診斷試驗設(shè)計

1診斷試驗

2一、診斷試驗研究的概念

（DIAGNOSTICTESTING）

診斷試驗研究是為了替代或淘汰陳舊的診斷方法而進行的試驗研究。其基本方法是依據(jù)診斷某病的金標準做雙盲法和同步試驗比較。理想的診斷試驗應該是準確、精密度高、安全、無不適感、作用迅速、簡便易行且價格低廉。其中準確度是最重要的指標。3為什么要評價診斷試驗??新的診斷試驗方法不斷被提出現(xiàn)有診斷方法缺陷需要新的方法對診斷結(jié)果的解釋（指導臨床實踐）陽性結(jié)果陰性結(jié)果是否受患病率的影響4上海醫(yī)科大學臨床流行病學中心調(diào)查結(jié)果抽查了有關(guān)診斷試驗評價的論著112篇

1985、1995年在5種中華醫(yī)學會系列雜志發(fā)表結(jié)果：90%以上的論著設(shè)計不合理

缺乏金標準：18篇進行評價僅有陽性率：40篇（無敏感度、特異度等評價指標）用LR（似然比）和AUCROC（ROC曲線下面積）：0

5多數(shù)論著的設(shè)計：選擇一組病例，一組對照(其他病人或健康人)，再應用新的診斷試驗進行測定，然后兩組比較了解其診斷價值。對診斷試驗評價的研究設(shè)計方法尚不普及，許多臨床醫(yī)師對評價指標尚不了解，要提高我國診斷試驗評價的研究水平還需要做不少工作。6二、診斷試驗研究的基本步驟1、確定“金標準”。金標準是指以當前醫(yī)學界公認的最可靠、準確度相當高的診斷方法作為比較的統(tǒng)一標準。2、確定研究病例。一是“回顧性”研究，即利用病案資料，病例選用經(jīng)“金標準”確診的病人，對照是那些需要與病例相鑒別的其它疾病。二是“前瞻性”觀察，可對疑為某病的全部或隨機選擇部分患者先后做新試驗和“金標準”檢測，最后，按“金標準”的結(jié)果，分為病例組、對照組。如欲把新試驗與其他試驗比較，則所有患者應做包括金標準在內(nèi)的三項檢查，檢查中注意盲法，如新試驗的檢測人員不知道被檢查者的金標準結(jié)果。3、確定樣本含量。4、比較與評價

7如何確定確定金標準？？

金標準（goldstandard）Sn100%,Sp100%標準診斷（standarddiagnosis）病理學檢查手術(shù)尸體解剖特殊的影像學診斷微生物學培養(yǎng)、生物學標志檢測長期隨訪許多金標準都不在臨床應用金標準是動態(tài)變化的主動脈剝離：主動脈造影（Sn>83%,Sp>87%）MRI，MRA（Sn=95%,Sp=92%）89三、臨床療效評價的誤區(qū)

一些臨床研究用t檢驗或卡方檢驗比較“病例組”與“對照組”的差異，如統(tǒng)計學上有顯著性，則結(jié)論“某某方法有臨床診斷價值，值得廣泛推廣應用”。但兩組差別有多大，有多少漏診、誤診，這些都不清楚。即使掌握這些資料，也還不能說“值得廣泛推廣”，因為臨床推廣應用一個診斷試驗，不但要看敏感性、特異性等，還要權(quán)衡假陰性帶來的負效應以及是否存在副作用和費用如何等。一些診斷試驗的研究末與“金標準”比較；一些研究例數(shù)較少，等等，這些都會影響到臨床決策。科學的做法是通過診斷試驗研究設(shè)計來消除誤區(qū)。10四、診斷試驗的樣本含量診斷試驗中，病例組或?qū)φ战M的樣本含量估計可通過下面的公式計算：N=4Zα2P(1-P)/W2

