流行病學(xué)第十章-病因及病因推斷課件

病因及病因推斷CauseofDiseaseandCausalInference南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系地址：南京市漢中路140號一號教學(xué)樓（南）307-1（210029）電話：86-25-86862815(om)電郵：rongbinyu@喻榮彬流行病學(xué)教學(xué)工作室1、談?wù)勀銓σ蚬?lián)系的認(rèn)識？如何確認(rèn)因果聯(lián)系？2、SARS的病因是什么？如何確認(rèn)SARS的病因？3、肺癌的病因是什么？如何進(jìn)行肺癌的病因研究？4、如何確認(rèn)吸煙和肺癌之間是否存在病因關(guān)系？問題與討論概述第一節(jié)病因的概念及病因模型第二節(jié)因果推斷的邏輯方法第三節(jié)統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系和因果聯(lián)系總結(jié)第四節(jié)因果聯(lián)系的推斷標(biāo)準(zhǔn)講課提綱第一節(jié)病因的概念及病因模型什么是因果關(guān)系？什么是病因？

Aristotle的四原因說

形式因＋質(zhì)料因＋動（作用）因＋目的因

BaconF的決定論的因果觀

一定的原因必定導(dǎo)致一定的結(jié)果

因果觀的發(fā)展

Hume的經(jīng)驗論因果觀單純的經(jīng)驗重復(fù)觀察并不能保證一定的結(jié)果必定會出現(xiàn)，即經(jīng)驗證據(jù)不具有邏輯必然性。根據(jù)經(jīng)驗來的一切推論都是習(xí)慣的結(jié)果而不是理性的結(jié)果。

概率論因果觀一定的原因可能導(dǎo)致一定的結(jié)果，原因就是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征。病因概念的發(fā)展和病因模型Ghost,Spirit,God,thewillofHeavenChineseTraditionalMedicineHippocrates(5thcenturyBC)（Fire）YellowBILE（Liver）（Eearth）BlackBILE（Spleen）（Water）PHLEGMBILE（Brain）（Air）BLOOD（Heart）HotDryWetCold

Fracastoro(1478-1553)特異疾病與特異“傳染物”有關(guān)。

Carclano(1557)疾病種子是能繁殖其本身的微小生物。

Bassi(1816)曾作蠶的致死實驗，試圖找出活的傳染物。

Henle(1840)回顧并評論了“活的傳染物”學(xué)說。生物學(xué)病因－單一病因?qū)W說ModelofDiseaseEnvironmentAgentHostEpidemiologicalTriadCommunicableDiseaseModelAgent

-theelementthatmustbepresentinorderforthediseasestooccur.CommunicableDiseaseModelAgentHost-anysusceptibleorganisminvadedbyaninfectiousagent

CommunicableDiseaseModelAgentHostEnvironment

-allotherfactorsthatinhibitorpromotediseasetransmission.TheModelofHumanEnvironmentsInteractionsHumanOrganismGeneticCodesSocial/PsychologicalEnvironmentChemicalEnvironmentBiologicalEnvironmentPhysicalEnvironmentTheWheelModelNoncommunicableDiseaseModelYourgeneticendowmentNoncommunicableDiseaseModelYourgeneticendowmentPersonalityBeliefsBehavioralchoicesEnvironmentHealthCareSystemWaterQualityAirPollutionEconomicsMulti-levelMulti-timepointBirth

Childhood

Adulthood

Old

AgeDISEASEPoliticalEconomyCivicCultureDiscriminationHistoryGeneticPredispositionsBiologicalProcessesNegativeAffectInstitutionsCommunityNetworksNeighborhoodResourcesFamilyDietSmokingExerciseStressEducationOccupationIncomeWealthPeersNoncommunicableDiseaseModel多病因?qū)W說承認(rèn)事物之間的相互聯(lián)系，把與發(fā)病有關(guān)的各種因素均看做是疾病的病因。與某種疾病的發(fā)病有關(guān)的各種因素及其相互作用關(guān)系是很復(fù)雜的（直接-間接，獨立-聯(lián)合等）。病因鏈：不同的致病因素與疾病之間構(gòu)成不同的鏈接方式。病因網(wǎng)絡(luò)模型按生態(tài)學(xué)模型或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，串起來構(gòu)成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一張病因網(wǎng)。A→B→C→D→E→疾病礦工→接觸矽塵→矽肺→肺功能衰竭→死亡病因鏈環(huán)境因素社會因素衛(wèi)生保健肝癌乙肝病毒感染黃曲霉毒素不潔飲水病因網(wǎng)BEINGSModel

