基因毒性雜質(zhì)控制-課件

基因毒性雜質(zhì)控制

（GenotoxicImpuritiesCONTROL）1ppt課件基因毒性雜質(zhì)控制

（GenotoxicImpuritie主要內(nèi)容1基因毒性雜質(zhì)的定義3基因毒性雜質(zhì)的控制2ICHM7介紹4當(dāng)前需要關(guān)注的一些方面2ppt課件主要內(nèi)容1基因毒性雜質(zhì)的定義3基因毒性雜質(zhì)的控制2ICH一、基因毒性雜質(zhì)的定義

雜質(zhì)按照毒性分為一般雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)?；蚨拘噪s質(zhì)是一類可與DNA反應(yīng)，造成DNA損傷，在很低水平下即可誘發(fā)基因突變，并可能致癌的雜質(zhì)。PGIs（potentiallygenotoxicimpurities潛在基因毒性的雜質(zhì)）GIs（genotoxicimpurities基因毒性雜質(zhì)）雜質(zhì)譜分析時要特別關(guān)注！

基因毒性雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量關(guān)注的重點！

對業(yè)界和監(jiān)管部門是一個巨大的挑戰(zhàn)！3ppt課件一、基因毒性雜質(zhì)的定義雜質(zhì)按照毒性分為一般雜質(zhì)和毒性EMEA、FDA及ICH均相繼發(fā)布了關(guān)于遺傳毒性和致癌性雜質(zhì)相關(guān)的指導(dǎo)原則。二、ICHM7介紹4ppt課件EMEA、FDA及ICH均相繼發(fā)布了關(guān)于遺傳毒性和致癌性雜質(zhì)5ppt課件5ppt課件ICHM7意義6ppt課件ICHM7意義6ppt課件原料藥及制劑雜質(zhì)評估

(DrugsubstanceanddrugproductimpurityassessmentM7第4頁

)①合成工藝雜質(zhì)：起始物料、中間體中檢出的雜質(zhì)；（雜質(zhì)譜分析?。钠鹗嘉锪现脸善氛麄€路線中可能的反應(yīng)副產(chǎn)物；（雜質(zhì)譜分析?。╅L路線早期的部分雜質(zhì)或許可以忽略；（反應(yīng)步驟！）基于風(fēng)險角度提供依據(jù)說明工藝路線中哪個節(jié)點后的雜質(zhì)應(yīng)作致突變性評價；（反應(yīng)步驟?。┕に嚭笃诓襟E使用的起始物料，應(yīng)對該起始物料最后一步合成涉及的基因毒性雜質(zhì)進行評估。（反應(yīng)步驟?。诮到怆s質(zhì)實際檢出雜質(zhì)：長期穩(wěn)定性及制劑過程中檢出的報告限度以上雜質(zhì)（ICHQ3A/B）；潛在雜質(zhì)：加速試驗及光照試驗檢出的鑒定限以上雜質(zhì)，長期未確認。三、基因毒性雜質(zhì)來源7ppt課件原料藥及制劑雜質(zhì)評估三、基因毒性雜質(zhì)來源7ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的鑒別--警示結(jié)構(gòu)A為烷烴基、芳香基或H；EWG為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等?；蚨拘缘木窘Y(jié)構(gòu)不只限于以上所列，進一步了解可參見:馬磊,馬玉楠等.遺傳毒性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu).中國新藥雜志,2014，23(18)