P代表敏感性,w代表敏感性允許的波動范圍Zα代表在α顯著性水準下的正態(tài)界值1.96，N代表病例數(shù)。例如，有一診斷直腸癌的新試驗，據(jù)預試驗，期望80％的直腸癌病人將會出現(xiàn)陽性，即敏感性80％，如敏感性允許的波動范圍為0.8土0.05，可信限95％，病例組需多少病人？P=0.8,W=0.1（±0.05），CI＝95％,Za=1.96則N＝4×l.962×0.2×0.8÷0.12＝246（例）

11五、診斷試驗的常用指標

診斷試驗的結(jié)果有四種可能性，其中兩種是正確的，即病人的試驗結(jié)果陽性（稱真陽性）和非病人的試驗結(jié)果陰性（稱真陰性）；兩種是錯誤的，即非病人的試驗結(jié)果為陽性（稱假陽性）和病人的試驗結(jié)果為陰性（稱假陰性）。上述結(jié)果可直觀的用四格表顯示出來。12

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計待評

診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)1314五、診斷試驗的常用指標1．診斷指標可以分為三類。（1）主觀指標：指由被診斷者的主訴而確定的，如不舒服、頭暈、頭痛、食欲不振、失眠等等。（2）半客觀（或半主觀）指標：指根據(jù)診斷者的感覺而加以判斷的指標，如腫物的硬度，肺部啰音的多少,脈象弦滑等等。（3）客觀指標：能用客觀儀器加以測量。很少依賴診斷者及被診斷者的主觀意識判斷，所以是比較最可靠的。15五、診斷試驗的常用指標2.診斷標準診斷指標確定之后，就應該確定一個診斷標準（診斷界限）用以區(qū)別正常與異常。由于調(diào)查或篩檢的結(jié)果經(jīng)常以發(fā)病率、患病率、死亡率來表示，而這些率的分子是病人或因某病而死的人數(shù)。如果診斷不正確或診斷標準不一致，則所得出的率就不一樣16五、診斷試驗的常用指標以高血壓患病率調(diào)查為例。以血壓計上的KPA（lkPa=7.5mmHg）作為高血壓的診斷指標通常采用WHO規(guī)定的標準，即收縮壓（SBP）為≥21.3kPa及（或）舒張壓（DBP）≥12.7kPa為診斷高血壓的標準。如果不同地區(qū)或不同時期采取的標準不一,則其結(jié)果不能相同。即或在同一地區(qū)、同一時間采取不同標準，也會得到不同的結(jié)果。按一個地區(qū)血壓值的分布如圖5-1。如果以舒張壓≥12.0kPa診斷為高血壓，則高血壓患病率為25.3％，如以≥12.7kPa作為高血壓，則高血壓患病率為14.5％，如以≥14.0kPa為標準，則患病率為4.8％?？梢娫\斷標準必須統(tǒng)一固定，才能得到準確的患病率。17五、診斷試驗的常用指標18五、診斷試驗的常用指標

在選定標準時，應該考慮到假陰性（漏診，將病人作為非病人）或假陽性（誤診，將非病人作為病人）時，鑒別診斷試驗的繁簡程度；漏掉一個可能的病例其后果如何，有沒有什么嚴重性；一定間隔期后再一次檢查的可能性；以及該病的患病率等因素，以擬定一個合適的標準。在流行病學調(diào)查時就嚴格按規(guī)定標準論斷，不允許隨意更改。這樣就應允許有一定程度的假陽性錯誤（第一類錯誤，α）或一定程度的假陰性錯誤（第二類錯誤，β）。1920五、診斷試驗的常用指標3．敏感性和特異性敏感性(sensitivity)：病例組中診斷試驗陽性者的比例a/(a+c)。敏感性只和病人組有關(guān)，反映了該試驗檢出病例的能力，未能診斷出來者即為漏診。敏感性愈高，漏診愈少。特異性(specificity)：非病例組中診斷試驗陰性者的比例d/(b+d)。特異性只涉及非病例組，反映了該試驗排除非病例的能力，特異性愈高，誤診愈少。21