PreventablecausesofdiseaseBiologicfactorsandBehavioralfactorsEnvironmentalfactorsImmunologicfactorsNutritionalfactorsGeneticfactorsServices,Socialfactors,andSpiritualfactors

Lilienfeld

概率病因?qū)W說那些能使人們發(fā)病概率增加的因子，就可以認(rèn)為有病因關(guān)系存在；當(dāng)它們之中一個或多個不存在時，疾病頻率就下降。

Acausalrelationshipwouldberecognizedtoexistwheneverevidenceindicatesthatthefactorsformpartofthecomplexofcircumstancesthatincreasestheprobabilityoftheoccurrenceofdiseaseandthatadiminutionofoneormoreofthesefactorsdecreasesthefrequencyofthatdisease.

流行病學(xué)病因的定義LilienfeldAM（1920-1984）ProfessorofEpidemiologyJohnsHopkinsUniversity

MacMahon的因果關(guān)聯(lián)定義事件或特征類別之間的一種關(guān)聯(lián)，改變某一類別（X）的頻率或特性，就會引起另一類別（Y）的頻率或特性的改變，這樣X就是Y的原因。Beaglehole的病因定義（1993）病因是在引起疾病中起重要作用的事件、條件或特征，或者這些因素的綜合。必要病因：指有相應(yīng)的疾病發(fā)生，以前必定（概率為100%）有該病因存在。充分病因：指有該病因存在，必定（概率為100%）導(dǎo)致疾病發(fā)生。促成病因：某因素的存在，可能導(dǎo)致某病的概率增加，但該病的發(fā)生并非一定具有該因素。病因分類因果聯(lián)接的方式無因自然無果，有果必然有因，有因未必有果因果無果白喉與白喉桿菌單因多果因果1果2果3吸煙肺癌冠心病慢支多因單果因2因3因1果缺乏運動肥胖高血脂高血壓冠心病多因多果高脂膳食、缺乏體力活動、吸煙、飲酒

高血壓、冠心病、大腸癌因因協(xié)同引起一果吸煙＋接觸石棉肺癌因因相加引起一果未免疫機(jī)體遭受深部創(chuàng)傷＋被土壤中破傷風(fēng)桿菌污染＋破傷風(fēng)繁殖→

破傷風(fēng)因果相聯(lián)引起一果感染病毒→感冒→誘發(fā)結(jié)核→運用鏈霉素→超量使用鏈霉素→

耳聾危險因素（riskfactor）那些和疾病之間存在統(tǒng)計學(xué)正關(guān)聯(lián)，但既不是疾病發(fā)生的必要條件，又不是疾病發(fā)生的充分條件的因素。保護(hù)因素（protectivefactor）兩組重要的概念疾?。╠isease，D）

→

暴露（exposure，E）

→指人體接觸某種物理、化學(xué)或生物性物質(zhì)，或具備狀態(tài)，或具備某種特征。第二節(jié)因果推斷的邏輯方法FromAssociationtoCausation流行病學(xué)病因研究的一般思路描述（頻度和分布）描述性研究積累分布數(shù)據(jù)探索流行因素或者根據(jù)已有的知識

形成假設(shè)→邏輯推理（Mill’s準(zhǔn)則）檢驗假設(shè)