:2106~118ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的鑒別--警示結(jié)構(gòu)A為烷烴基、芳香基或H；E分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質(zhì)化合物特定限度或以下2已知有致突變性但致癌性未知的物質(zhì)（細菌突變試驗陽性，無嚙齒動物致癌數(shù)據(jù)）TTC限度或以下3含警示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，與API結(jié)構(gòu)無關(guān)，無致突變性數(shù)據(jù)TTC限度或以下；或進行細菌致突變性試驗。如果無致突變性=第5類；如果有致突變性=第2類。4所含警示結(jié)構(gòu)與活性成份（API）相同，或與已證實無基因毒性原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的警示結(jié)構(gòu)相同按一般雜質(zhì)控制5無警示結(jié)構(gòu)，或有充分的數(shù)據(jù)證明其警示結(jié)構(gòu)無致突變性按一般雜質(zhì)控制三、基因毒性雜質(zhì)的分類TTC僅適用于分類2和3，分類1應(yīng)采用雜質(zhì)特定限度,一般不用TTC；分類2雜質(zhì)還分類3可單用雜質(zhì)進行細菌致突變試驗（Ames），如為陰性則解除對警示結(jié)構(gòu)的關(guān)注，無需進一步評估基因毒性；可進一步進行體內(nèi)（invovo）致突變試驗，根據(jù)結(jié)果制定雜質(zhì)的特定限度。9ppt課件分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質(zhì)化合物特定1、毒理學(xué)關(guān)注閾值（athresholdoftoxicologicalconcern；TTC）未作研究（毒理學(xué)方面）的化學(xué)物質(zhì)可接受的攝入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性風(fēng)險可以忽略。原料藥及制劑致突變雜質(zhì)TTC值：1.5μg/日。強致癌性物質(zhì)（cohortofconcern）如黃曲霉素類似物、N-亞硝基和烷基-偶氮氧化物除外，這類化合物可接受的限度應(yīng)顯著降低。三、基因毒性雜質(zhì)的分類10ppt課件1、毒理學(xué)關(guān)注閾值（athresholdoftoxic賴祖亮@小木蟲2、致癌風(fēng)險控制水平TTCTTC是一個假設(shè)性概念，控制腫瘤發(fā)生風(fēng)險水平為

1：100000，即十萬分之一；

基于平均每日1.5μg的攝入水平，且終生（以70年計）暴露；

是指累積劑量，攝入總量：1.5μg/dayx×70×365days=38.3mg

三、基因毒性雜質(zhì)的分類11ppt課件賴祖亮@小木蟲2、致癌風(fēng)險控制水平TTC三、基因毒性雜質(zhì)的分3、舉例如下：例1：瑞戈非尼(Regorafenib)加拿大審評報告中，一個中間體Ames結(jié)果陽性，大鼠肝慧星致突變試驗確立NOEL（無反應(yīng)劑量水平），提示每日最大攝入該雜質(zhì)為0.0027mg/kg，如果體重按50kg計，則攝入量為0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量為160mg，故可推測其標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)限度為0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（顯著大于基于TTC水平的約9ppm限度）三、基因毒性雜質(zhì)的分類文獻：STIVARGA?regorafenibtablets40mgPRODUCTMONOGRAPH

第36頁12ppt課件3、舉例如下：三、基因毒性雜質(zhì)的分類文獻：STIVARGA?3、舉例如下例2：

恩雜魯胺FDA審查資料列出三個有警示結(jié)構(gòu)雜質(zhì)的化學(xué)名和基因毒性的實驗代號，但沒有提供實驗結(jié)果；日本的公開資料中則有實驗代號和結(jié)果；通過對比實驗代號的一致性，獲知這幾個雜質(zhì)的試驗結(jié)果為陰性。

上述條件滿足分類3。三、基因毒性雜質(zhì)的分類結(jié)論：按一般雜質(zhì)控制。13ppt課件3、舉例如下三、基因毒性雜質(zhì)的分類結(jié)論：按一般雜質(zhì)控制。13

需充分檢索和對比文獻后，確定控制策略！

三、基因毒性雜質(zhì)的分類14ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的分類14ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)（分類1、2和3）的限度

