臨床遺傳學(xué)-尿素循環(huán)浙大

遺傳代謝—尿素循為什么重視遺傳代謝 疾病譜的改技術(shù)的治療方法的系譜分析，遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)遺傳代謝病定（nbornErrrsofetabolism,IEM）因突變?cè)诘鞍踪|(zhì)合成、分解速度上有異常，使得蛋白質(zhì)功能發(fā)生改變，導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)的病理生理改變和臨床表現(xiàn)EXMEXMSEPSEPSPSP目前已發(fā)現(xiàn)500余種疾主要類(lèi)型有氨基酸癥、有機(jī)酸血癥、脂肪酸代謝障 80%屬 隱性遺單病發(fā)生率低，群體患病率 缺陷所致代謝通路表現(xiàn)非特異性，有賴遺傳學(xué)或生化方法串聯(lián)質(zhì)譜能篩查哪些Onetest，onedisorder，onetest，many總的臨床特新生兒、嬰兒早期急性起病，常于生后2、3、反應(yīng)差、呼吸急促，驚厥 、意智力發(fā)育、驚厥、運(yùn)動(dòng)等進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損間歇性發(fā)作，禁食、、發(fā)熱、手術(shù)、攝入高蛋白和高脂飲食誘現(xiàn)為、代謝性酸高氨血癥低血糖、意識(shí)，甚至猝死發(fā)病時(shí)期：從新生兒幾乎所有遺傳代謝病都有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥智力運(yùn) 驚意 ，嚴(yán)重部分疾患伴有小腦、椎體外系、脊髓或外周神經(jīng)損精神行為異常：煩躁、多動(dòng)、孤獨(dú)癥肌張力異代謝紊每類(lèi)疾患均有其特異的代謝改 機(jī)酸尿 酮癥性低血糖脂肪酸氧 非酮癥性血消化系 膽汁淤積綜合征－瓜氨酸同型半胱氨酸血癥：晶體脫位、骨骼發(fā)育異特殊氣楓糖尿癥異戊酸血 汗腳 3－甲基巴豆酰甘氨酸尿 濕疹，口角糜爛 :生物素酶缺乏容貌及五官畸型 戊二酸尿癥1型 陽(yáng) 父母近親婚同胞不明原因病史（“腦病”、“敗血癥”、同胞不明原性疾?。ㄟM(jìn)行性神經(jīng)病變母親多次自 一般化驗(yàn)檢血常規(guī)：貧血,血小板及中性粒細(xì)胞減生化：肝腎功能、心肌酶血?dú)夥治觯宏庪x子間隙增加代一般代謝檢糖代謝缺陷（糖原累計(jì)病，半乳糖血癥脂肪酸代謝 (MCAD,,SCAD,CPT）氨基酸代謝異常血氨升高氨血癥:新生兒>150umol/L,嬰兒－成人>80umol/L尿素循環(huán) ,MCAD,CPTI,MSUD,IVA,MMA乳酸酸特殊試肉堿譜分生物素及生物素酶分血尿同型半胱氨酸測(cè)負(fù)荷試蝶蛉譜分血氨基酸分析高效液相色譜尿有機(jī)酸分析串聯(lián)質(zhì)譜技酶分影像學(xué)檢查缺乏特異表基底神經(jīng)節(jié)、壞死、鈣化，大腦額篩查（新生兒和高危兒）必要高患兒生存質(zhì)量，減少傷殘產(chǎn) ，預(yù)防殘疾兒童的出生，提高出生人口素臨床篩查 的重 之臨床患兒可緩解癥狀及改善預(yù)什么是串聯(lián)質(zhì)譜一種特殊的“生化”檢測(cè)技敏檢測(cè)速度—高通采血簡(jiǎn)單，可以串聯(lián)質(zhì)譜能篩查哪些疾病氨基酸—氨基 疾酰基肉堿—有機(jī)酸及脂肪酸代 疾處理及設(shè)置SCID比較成半乳糖血癥、糖原累積癥、Wilson病等等不能篩查篩查陽(yáng)性后怎觀察變化：暫時(shí)，繼發(fā)改：血氨、肝功、血常規(guī)、乳酸、血糖影像學(xué):頭顱特殊生化：生物素及生物素酶、尿GCS、氨基酸分析及酶學(xué)檢測(cè)：必要性及重要尿素循 （ureacycledisorder,是引起高氨血癥的一組主要疾 UCD在全世界范圍內(nèi) 約為1/30尿素循瓜氨酸血精氨酸代琥珀酸血精氨酸血HHH綜合高鳥(niǎo)氨酸血鑒 非常重高氨血癥是各型尿素循環(huán)酶缺陷疾病的最主要表現(xiàn)，氨基氨酰胺并累積在腦細(xì)胞中，使其滲透壓增高，導(dǎo)致了腦細(xì)胞水星形細(xì)胞富含谷氨酰胺合成酶，因此水腫以星腦水腫不僅使供血不足，且使神經(jīng)元、軸突、觸的功能受損，引致一系列腦代謝和神經(jīng)化學(xué)異常了相應(yīng)的臨床征候—高血氨性腦病除CPS和NAGS缺陷外，其它各型都造成氨甲酰，當(dāng)其累積至一定量時(shí)即自線粒體彌散入胞漿與天結(jié)合，形成乳清酸，參與嘧啶合成途徑并自尿臨床表各型均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主， 之間變異較，酶缺陷愈近尿素循環(huán)發(fā) 可自新生兒期至成人階段，新生兒期發(fā)的嬰兒多為足月兒，生后2-3天逐漸出現(xiàn)喂養(yǎng)、、肌張力減低、呼吸窘迫、易激惹、、嗜睡，治療者在數(shù)小時(shí)內(nèi)病情迅速，由嗜睡進(jìn)入，最終，易被誤診為肺部疾病、敗血癥或顱內(nèi)等致處理不當(dāng)而夭折晚發(fā)型患者見(jiàn)于各 階段，由于癥狀的非特性，容易造成漏診及誤血氨升CT或 腦水腫嬰兒期發(fā)病者與進(jìn)食有關(guān)（奶制品較大兒童或成年人則可輕癥在停止攝入蛋白質(zhì)、或靜脈輸注葡萄糖液可好重者在發(fā)生高氨血癥時(shí)常 和嗜睡、不寧、激惹、失定向力、共濟(jì)失調(diào)癲癇發(fā)作等氨甲酰磷酸合成酶（CPS）N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺 鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（OTC）缺又稱“高氨血癥II的類(lèi)型X連鎖隱性遺傳 位于Xp21.1，男大致相純合子的多數(shù)為輕癥或無(wú)臨床癥狀酸排泄增加1/3輕者可無(wú)任何表現(xiàn)，也可間隙性反復(fù)發(fā)作嗜睡惹、不寧、共濟(jì)失調(diào) 智 、小頭畸形、肝腫大等在該型中也較常大多遲發(fā)型患者初次發(fā)病之前無(wú)特異性癥狀，智力常，少數(shù)成年發(fā)病，甚至有的OTC 突變攜帶者終身不發(fā)病1/3輕者可無(wú)任何表現(xiàn)，也可間隙性反復(fù)發(fā)作嗜睡惹、不寧、共濟(jì)失調(diào) 智 、小頭畸形、肝腫大等在該型中也較常大多遲發(fā)型患者初次發(fā)病之前無(wú)特異性癥狀，智力常，少數(shù)成年發(fā)病，甚至有的OTC 突變攜帶者終身不發(fā)病精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）缺又稱瓜氨酸血癥?？