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

a靈敏度

=——×100%a+c22

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

d特異度=——×100%b+d23

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

c

漏診率（假陰性率）=——×100%a+c24

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

b

誤診率（假陽性率）=——×100%b+d25五、診斷試驗的常用指標4.ROC曲線ROC曲線可稱受試者操作特征曲線(receiveroperatorcharacteristiccurve),為另一種用構(gòu)圖法表達敏感性和特異性的相互關(guān)系，以敏感性（真陽性率）為縱坐標，1-特異性（假陽性率）為橫坐標，所得曲線為ROC曲線。二種不同的診斷方法的ROC曲線。一般情況下，所選截斷點應點應盡量靠近左上角，使敏感性和特異性均較高。利用ROC曲線。可以直觀地比較二種以上的診斷試驗。26

27五、診斷試驗的常用指標28五、診斷試驗的常用指標5.預測值(Predictivevalue)陽性預測值是真陽性數(shù)及試驗陽性的總?cè)藬?shù)之比，即+PV=a/(a+b)；陰性預測值是真陰性數(shù)與試驗陰性的總?cè)藬?shù)之比，即-PV=d/(c+d)。29

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陽性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

a

陽性預測值=——×100%a+b30

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

d

陰性預測值

=——×100%c+d31五、診斷試驗的常用指標診斷試驗的預測值由敏感性、特異性和所檢人群的患病率所確定。一般來說，敏感性愈高，陰性預測值愈高；反之，特異性愈高，陽性預測值愈高?；疾÷?prevalence)是指調(diào)查人群中某一時點患病的比例。在診斷試驗中，即被檢查者中，真正有病的病例（包括真陽性與假陰性）與總檢查者的比例。即(a+c)/(a+b+c+d)。對于被評價的診斷試驗，也稱為驗前概率，預測值就是驗后概率。

32五、診斷試驗的常用指標由于不同的地區(qū)或人群的患病率可相差很大，在解釋診斷試驗結(jié)果時應特別小心。在患病率很低的人群，即使特異性很高，在陽性結(jié)果中相對也有大量的假陽性，使陽性預測值降低；相反，患病率很高時，非常敏感的試驗，也有很多的假陰性患者，使陰性預測值降低。33五、診斷試驗的常用指標患病率對預測值的影響要比敏感性和特異性更為重要。這是因為患病率變動的幅度有時會很大，在不同的情況下可相差上千倍。而敏感性和特異性很少超過二倍。當患病率非常低時，陽性預測值接近于0，這種診斷試驗對臨床醫(yī)生幾乎沒什么幫助。因此，適合大醫(yī)院或教學醫(yī)院的試驗標準不能輕易照搬于基層小醫(yī)院或現(xiàn)場。

34五、診斷試驗的常用指標6.準確性準確性（accuracy）診斷試驗的真陽性與真陰性者占所檢總例數(shù)的比例，即（a＋d）／（a＋b＋c＋d），也就是診斷的一致率，它在一定程度上反映了診斷試驗的效能(efficacy)，所以也稱為診斷效能。一般來說，敏感性特異性高，準確性也高.但單從準確性尚不能估計敏感性或特異性。準確性也受患病率的影響：準確性=敏感性×患病率十特異性×（1一患病率）35五、診斷試驗的常用指標似然比（likelihoodratio：簡稱LR）似然比是用診斷試驗中某些指標比值來判斷是否有病及其可靠程度的指標。似然比在四格表中分陽性似然比（＋LR）和陰性似然比（－LR）兩種。+LR值越大,此診斷試驗的診斷價值就越高。-LR值越小，此診斷試驗的診斷價值就越高。

36

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

真陽性率

陽性似然比

=————

假陽性率

37

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

假陰性率

陰性似然比

=————

真陰性率

38

評價診斷試驗的四格表模式

金標準診斷試驗合計

待評診斷試驗

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計

a+cb+da+b+c+d（n)