（RiskcharacterizationM7第7頁）

（1）基于TTC的控制

一般為長期用藥（＞10年）、雜質(zhì)無致癌性數(shù)據(jù)（分類2和3）；雜質(zhì)控制水平為1.5μg/日；

（2）特定限度控制策略計算：已知致癌活性（如半數(shù)致癌劑量TD50），線性外推可接受限度，按十萬分之一風(fēng)險計算，TD50/50000，據(jù)此計算限度(見第16頁，note4,環(huán)氧乙烷)；參考：如有化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且特定限度已確定的化合物，在提供結(jié)構(gòu)相似合理性及支持數(shù)據(jù)前提下，可參考計算限度；計算：如前例，已知NOEL，計算雜質(zhì)的PDE，結(jié)合每日最大用藥劑量計算限度；三、基因毒性雜質(zhì)的控制15ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)（分類1、2和3）的限度三、基因毒性雜根據(jù)毒理學(xué)試驗數(shù)據(jù)（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量（permitteddailyexposure,PDE）公式中F1~F5因子的取值F1:物種間的差異（大鼠取5，小鼠取12）；F2:考慮人個體間的差異，一般固定取值10；F3:暴露時間，取值范圍1~10；F4：毒性反應(yīng)的嚴重程度，取值范圍1~10；F5:NOEL的劑量確立取值1，僅LOEL劑量確立取值10。

詳見ICHQ3C.三、基因毒性雜質(zhì)的控制16ppt課件根據(jù)毒理學(xué)試驗數(shù)據(jù)（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量三、4、基因毒性雜質(zhì)的限度（3）非終生暴露（Lessthanlifetime,LTL）的控制

采用StagedTTCApproach單個基因毒性雜質(zhì)可接受攝入量間隔給藥按實際給藥天數(shù)計，例：某藥治療期2年，每周給藥一次，2年實際給藥104天，處于1~12月期間段，限度為20μg/day；

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12020101.5三、基因毒性雜質(zhì)的控制17ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質(zhì)的限度

（4）多個基因毒性雜質(zhì)的控制多個基因毒性雜質(zhì)可接受攝入量上表只適用于原料藥有3個或3個以上分類2或3雜質(zhì)。（結(jié)構(gòu)相似，推測基因毒性作用方式及分子靶向相同的雜質(zhì)推薦總量為1.5微克/天，或根據(jù)情形進行說明EMEA

Questionsandanswersonthe‘Guidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities’問題7）；

特定限度雜質(zhì)或分類1的雜質(zhì)不計入總限度；

制劑中降解產(chǎn)物單獨控制，不計入總限度；

復(fù)方制劑每個活性成分分別控制。

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12060305三、基因毒性雜質(zhì)的控制18ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質(zhì)的限度

（5）方法中的例外和靈活情形較高暴露于其它來源，如食品或內(nèi)源性代謝物（如甲醛）。嚴重疾病；預(yù)計生存期較短；遲發(fā)性慢性疾??；可選擇的治療方法有限。以上情形往往可適當(dāng)提高可接受限度。

三、基因毒性雜質(zhì)的控制要了解治療的適應(yīng)證、治療患者人群和臨床治療的可選方法！19ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)的限度三、基因毒性雜質(zhì)的控制要了解治20ppt課件20ppt課件21ppt課件21ppt課件22ppt課件22ppt課件（1）工藝雜質(zhì)控制方法1：原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制在可接受限度以下

至少連續(xù)6批中試或連續(xù)3批放大檢出低于限度30%以下，可周期性檢驗。方法2：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以下；方法3：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以上；

明確雜質(zhì)的去向及清除過程；

根據(jù)實驗室研究，成品殘留在可接受限度的30%以下（推薦加標(biāo)試驗）；

必要時有中試或商業(yè)化批數(shù)據(jù)支持。方法4：充分理解工藝參數(shù)和影響雜質(zhì)殘留因素，有足夠信心保證原料藥中殘留在可接受限度以下，不需檢測（不定入任何標(biāo)準(zhǔn)）。理化性質(zhì)如反應(yīng)活性，溶解性、揮發(fā)性，電離度等分析。三、基因毒性雜質(zhì)的控制策略23ppt課件（1）工藝雜質(zhì)控制三、基因毒性雜質(zhì)的控制策略23ppt課件

方法3：案例1（M7第24頁case1）

a、中間體X距原料藥尚有2步反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)定入雜質(zhì)A，雜質(zhì)A化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；b、將雜質(zhì)A以不同濃度加入中間體X進行加標(biāo)試驗，達1%水平能持續(xù)從原

