高膽紅素血癥的診治

關(guān)于高膽紅素血癥的診治第1頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六

內(nèi)容

新生兒高膽紅素血癥的診斷膽紅素腦病的有關(guān)問題新生兒高膽紅素血癥的治療目前現(xiàn)狀與總結(jié)第2頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六

新生兒高膽紅素血癥的診斷第3頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六第4頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六新生兒黃疸分類

特點 生理性黃疸 病理性黃疸黃疸 足月兒早產(chǎn)兒 足月兒早產(chǎn)兒出現(xiàn)時間 2～3天3～5天 生后24小時內(nèi)（早）高峰時間 4～5天5～7天 消退時間 5～7天7～9天 黃疸退而復(fù)現(xiàn)持續(xù)時間 ≤2周≤4周 >2周>4周（長）血清膽紅素μmol/L＜221＜257 >221>257（高）

mg/dl＜12.9＜15 >12.9>15每日膽紅素升高 ＜85μmol/L（5mg/dl） >85μmol/L（5mg/dl）血清結(jié)合膽紅素 ＞34μmol/L（2mg/dl)（快）一般情況 良好 相應(yīng)表現(xiàn)原因 新生兒膽紅素代謝特點 病因復(fù)雜？第5頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六

新生兒高膽紅素血癥的診斷傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（足月兒12mg/dl，早產(chǎn)兒15mg/dl）我國足月新生兒血清總膽紅素峰值：10~12.1mg/dl

但是國內(nèi)：>25%(34.4%)健康足月兒總膽紅素水平大于13mg/dl美國：

TSB>427umol/L(>25mg/dl)：1/650-1,000活產(chǎn)嬰兒TSB>510umol/L(>30mg/dl)：1/10,000第6頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六新生兒高膽紅素血癥的診斷新生兒高膽紅素血癥很難用一個界值來劃分生理性黃疸和非生理性黃疸。高膽紅素血癥與膽紅素腦病之間，沒有固定的、精確的界限。最實用的生理性高膽紅素血癥的定義值應(yīng)為依據(jù)胎齡、日齡、出生體重的干預(yù)值。第7頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六新生兒血清膽紅素百分位分布圖第8頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六高膽紅素血癥定義Maisels將高膽紅素血癥定義為膽紅素大于第95百分位的小時-膽紅素值。重度>342μmol/L(20mg/dl)，極重度>428μmol/L(>25mg/dl）但324μmol/L(20mg/dl)是否一定會發(fā)生膽紅素腦病一定是因人而異。有高危因素者一定要積極干預(yù)，不具備高危因素應(yīng)該密切監(jiān)測，不具備檢測條件時可放寬干預(yù)指正。

Pediatrics，2006，118:805-807.第9頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六極度高膽紅素血癥的定義黃疸的肉眼評估：>“3”區(qū)域總膽紅素濃度：嚴(yán)重高膽紅素血癥>20mg/dl極其嚴(yán)重高膽紅素血癥>25mg/dl危險的高膽紅素血癥>30mg/dl出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)征象

急性膽紅素腦病第10頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六觀察黃疸的分布情況，估計黃疸的程度黃疸部位血清膽紅素μmol/L（mg/dl）面、頸部100.9±5.1（5.9±0.3）軀干上半部152.2±29.1（8.9±1.7）軀干下半部及大腿201.8±30.8（11.8±1.8）臂及膝關(guān)節(jié)以下256.5±29.1（15±1.7）手、足>256.5（15）第11頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六黃疸進展程度的分度圖解

黃疸程度無僅面部和頸部胸背部腹部臍以下到膝手臂及腿部膝以下手和腳第12頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六黃疸出現(xiàn)時間與疾病的診斷時間可能的情況24小時內(nèi)Rh或ABO溶血病、宮內(nèi)感染2～3天生理性黃疸4～5天感染、胎糞排出延遲生理黃疸期已過,黃疸持續(xù)加深母乳性黃疸、感染性疾病、球形紅細(xì)胞增多癥第13頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六診斷步驟正?；蚪档?/p>

總膽紅素紅細(xì)胞形態(tài)異常、紅細(xì)胞酶缺乏、血紅蛋白病、藥物性溶血、感染、DIC窒息、感染、頭顱血腫、IDM幽門狹窄、小腸閉鎖、Lucey-Driscoll綜合征、Grigler-Najiar綜合征、Gilbert綜合征甲低、母乳性黃疸感染、胎胎輸血母胎輸血、SGALGA、臍帶延遲結(jié)扎