病例對照研究隊列研究實驗研究是否符合實際？

因果推斷

結(jié)合各方面因素進(jìn)行綜合分析、推斷

→→Mill’s準(zhǔn)則－病因假設(shè)的形成

求異法（methodofdifference）：

“同中求異法”米送乎乎與察布查爾病

求同法（methodofagreement）：

“異中求同法”下水勞動與鉤端螺旋體病

共變法（methodofconcomitantvariation）

氟含量↓→齟齒發(fā)病率↑→氟斑牙↓

排除法（methodofexclusion）

毛蚶與甲型肝炎解放初期在察布查爾縣曾流行一種怪病，只在春天發(fā)生，病人表現(xiàn)為復(fù)視、頭昏或輕度頭痛、看人或物體模糊、抬頭或睜眼皮困難、聲音嘶啞及吞咽困難，嚴(yán)重者可在發(fā)病后幾天內(nèi)死亡，但神志卻始終清楚。由于原因不明一度被稱之為“察布查爾病”。舉例－米送乎乎與察布查爾病如何形成病因假設(shè)？時間分布時間分布地區(qū)分布年齡、性別分布：小于20歲的青少年居多20歲以上的成人中婦女居多(18／23，占78.3％)。

民族分布：察布查爾縣為維吾爾族、哈薩克族與錫伯族混居縣。錫伯族約8800人。歷年88例病人中87例為錫伯族，只有1956年發(fā)病的1名為俄漢混血兒，但其生活飲食習(xí)慣與錫伯族完全相同。職業(yè)分布：以小學(xué)生、學(xué)齡前兒童及家庭婦女多發(fā)。人群分布

關(guān)聯(lián)(association)：是流行病學(xué)上的術(shù)語，指兩個二

分變量之間有無關(guān)系

相關(guān)(correlation)：是統(tǒng)計學(xué)術(shù)語，指兩個連續(xù)性變

量之間的關(guān)系第三節(jié)統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系和因果聯(lián)系統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系關(guān)聯(lián)＋相關(guān)統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)的表示ExposureDiseaseTotalYesNoYesABA+BNoCDC+DTotalA+CB+DA+B+C+DCasecontrolstudyCohortstudyIfThen,theassociationbetweenexposureanddiseaseissignificant.ExposureDiseaseTotalYesNoYesABA+BNoCDC+DTotalA+CB+DA+B+C+D統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系的本質(zhì)任何因素和疾病之間的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系都有可能是病因、機(jī)遇和偏倚三者或之一、之二造成。指流行病學(xué)研究的設(shè)計、實施和評價階段，由于研究方法的缺陷或錯誤，使研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離真實值。偏倚和機(jī)遇

偏倚（Bias）：系統(tǒng)誤差（systematicerror）

機(jī)遇（Chance）：隨機(jī)誤差（randomerror）偏倚的概念偏倚的種類選擇偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混雜偏倚（confoundingbias）虛假聯(lián)系（spuriousassociation）間接聯(lián)系（indirectassociation）從統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系到因果聯(lián)系隨機(jī)誤差確定暴露和疾病是否存在統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系無統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系是否偏倚所致？非因果聯(lián)系確定偏倚種類選擇偏倚？信息偏倚？混雜偏倚？重新設(shè)計研究或進(jìn)行調(diào)整無有克服偏倚的影響無統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系確定暴露和疾病是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系是否偏倚所致？是否符合因果推論的原則確定偏倚種類選擇偏倚？信息偏倚？混雜偏倚？重新設(shè)計研究或進(jìn)行調(diào)整無有克服偏倚的影響非因果聯(lián)系因果聯(lián)系否是有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系第四節(jié)因果聯(lián)系的推斷標(biāo)準(zhǔn)病因推斷的依據(jù)1.此種微生物必然存在于患病動物體內(nèi)，但不應(yīng)出現(xiàn)在健康動物內(nèi)；2.此種微生物必然能被分離出來并能在培養(yǎng)基上生長；3.將分離出的微生物接種于健康宿主時，必然能導(dǎo)致同種疾病；4.從患病宿主體內(nèi)又必然能分離出此種微生物。