料藥中去除至限度的30%以下；c、中試規(guī)模多批次成品雜質(zhì)A結(jié)果低于基于TTC限度的30%以下；

結(jié)論：中間體X標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)A控制限度1.0%可接受，原料藥標(biāo)準(zhǔn)不再檢測。三、基因毒性雜質(zhì)的控制24ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的控制24ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）

根據(jù)加樣研究獲得的預(yù)期清除率a、一個5步合成工藝，起始物料Y在第3步引入，物料Y標(biāo)準(zhǔn)中定入基因毒性雜質(zhì)

B，控制限度為0.1%；b、為確定0.1%限度是否可接受，進行實驗室清除研究試驗。將雜質(zhì)B以不同

濃度（最高10%）加入起始物料Y進行加標(biāo)試驗；c、試驗得到最后3步的清除因子>500，推算起始物料Y含雜質(zhì)B為0.1%時，成

品中殘留低于2ppm，d、成品基于TTC的可接受限度為50ppm。

結(jié)論：

起始物料Y中雜質(zhì)B控制限度0.1%可接受，不需提供中試及商業(yè)化批數(shù)據(jù)。三、基因毒性雜質(zhì)的控制25ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）三、案例3：關(guān)于結(jié)構(gòu)相似的基因毒性雜質(zhì)的控制（芳硝基位置異構(gòu)體

雜質(zhì)）；

需控雜質(zhì)與已建立可接受限度的中間體物化特性相似，清除方式相似，

且殘留更低。案例4：高反應(yīng)活性基因毒性物質(zhì)（二氯亞砜）。

根據(jù)反應(yīng)活性不可能殘留。

上述案例詳見M7第25頁：三、基因毒性雜質(zhì)的控制26ppt課件案例3：關(guān)于結(jié)構(gòu)相似的基因毒性雜質(zhì)的控制（芳硝基位置異構(gòu)體

附關(guān)于雜質(zhì)限度的界定方法

在滿足以下1或多種條件視為得到界定（制劑同原料藥）(1)Theobservedlevelandproposedacceptancecriterionfortheimpuritydonotexceedthelevelobservedinthereferencelisteddrugproduct.

雜質(zhì)的檢測水平及擬定限度不超過參比制劑的測得水平；(2)Theimpurityisasignificantmetaboliteofthedrugsubstance.

雜質(zhì)為原料藥的重要代謝物；(3)Theobservedlevelandtheproposedacceptancecriterionfortheimpurityareadequatelyjustifiedbythescientificliterature.

雜質(zhì)的檢測水平及擬定限度有充分的科學(xué)文獻依據(jù)；(4)Theobservedlevelandproposedacceptancecriterionfortheimpuritydonotexceedthelevelthathasbeenadequatelyevaluatedintoxicitystudies.雜質(zhì)的檢測水平及擬定限度不超過經(jīng)過充分的毒理學(xué)研究的水平。

摘自：FDAGuidanceforIndustryANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances第4頁27ppt課件附關(guān)于雜質(zhì)限度的界定方法27ppt課件四、當(dāng)前需要關(guān)注的一些方面1、潛在基因毒性雜質(zhì)的分析是否過度？2、用1.5μg/日限度控制？儀器要求高（HPLC或GC）或過度控制；

適應(yīng)證？

治療周期？

物化特性？

文獻報道？

加標(biāo)試驗？清除因子？等等

3、在成品標(biāo)準(zhǔn)中控制？

引入步驟？過程控制？提供充分依據(jù)不需控制？4、相關(guān)學(xué)科信息的了解？

毒理學(xué)、藥代、適應(yīng)證、用法用量，可替代療法，風(fēng)險/獲益等等28ppt課件四、當(dāng)前需要關(guān)注的一些方面1、潛在基因毒性雜質(zhì)的分析是否過度

世界上制藥業(yè)每年都會產(chǎn)生大量基因毒性的數(shù)據(jù)；

這些數(shù)據(jù)涉及合成中使用的中間體或試劑等；

有公司如LhasaLimited已開始整合并分享有關(guān)非專有中間體或試劑的數(shù)據(jù)