約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1是評價篩查試驗真實性的方法，假設(shè)其假陰性（漏診率）和假陽性（誤診率）的危害性同等意義時，即可應用約登指數(shù)。指數(shù)越大說明篩查實驗的效果越好，真實性越大。39六、診斷方法的評價（1）可靠性：用同一種方法在同樣條件下，對相同的人群進行一次以上的檢查，結(jié)果愈恒定（試驗結(jié)果穩(wěn)定性高），此診斷方法的可靠性愈高。影響可靠性因素：1）方法的差異：如試劑的穩(wěn)定性及被測物質(zhì)數(shù)值的波動（如被測物的晝夜差異）。試驗方法可受試劑質(zhì)量、配制方法、溫濕度等因素影響。2）被觀察者的個體生物學變異：如血壓值在上、下午、冬夏季不相同，血糖值在飯前、飯后不相同，身體上下肢，左右側(cè)反應不盡相同等。3）觀察者的變異:包括觀察者自身的變異（如不同的時間\條件時）和觀察者之間的變異。對診斷方法的可靠性，可以用變異系數(shù)（CV)來表示40六、診斷方法的評價（2）真實性：又稱有效性。診斷試驗的真實性是測定值與真實相符合的程度。評價診斷試驗的真實性通常用該診斷試驗的靈敏度（當然就有假陽性率和假陰性率）。人們希望所用的診斷試驗方法是靈敏和特異度都高的?？墒菑膱D5-2可見，將分界線向右移，則提高特異度，但靈敏度下降。而將分界線向左移，則提高靈敏度，但特異度就下降。41七、提高臨床診斷效率1．提高患病率（或驗前概率）臨床可通過詢問病史，體格檢查或高危人群的篩檢如一般的實驗室檢測等手段，大大減少假陽性例數(shù)來提高患病率，進而提高陽性預測值，使病人得到及時確診。2．聯(lián)合試驗（multipletests）臨床上常用的診斷試驗都是不夠完美的，敏感性、特異性均低于100％，因而只依靠單項試驗來診斷疾病的情況是很少的，通常是朕合使用兩種或更多的試驗。3．多因素分析目前許多多因素方法已用于診斷方面的研究，如多元回歸、判別分析、Logistic回歸以及“計算機輔助診斷系統(tǒng)”等等。42

聯(lián)合試驗的判定方法

聯(lián)合試驗方式結(jié)果判斷結(jié)果

試驗1試驗2平行試驗(并聯(lián))+++

+-+

-++

---系列試驗(串聯(lián))+++

+--

-不必作-

43平行試驗的特點

提高靈敏度，特異度低，漏診率低平行試驗的適用情況：

（1）急需迅速作出診斷，如對急癥，復診困難的外地病人

（2）單項試驗靈敏度不高，需要一種靈敏的試驗

44系列試驗的特點：

提高特異度，靈敏度低，誤診率低系列試驗的適用情況：

（1）不需迅速作出診斷，如長期隨訪的病人

（2）單項試驗特異度不高

（3）某些試驗昂貴或有危險性時，先做簡單安全的試驗。若兩試驗其余條件相同，應首先使用特異度高的試驗。

45八、評價診斷試驗的原則1．是否與“金標準”進行了比較；“金標準”的“純度”如何？2．病例與對照的代表性與結(jié)論及其推廣范圍是否一致；3．樣本含量是否足夠；4．截斷點的設(shè)置是否合理；5．各種指標是否得到正確計算和解釋；6．各種誤差是否得到控制或定量分析；7．與其它試驗是否進行了包括效果、副反應、費用等方面的比較，與其它試驗聯(lián)合的價值如何？8．臨床應用范圍及其價值是否作了實事求是的討論。46課堂練習

采用運動性心電圖診斷冠心病