細(xì)菌或TORCH感染、肝炎、半乳糖血癥、酪氨酸血癥、囊性纖維化、膽總管囊腫、膽道閉鎖、α1-抗胰蛋白酶缺乏足月兒＞12.9mg/dl，早產(chǎn)兒＞15mg/dl或每日上升＞5mg/dl改良Coombs試驗

黃疸升高

RBC壓積

正常

升高

直接膽紅素

陰性

陽性

RBC形態(tài)、網(wǎng)織RBC

正常

異常

足月兒＜12.9mg/dl，早產(chǎn)兒＜15mg/dl或每日升高＜5mg/dlRh、ABO及其他血型不合

病理性黃疸生理性黃疸第14頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六

膽紅素腦病的有關(guān)問題第15頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六

急性膽紅素腦病與核黃疸急性膽紅素腦病(acutebilirubinencephalopathy)與核黃疸(Kernicterus)的名詞?；ハ嗤ㄓ?但是:急性膽紅素腦病常指：生后數(shù)周內(nèi)膽紅素毒性的急性臨床表現(xiàn)核黃疸常指：膽紅素毒性的慢性、永久性損害的臨床后遺癥Pediatrics2004;114;297-316第16頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六膽紅素腦病發(fā)病示意圖NICU中沒有生理性黃疸高危因素：早產(chǎn)兒，低體重兒，血清膽紅素游離膽紅素日齡<3天，低體溫，水平過高與神經(jīng)細(xì)胞低血糖，低蛋白血癥，結(jié)合，抑制缺氧，脫水，感染，血腦屏障其產(chǎn)能過程酸中毒，便秘，出血功能降低

膽紅素腦病第17頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六膽紅素進入血腦屏障的危險因素游離膽紅素水平毛細(xì)血管內(nèi)皮的表面積和通透性膽紅素通過毛細(xì)血管床的時間（游離）膽紅素與白蛋白的分離率腦血流量

Pediatrics2006.feb117（2）474-458.第18頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六急性膽紅素腦病與核黃疸臨床表現(xiàn)急性膽紅素腦?。壕嫫冢ㄔ缙冢荷倏?、少動、肌張力低下痙攣期（中期）：中度昏睡、激惹、肌張力高、可發(fā)熱和尖叫、間歇性肌張力低（此階段進行換血治療可能會逆轉(zhuǎn)病情）恢復(fù)期（晚期）：角弓反張、不吃、呼吸暫停、深昏迷、抽搐、死亡等（此階段神經(jīng)系統(tǒng)損害常不可逆）后遺癥期（核黃疸）：嚴(yán)重的共濟失調(diào)性腦癱、聽力障礙、牙發(fā)育不良、智能障礙或其他功能殘疾（比較少見）第19頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六第20頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六新生兒膽紅素腦病發(fā)生的時間？

多發(fā)生在生后3～8天，最早可發(fā)生于生后1～2天，生后12天后很少發(fā)生。足月新生兒溶血病多見于3～4天未成熟兒則多見于生后4～10天先天性葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥則可發(fā)生于生后2～5周。第21頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六聚集可逆性集聚神經(jīng)元膜（突觸膜）上“暫時性亞臨床型膽紅素神經(jīng)中毒癥”結(jié)合與神經(jīng)節(jié)苷脂等結(jié)合,產(chǎn)生可逆性損傷。稱“膽紅素中毒性腦病”沉積于線粒體等部位，產(chǎn)生不可逆性損傷。稱“核黃疸”沉積三個步驟新生兒膽紅素腦病是不可逆的嗎？

第22頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六如何診斷新生兒膽紅素腦??？

在高間接膽紅素的基礎(chǔ)上，只要發(fā)生抽搐，就提示可能發(fā)生了核黃疸。發(fā)生核黃疸的血清膽紅素閾值:

307.8～342μmol/L（18～20mg/dl）當(dāng)血膽紅素＞15mg/dl，要密切注意神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀出現(xiàn)第23頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六胎齡在35周以上光療指南第24頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六早產(chǎn)兒黃疸干預(yù)推薦標(biāo)準(zhǔn)μmol/L(mg/dl)胎齡出生體重出生-24小時