LhasaLimited公司網(wǎng)址

(

)

四、當(dāng)前需要關(guān)注的一些方面需持續(xù)關(guān)注這方面的進展！29ppt課件世界上制藥業(yè)每年都會產(chǎn)生大量基因毒性的數(shù)據(jù)；四、附1、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)毒性的部分數(shù)據(jù)庫：http:///cpdb//cebs3/ui/http://echa.europa.eu/http:///http://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/sokatutbl.htm30ppt課件附1、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)毒性的部分數(shù)據(jù)庫：30ppt課件附2國際部分藥品管理機構(gòu)資料查詢網(wǎng)址：FDA：/fda/日本：.pmda.go.jp/；IF文件可到上市公司網(wǎng)站制品情報中查詢;EMA：

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home_Page.jsp&mid=澳大利亞：.au/browse-auspars-product-name加拿大：http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp31ppt課件附2國際部分藥品管理機構(gòu)資料查詢網(wǎng)址：31ppt課件

謝謝！32ppt課件謝謝！32ppt課件基因毒性雜質(zhì)控制

（GenotoxicImpuritiesCONTROL）33ppt課件基因毒性雜質(zhì)控制

（GenotoxicImpuritie主要內(nèi)容1基因毒性雜質(zhì)的定義3基因毒性雜質(zhì)的控制2ICHM7介紹4當(dāng)前需要關(guān)注的一些方面34ppt課件主要內(nèi)容1基因毒性雜質(zhì)的定義3基因毒性雜質(zhì)的控制2ICH一、基因毒性雜質(zhì)的定義

雜質(zhì)按照毒性分為一般雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)。基因毒性雜質(zhì)是一類可與DNA反應(yīng)，造成DNA損傷，在很低水平下即可誘發(fā)基因突變，并可能致癌的雜質(zhì)。PGIs（potentiallygenotoxicimpurities潛在基因毒性的雜質(zhì)）GIs（genotoxicimpurities基因毒性雜質(zhì)）雜質(zhì)譜分析時要特別關(guān)注！

基因毒性雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量關(guān)注的重點！

對業(yè)界和監(jiān)管部門是一個巨大的挑戰(zhàn)！35ppt課件一、基因毒性雜質(zhì)的定義雜質(zhì)按照毒性分為一般雜質(zhì)和毒性EMEA、FDA及ICH均相繼發(fā)布了關(guān)于遺傳毒性和致癌性雜質(zhì)相關(guān)的指導(dǎo)原則。二、ICHM7介紹36ppt課件EMEA、FDA及ICH均相繼發(fā)布了關(guān)于遺傳毒性和致癌性雜質(zhì)37ppt課件5ppt課件ICHM7意義38ppt課件ICHM7意義6ppt課件原料藥及制劑雜質(zhì)評估

(DrugsubstanceanddrugproductimpurityassessmentM7第4頁

)①合成工藝雜質(zhì)：起始物料、中間體中檢出的雜質(zhì)；（雜質(zhì)譜分析?。钠鹗嘉锪现脸善氛麄€路線中可能的反應(yīng)副產(chǎn)物；（雜質(zhì)譜分析?。╅L路線早期的部分雜質(zhì)或許可以忽略；（反應(yīng)步驟！）基于風(fēng)險角度提供依據(jù)說明工藝路線中哪個節(jié)點后的雜質(zhì)應(yīng)作致突變性評價；（反應(yīng)步驟?。┕に嚭笃诓襟E使用的起始物料，應(yīng)對該起始物料最后一步合成涉及的基因毒性雜質(zhì)進行評估。（反應(yīng)步驟！）②降解雜質(zhì)實際檢出雜質(zhì)：長期穩(wěn)定性及制劑過程中檢出的報告限度以上雜質(zhì)（ICHQ3A/B）；潛在雜質(zhì)：加速試驗及光照試驗檢出的鑒定限以上雜質(zhì)，長期未確認。三、基因毒性雜質(zhì)來源39ppt課件原料藥及制劑雜質(zhì)評估三、基因毒性雜質(zhì)來源7ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的鑒別--警示結(jié)構(gòu)A為烷烴基、芳香基或H；EWG為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等?；蚨拘缘木窘Y(jié)構(gòu)不只限于以上所列，進一步了解可參見:馬磊,馬玉楠等.遺傳毒性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu).中國新藥雜志,2014，23(18)

