素注射劑，降低腎毒性的同時(shí)仍保留抗菌活性。臨床上采用4mg/(kg·d)治療兩性霉素B不能耐受或者頑固的侵襲性曲霉菌病已取得較好的療效。腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生率均較兩性霉素B為少。第16頁，共30頁。治療藥物二、棘球白素類作用于真菌細(xì)胞壁上1,3-β-葡聚糖成分，干擾細(xì)胞壁合成。如卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈等?？ú捶覂魧?duì)曲霉屬具有良好的抗菌活性；對(duì)念珠菌屬具高度抗真菌活性；由于新型隱球菌不含β-（1,3）-D-葡聚糖合成酶，故對(duì)卡泊芬凈天然耐藥；對(duì)鐮孢菌屬、根霉屬、絲孢酵母屬等效果差?？勺鳛槟钪榫Y和侵入性念珠菌病的一線用藥。相對(duì)分子質(zhì)量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，因很少透過血腦屏障，腦脊液中幾乎不能檢出。最常見不良反應(yīng)有發(fā)熱、靜脈炎和頭痛，但大部分不良反應(yīng)輕微、可逆。第17頁，共30頁。治療藥物三、三唑類抑制14-α-去甲基酶，使細(xì)胞膜麥角固醇合成受阻。氟康唑廣譜抗真菌藥，對(duì)多數(shù)新型隱球菌分離株具抗菌作用，通常對(duì)白色念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌具抗菌作用，對(duì)吉列蒙念珠菌作用較弱，對(duì)克柔念珠菌無作用，曲霉屬多對(duì)其耐藥?？诜白⑸溆盟??？诜杆傥?，進(jìn)食對(duì)藥物吸收無影響。蛋白結(jié)合率低，易穿透血腦屏障，血漿半衰期為20-30h。首次劑量為400mg/d，ivgtt;以后200-400mg/d;病情好轉(zhuǎn)后可改為口服；主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，長期治療者亦需監(jiān)測肝功能。第18頁，共30頁。伊曲康唑?qū)ζぱ籽可?、莢膜組織胞漿菌、黃曲霉、煙曲霉、白色念珠菌和新型隱球菌均有抗菌活性。該藥對(duì)申克孢子絲菌、毛癬菌、克柔念珠菌和其他念珠菌的抗菌差異較大。伏立康唑該藥對(duì)黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉等曲霉菌屬具有殺菌作用；對(duì)足放線病菌和鐮孢菌作用有差異；對(duì)白色念珠菌，及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、平常念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌和吉列蒙念珠菌等非白色念珠菌均有效。治療藥物第19頁，共30頁。治療藥物四、干擾真菌細(xì)胞核DNA的抗代謝藥物

5-氟胞嘧啶對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌和非白念珠菌等具有良好抗菌作用，但非白念珠菌對(duì)該藥的敏感性不及白色念珠菌。曲霉屬偶可對(duì)該藥呈現(xiàn)敏感，通常中高度耐藥，其他真菌多呈現(xiàn)耐藥。本品單用時(shí)真菌易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，在治療過程中即可發(fā)現(xiàn)真菌耐藥現(xiàn)象。而本品與兩性霉素B及三唑類(氟康唑或伊曲康唑)聯(lián)合時(shí)有協(xié)同作用。口服或胃腸外給藥劑型，口服吸收迅速而完全。常見副反應(yīng)有胃腸反應(yīng)，且約5％病人可出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板減少。第20頁，共30頁。抗深部真菌感染藥物的應(yīng)用一、預(yù)防性應(yīng)用爭議：認(rèn)為預(yù)防用藥對(duì)防止淺表真菌感染有效。但對(duì)深部真菌感染的預(yù)防無確切效果；預(yù)防用藥增加耐藥和致病菌變遷的現(xiàn)象?？拐婢幬锏念A(yù)防應(yīng)用須僅限于具有明顯高危因素的危重患者，特別是存在真菌定植者。第21頁，共30頁?？股畈空婢腥舅幬锏膽?yīng)用二、經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用深部真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥越早，治愈率越高；反之，病死率和致殘率將顯著增加。一旦具備高危因素的患者出現(xiàn)>72h的頑固發(fā)熱且抗細(xì)菌藥物治療無效時(shí)，即應(yīng)考慮開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。為了提高貫徹這一策略的可操作性，國內(nèi)外許多學(xué)者試圖將各種危險(xiǎn)因素量化評(píng)分。第22頁，共30頁。

對(duì)于非ICU患者，15分以上即應(yīng)在密切監(jiān)測下經(jīng)驗(yàn)性用藥，大于25分則屬于治療性用藥；對(duì)于ICU患者，其經(jīng)驗(yàn)性用藥的閾值可酌情放寬至30分，而40分以上即為治療性用藥。第23頁，共30頁。二、經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用外科患者合并的真菌感染以念珠菌屬感染居首位。曲霉菌感染占第二位。除移植受者的真菌感染約有0.4％~12.8％為曲霉菌感染外,其他外科危重病的真菌感染幾乎全為念珠菌感染。選擇藥物主要應(yīng)覆蓋念珠菌屬，以白色念珠菌為主。以氟康唑?yàn)槭走x；兩性霉素B為二線用藥。氟康唑治療無效者，應(yīng)改用兩性霉素B。第24頁，共30頁?？股畈空婢腥舅幬锏膽?yīng)用三、治療性應(yīng)用血真菌培養(yǎng)報(bào)告肯定的陽性結(jié)果，或深部組織標(biāo)本病理證實(shí)真菌感染，即應(yīng)開始有針對(duì)性地應(yīng)用抗真菌藥物。此時(shí)若有條件可參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果，無藥敏結(jié)果者則根據(jù)真菌不同種類選擇相應(yīng)藥物。第25頁，共30頁。白色念珠菌首選氟康唑，效果不好可改用兩性霉素B，若患者經(jīng)濟(jì)條件允許，可選用毒副作用較小的兩性霉素B脂質(zhì)結(jié)合物。非白色念珠菌大多對(duì)氟康唑耐藥，一般首選兩性霉素B或伊曲康唑治療。新生隱球菌其顱內(nèi)和肺部感染一般仍首選兩性霉素B(可與5-FC聯(lián)用)或氟康唑等三唑類藥物。曲霉菌首選伊曲康唑靜注，或兩性霉素B加口服伊曲康唑，或伏立康唑、卡白芬凈。毛霉菌物缺乏有效的治療藥可試用兩性霉素B；手術(shù)治療。第26頁，共30頁?？股畈空婢腥舅幬锏膽?yīng)用臨床應(yīng)用中尚需依據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度、患者基礎(chǔ)情況以及抗真菌藥物在人體內(nèi)分布特點(diǎn)及其毒性大小，綜合考慮選用不同的藥物及治療方案。第27頁，共30頁?？偨Y(jié)深部真菌感染淺部體表組織真菌感染危險(xiǎn)因素患者、醫(yī)療因素病原學(xué)及致病機(jī)制念珠、隱球、曲霉、毛霉菌等侵入臨床表現(xiàn)與診斷全身膿毒癥、局部器官功能；病史、癥狀、微生物學(xué)預(yù)防內(nèi)外環(huán)境、高危因素與治療“扶正”預(yù)防性應(yīng)用明顯高危險(xiǎn)因素、危重“祛邪”經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用白念（氟康唑、兩性霉素B）；曲霉