Henle-Koch準(zhǔn)則（Koch’sPostulate，1882）因果聯(lián)系的推斷標(biāo)準(zhǔn)Hill’scriteriaofcausation1.關(guān)聯(lián)的時間順序（temporality）：從“因”→“果”2.關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(strengthofassociation)

關(guān)聯(lián)強(qiáng)度一般用相對危險度（RR）或替代值比值比（OR）來表示3.劑量反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）

關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的一種特殊表現(xiàn)形式4.暴露和疾病分布的一致性（符合性，coherence）

因子和疾病分布的符合性5.重復(fù)性，或稱“關(guān)聯(lián)的一致性”（consistency）

“求同法”原則，不同場合的共性6.關(guān)聯(lián)的合理性（plausibility）

也即“言之有理”：醫(yī)學(xué)上和生物學(xué)上的可能性7.暴露的終止效應(yīng)（cessationeffectsofexposure）

也即因子去除效應(yīng)的符合。Linienfeld多病因?qū)W說8.關(guān)聯(lián)的特異性（specificity）

指因果一一對應(yīng)關(guān)系9.研究的因果論證強(qiáng)度研究設(shè)計類型與因果論證強(qiáng)度研究設(shè)計類型因果論證強(qiáng)度實驗性研究隨機(jī)化對照試驗強(qiáng)多組時間序列試驗非等同對照（個體分配）試驗中非等同對照（群組分配）試驗單組時間序列試驗無對照前后比較試驗弱觀察性研究前瞻性隊列研究強(qiáng)歷史隊列研究隊列巢式病例對照研究病例對照研究（新病例）中橫斷面研究生態(tài)學(xué)研究若系列病例分析報告（無對照）Age-standardizeddeathratesduetowell-establishedcasesofbronchogeniccarcinomaAdaptedfromHammondEC,HornD:JAMA166:1294-1308,1958.)1951-1961年間，在西歐諸國家，特別是德國和英國等國，新生兒患短肢畸形明顯增加。其臨床特點是四肢缺損，故稱為“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，還可發(fā)生無耳、無眼、缺腎、心臟畸形等。當(dāng)時即引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。1959年前很少有記錄，之后有較多的記錄，1960年明顯增加。1961年開始懷疑與反應(yīng)停有關(guān)。病因研究實例－反應(yīng)停與短肢海豹畸形描述性研究國家反應(yīng)停銷售量(公斤)短肢畸形例數(shù)葡萄牙372瑞士1136奧地利2078挪威6011荷蘭14025英國25826比利時5769349德國300995000反應(yīng)停銷量短肢畸形例數(shù)20151051501005019581959196019611962反應(yīng)停銷量（占銷售總量的比例）短肢畸形例數(shù)年份西德反應(yīng)停銷量與短肢畸形例數(shù)的關(guān)系病例對照研究服用反應(yīng)停史畸形兒的母親對照合計有34(68.0%)2(2.2%)36無1688104合計5090140χ2＝69.40,P<0.001,OR＝93.5隊列研究孕婦使用反應(yīng)停史患肢體缺陷兒童數(shù)(%)無肢體缺陷的兒童數(shù)合計懷孕后0-8周用過10（42％）1424早期未用過51（0.24％）21,43421,485RR＝175.0，P<0.001病因推斷1961年12月后西德市場停止出售反應(yīng)停，從1962年中出生的兒童便很少發(fā)生這種畸形。這亦可看作“干預(yù)研究”的例子。反應(yīng)停災(zāi)難事件反生后，不少國家建立了先天性畸形監(jiān)測系統(tǒng)，加強(qiáng)了藥物流行病學(xué)研究，改進(jìn)藥物篩選方案，生產(chǎn)與管理方法。總結(jié)任何因素和疾病之間的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系都有可能是病因、機(jī)遇和偏倚三者或之一、之二造成。試題分析1、病因★★★2、統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)★★3、暴露★★★4、危險因素★★★★一、名詞解釋二、填空題1、流行病學(xué)病因研究中的偏倚，可概