:2106~1140ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的鑒別--警示結(jié)構(gòu)A為烷烴基、芳香基或H；E分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質(zhì)化合物特定限度或以下2已知有致突變性但致癌性未知的物質(zhì)（細菌突變試驗陽性，無嚙齒動物致癌數(shù)據(jù)）TTC限度或以下3含警示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，與API結(jié)構(gòu)無關(guān)，無致突變性數(shù)據(jù)TTC限度或以下；或進行細菌致突變性試驗。如果無致突變性=第5類；如果有致突變性=第2類。4所含警示結(jié)構(gòu)與活性成份（API）相同，或與已證實無基因毒性原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的警示結(jié)構(gòu)相同按一般雜質(zhì)控制5無警示結(jié)構(gòu)，或有充分的數(shù)據(jù)證明其警示結(jié)構(gòu)無致突變性按一般雜質(zhì)控制三、基因毒性雜質(zhì)的分類TTC僅適用于分類2和3，分類1應(yīng)采用雜質(zhì)特定限度,一般不用TTC；分類2雜質(zhì)還分類3可單用雜質(zhì)進行細菌致突變試驗（Ames），如為陰性則解除對警示結(jié)構(gòu)的關(guān)注，無需進一步評估基因毒性；可進一步進行體內(nèi)（invovo）致突變試驗，根據(jù)結(jié)果制定雜質(zhì)的特定限度。41ppt課件分類定義建議的控制方法1已知的有致突變致癌性物質(zhì)化合物特定1、毒理學(xué)關(guān)注閾值（athresholdoftoxicologicalconcern；TTC）未作研究（毒理學(xué)方面）的化學(xué)物質(zhì)可接受的攝入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性風(fēng)險可以忽略。原料藥及制劑致突變雜質(zhì)TTC值：1.5μg/日。強致癌性物質(zhì)（cohortofconcern）如黃曲霉素類似物、N-亞硝基和烷基-偶氮氧化物除外，這類化合物可接受的限度應(yīng)顯著降低。三、基因毒性雜質(zhì)的分類42ppt課件1、毒理學(xué)關(guān)注閾值（athresholdoftoxic賴祖亮@小木蟲2、致癌風(fēng)險控制水平TTCTTC是一個假設(shè)性概念，控制腫瘤發(fā)生風(fēng)險水平為

1：100000，即十萬分之一；

基于平均每日1.5μg的攝入水平，且終生（以70年計）暴露；

是指累積劑量，攝入總量：1.5μg/dayx×70×365days=38.3mg

三、基因毒性雜質(zhì)的分類43ppt課件賴祖亮@小木蟲2、致癌風(fēng)險控制水平TTC三、基因毒性雜質(zhì)的分3、舉例如下：例1：瑞戈非尼(Regorafenib)加拿大審評報告中，一個中間體Ames結(jié)果陽性，大鼠肝慧星致突變試驗確立NOEL（無反應(yīng)劑量水平），提示每日最大攝入該雜質(zhì)為0.0027mg/kg，如果體重按50kg計，則攝入量為0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量為160mg，故可推測其標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)限度為0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（顯著大于基于TTC水平的約9ppm限度）三、基因毒性雜質(zhì)的分類文獻：STIVARGA?regorafenibtablets40mgPRODUCTMONOGRAPH