煞譃閮深?lèi)經(jīng)典型：為全身性ASS缺乏，多于新生兒期起病，見(jiàn)成人起病者，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng) 、 、驚厥 精氨酰琥珀酸裂解酶（ASL）缺根據(jù)酶缺陷程度和臨床表現(xiàn)，可分為輕、中、重3酸外，無(wú)明顯臨床癥狀中間型患兒則常在嬰兒期逐漸出現(xiàn)生長(zhǎng)遲滯、育、發(fā)作性、肝臟增大和驚厥發(fā)作等重癥患兒都在出生后數(shù)日即出現(xiàn)重度高氨血癥及其伴隨的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，由進(jìn)入狀態(tài)，病死率甚高可見(jiàn)發(fā)干小結(jié)，類(lèi)似結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥，具有價(jià)值Citrin缺乏導(dǎo)致新生兒膽汁淤積綜合（NICCD）/瓜氨酸血癥II串聯(lián)質(zhì)譜：Cit升高特征性改變，血氨增中國(guó)1/79,東 較臨床膽汁淤積綜合胖圓臉（chubby脂肪、糖代謝異常：凝血功能明顯增脂肪代謝異常，脂肪ORNT1蛋白（線粒體鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體精氨酸酶（ARG）缺 鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏又稱“高鳥(niǎo)氨酸血癥 位于10q26，該酶缺陷引起的鳥(niǎo)氨酸蓄，導(dǎo)致以眼癥為主 性代謝病稱為高鳥(niǎo)氨血癥并伴有回旋形脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜萎縮本癥的生化特點(diǎn)為血、尿鳥(niǎo)氨酸濃度異常增高鳥(niǎo)氨酸血癥-高氨血-同型瓜氨酸尿癥綜合征HyperornithinemiaHomocitrullinuriaSyndrome,十分罕見(jiàn)，是鳥(niǎo)氨酸粒體內(nèi)傳送引起的以間性高氨血癥為表現(xiàn)的代謝疾發(fā)病從新生兒期到可見(jiàn)食欲不振，，肌張力低下，意識(shí)反復(fù)發(fā)作，也可見(jiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，肌張力亢進(jìn)，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，痙攣和智力丙氨酸升高，鳥(niǎo)氨酸和瓜氨酸的比值升尿中鳥(niǎo)氨酸，同型瓜氨檢血氨常>200μmol/L，呼吸性 CPS和NAGS缺乏血中谷氨酰胺、丙氨酸增高，尿中乳清酸濃度降低或缺如OTC缺乏癥患兒與CPS缺乏型類(lèi)似，但尿中乳清酸排出量增ASS和ASL血漿瓜氨酸明顯增高，尤以ASS最為顯著，ASL血和尿液中精氨酰琥珀酸濃度顯著增高ARG酶突變分和鑒串聯(lián)質(zhì)譜篩尿有機(jī)酸分其他生酶測(cè)治嬰兒期每日約1.5-幼兒期每日約1.2-1.5g/kg；兒童期約特殊奶粉（精氨酸 降低血苯甲酸鈉（sodiumbenzoate）可與內(nèi)源性甘氨酸結(jié)合成尿酸，苯乙酸鈉（sodiumphenylacetate）可與谷氨酰胺結(jié)合成苯乙酰谷氨酰胺，腎臟可以迅速清除這兩種產(chǎn)物，故可有效降低和維持血氨濃度在正常水平兩者的劑量均為每日0.25-sodiumphenylbutyrate）代替；苯丁酸鈉效果較苯甲酸鈉補(bǔ)充必需的氨基除精氨酸酶缺乏外，都應(yīng)補(bǔ)充精氨酸，使血漿精氨酸維持在50-200μmol/L。通常對(duì)CPS和OTC缺乏型每日100-150mg/kgASS缺乏和ASL大劑量，因?yàn)樵诤髢煞N情況下，鳥(niǎo)氨酸在轉(zhuǎn)變成瓜氨酸后即被排出于尿中重癥CPS和OTC缺乏患兒可以補(bǔ)充瓜氨酸，每日急性高氨血癥立即停止攝食蛋白質(zhì)，靜脈輸給含有電解質(zhì)的10%葡萄糖溶液和脂肪液（每日1g/kg），