第36頁44ppt課件3、舉例如下：三、基因毒性雜質(zhì)的分類文獻：STIVARGA?3、舉例如下例2：

恩雜魯胺FDA審查資料列出三個有警示結(jié)構(gòu)雜質(zhì)的化學(xué)名和基因毒性的實驗代號，但沒有提供實驗結(jié)果；日本的公開資料中則有實驗代號和結(jié)果；通過對比實驗代號的一致性，獲知這幾個雜質(zhì)的試驗結(jié)果為陰性。

上述條件滿足分類3。三、基因毒性雜質(zhì)的分類結(jié)論：按一般雜質(zhì)控制。45ppt課件3、舉例如下三、基因毒性雜質(zhì)的分類結(jié)論：按一般雜質(zhì)控制。13

需充分檢索和對比文獻后，確定控制策略！

三、基因毒性雜質(zhì)的分類46ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的分類14ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)（分類1、2和3）的限度

（RiskcharacterizationM7第7頁）

（1）基于TTC的控制

一般為長期用藥（＞10年）、雜質(zhì)無致癌性數(shù)據(jù)（分類2和3）；雜質(zhì)控制水平為1.5μg/日；

（2）特定限度控制策略計算：已知致癌活性（如半數(shù)致癌劑量TD50），線性外推可接受限度，按十萬分之一風(fēng)險計算，TD50/50000，據(jù)此計算限度(見第16頁，note4,環(huán)氧乙烷)；參考：如有化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且特定限度已確定的化合物，在提供結(jié)構(gòu)相似合理性及支持數(shù)據(jù)前提下，可參考計算限度；計算：如前例，已知NOEL，計算雜質(zhì)的PDE，結(jié)合每日最大用藥劑量計算限度；三、基因毒性雜質(zhì)的控制47ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)（分類1、2和3）的限度三、基因毒性雜根據(jù)毒理學(xué)試驗數(shù)據(jù)（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量（permitteddailyexposure,PDE）公式中F1~F5因子的取值F1:物種間的差異（大鼠取5，小鼠取12）；F2:考慮人個體間的差異，一般固定取值10；F3:暴露時間，取值范圍1~10；F4：毒性反應(yīng)的嚴重程度，取值范圍1~10；F5:NOEL的劑量確立取值1，僅LOEL劑量確立取值10。

詳見ICHQ3C.三、基因毒性雜質(zhì)的控制48ppt課件根據(jù)毒理學(xué)試驗數(shù)據(jù)（NOEL或LOEL）計算允許日暴露量三、4、基因毒性雜質(zhì)的限度（3）非終生暴露（Lessthanlifetime,LTL）的控制

采用StagedTTCApproach單個基因毒性雜質(zhì)可接受攝入量間隔給藥按實際給藥天數(shù)計，例：某藥治療期2年，每周給藥一次，2年實際給藥104天，處于1~12月期間段，限度為20μg/day；

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12020101.5三、基因毒性雜質(zhì)的控制49ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質(zhì)的限度

（4）多個基因毒性雜質(zhì)的控制多個基因毒性雜質(zhì)可接受攝入量上表只適用于原料藥有3個或3個以上分類2或3雜質(zhì)。（結(jié)構(gòu)相似，推測基因毒性作用方式及分子靶向相同的雜質(zhì)推薦總量為1.5微克/天，或根據(jù)情形進行說明EMEA

Questionsandanswersonthe‘Guidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities’問題7）；

特定限度雜質(zhì)或分類1的雜質(zhì)不計入總限度；

制劑中降解產(chǎn)物單獨控制，不計入總限度；

復(fù)方制劑每個活性成分分別控制。

治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年至終生日攝入量（μg/day）12060305三、基因毒性雜質(zhì)的控制50ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)的限度治療期≤1月＞1-12月＞1-10年4、基因毒性雜質(zhì)的限度

（5）方法中的例外和靈活情形較高暴露于其它來源，如食品或內(nèi)源性代謝物（如甲醛）。嚴重疾病；預(yù)計生存期較短；遲發(fā)性慢性疾病；可選擇的治療方法有限。以上情形往往可適當(dāng)提高可接受限度。

三、基因毒性雜質(zhì)的控制要了解治療的適應(yīng)證、治療患者人群和臨床治療的可選方法！51ppt課件4、基因毒性雜質(zhì)的限度三、基因毒性雜質(zhì)的控制要了解治52ppt課件20ppt課件53ppt課件21ppt課件54ppt課件22ppt課件（1）工藝雜質(zhì)控制方法1：原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制在可接受限度以下

至少連續(xù)6批中試或連續(xù)3批放大檢出低于限度30%以下，可周期性檢驗。方法2：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以下；方法3：起始原料或中間體標(biāo)準(zhǔn)或中控過程中控制在可接受限度以上；

明確雜質(zhì)的去向及清除過程；

根據(jù)實驗室研究，成品殘留在可接受限度的30%以下（推薦加標(biāo)試驗）；

必要時有中試或商業(yè)化批數(shù)據(jù)支持。方法4：充分理解工藝參數(shù)和影響雜質(zhì)殘留因素，有足夠信心保證原料藥中殘留在可接受限度以下，不需檢測（不定入任何標(biāo)準(zhǔn)）。理化性質(zhì)如反應(yīng)活性，溶解性、揮發(fā)性，電離度等分析。三、基因毒性雜質(zhì)的控制策略55ppt課件（1）工藝雜質(zhì)控制三、基因毒性雜質(zhì)的控制策略23ppt課件

方法3：案例1（M7第24頁case1）

a、中間體X距原料藥尚有2步反應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)定入雜質(zhì)A，雜質(zhì)A化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；b、將雜質(zhì)A以不同濃度加入中間體X進行加標(biāo)試驗，達1%水平能持續(xù)從原

料藥中去除至限度的30%以下；c、中試規(guī)模多批次成品雜質(zhì)A結(jié)果低于基于TTC限度的30%以下；

結(jié)論：中間體X標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)A控制限度1.0%可接受，原料藥標(biāo)準(zhǔn)不再檢測。三、基因毒性雜質(zhì)的控制56ppt課件三、基因毒性雜質(zhì)的控制24ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）

根據(jù)加樣研究獲得的預(yù)期清除率a、一個5步合成工藝，起始物料Y在第3步引入，物料Y標(biāo)準(zhǔn)中定入基因毒性雜質(zhì)

B，控制限度為0.1%；b、為確定0.1%限度是否可接受，進行實驗室清除研究試驗。將雜質(zhì)B以不同

濃度（最高10%）加入起始物料Y進行加標(biāo)試驗；c、試驗得到最后3步的清除因子>500，推算起始物料Y含雜質(zhì)B為0.1%時，成

品中殘留低于2ppm，d、成品基于TTC的可接受限度為50ppm。

結(jié)論：

起始物料Y中雜質(zhì)B控制限度0.1%可接受，不需提供中試及商業(yè)化批數(shù)據(jù)。三、基因毒性雜質(zhì)的控制57ppt課件方法3：案例2（M7第24~25頁case2）三、案例3：關(guān)于結(jié)構(gòu)相似的基因毒性雜質(zhì)的控制（芳硝基位置異構(gòu)體

雜質(zhì)）；

需控雜質(zhì)與已建立可接受限度的中間體物化特性相似，清除方式相似，

且殘留更低。案例4：高反應(yīng)活性基因毒性物質(zhì)（二氯亞砜）。

根據(jù)反應(yīng)活性不可能殘留。

上述案例詳見M7第25頁：三、基因毒性雜質(zhì)的控制58ppt課件案例3：關(guān)于結(jié)構(gòu)相似的基因毒性雜質(zhì)的控制（芳硝基位置異構(gòu)體

附關(guān)于雜質(zhì)限度的界定方法

在滿足以下1或多種條件視為得到界定（制劑同原料藥）(1)Theobservedlevelandproposedacceptancecriterionfortheimpuritydonotexceedthelevelobservedinthereferencelisteddrugproduct.

雜質(zhì)的檢測水平及擬定限度不超過參比制劑的測得水平；(2)Theimpurityisasignificantmetaboliteofthedrugsubstance.

雜質(zhì)為原料藥的重要代謝物；(3)Theobs