-48小時

-72小時光療換血光療換血光療換血28周/＜1000g≥17-86(≥1-5)≥86-120(≥5-7)≥56-120(≥5-7)≥120-154(≥7-9)≥120(≥7)≥154-171(≥9-10)28周－31周/1000－1500g≥17-103(≥1-6)≥86-154(≥5-9)≥103-154(≥6-9)≥137-222(≥8-13)≥154(≥9)≥188-257(≥11-15)32周－34周/1500－2000g≥17-103(≥1-6)≥86-171(≥5-10)≥103-171(≥6-10)≥171-257(≥10-15)≥171-205(≥10-12)≥257-291(≥15-17)35周－36周/2000－2500g≥17-120(≥1-7)≥86-188(≥5-11)≥120-205(≥7-12)≥205-291(≥12-17)≥205-239(≥12-14)≥274-308(≥16-18)第25頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六治療重點降低膽紅素防止膽紅素腦病第26頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六治療產(chǎn)前治療血漿置換宮內(nèi)輸血酶誘導(dǎo)劑提前分娩新生兒治療光療藥物治療換血療法其他治療第27頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六產(chǎn)前治療血漿置換目的：換出抗體，減少胎兒溶血用于：血Rh抗體效價明顯增高，又不宜提前分娩的孕婦宮內(nèi)輸血直接將與孕婦血清不凝集的濃縮紅細(xì)胞在B超下注入臍血管或胎兒腹腔內(nèi)目的：糾正貧血用于：胎兒水腫或胎兒Hb＜80g/L，肺尚未成熟者第28頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六產(chǎn)前治療酶誘導(dǎo)劑孕婦于預(yù)產(chǎn)期前1～2周口服苯巴比妥目的：誘導(dǎo)胎兒UDPGT產(chǎn)生增加，減輕新生兒黃疸提前分娩既往有輸血、死胎、流產(chǎn)和分娩史的Rh陰性孕婦本次妊娠Rh抗體效價逐漸升至1:32或1:64以上用分光光度計測定羊水膽紅素增高羊水L/S＞2，提示胎肺已成熟第29頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六光照療法（光療）

----是降低血清UCB簡單而有效的方法原理設(shè)備和方法指征副作用phototherapy第30頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六光療原理UCB在光的作用下，轉(zhuǎn)變成水溶性異構(gòu)體，經(jīng)膽汁和尿液排出；波長425～475nm的藍光和波長510～530nm的綠光效果較好，日光燈或太陽光也有一定療效；光療主要作用于皮膚淺層組織，皮膚黃疸消退并不表明血清UCB正常。phototherapy第31頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六設(shè)備和方法主要有光療箱、藍光燈和光療毯等;光療箱以單面光160W、雙面光320W為宜，雙面光優(yōu)于單面光；上、下燈管距床面距離分別為40cm和20cm;光照時，嬰兒雙眼用黑色眼罩保護，以免損傷視網(wǎng)膜，除會陰、肛門部用尿布遮蓋外，其余均裸露;照射時間分連續(xù)和間歇照射。前者為24ｈ連續(xù)照射,以不超過3天為宜;后者是照10～12ｈ,間歇14～12ｈ。不論何法,應(yīng)視病情而定。phototherapy第32頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六指征血清總膽紅素一般患兒＞205μmol/L(12mg/dl)VLBW＞103μmol/L(6mg/dl)ELBW＞85μmol/L(5mg/dl)新生兒溶血病患兒生后血清總膽紅素＞85μmol/L(5mg/dl)也有學(xué)者主張對ELBW生后即進行預(yù)防性光療

※

應(yīng)根據(jù)不同胎齡、出生體重、日齡的膽紅素值而定第33頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六動態(tài)監(jiān)測光療期間需密切監(jiān)測血清膽紅素濃度,一般12～24ｈ測定1次,對溶血病及血清膽紅素濃度接近換血指征者,應(yīng)每4～6ｈ測定血清膽紅素和紅細(xì)胞壓積。光療結(jié)束后,連續(xù)監(jiān)測2ｄ,以觀察有無反跳現(xiàn)象。當(dāng)反跳值超過光療前水平時,需再次光療。第34頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六光療注意事項燈管連續(xù)使用2000～2500ｈ需更換新燈管。

光療箱要預(yù)熱,待燈下溫度在30℃左右時才放患兒入內(nèi)。

用黑色、稍硬不透光紙片或布遮蓋雙眼,尿布遮蓋生殖器。由于光療時不顯性失水增加,因此光療時液體入量需增加15%～20%[以ｍｌ/(ｋｇ·ｄ)計]。第35頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六光療的副作用？？第36頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六可出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉和皮疹，多不嚴(yán)重，可繼續(xù)光療。藍光可分解體內(nèi)核黃素，光療超過24小時可引起核黃素↓→紅細(xì)胞谷胱苷肽還原酶活性↓→加重溶血。光療時補充核黃素每日3次，5mg/次；

光療后每日1次，連服3日。血清結(jié)合膽紅素＞68μmol/L(4mg/dl)，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶增高時，皮膚呈青銅色即青銅癥，應(yīng)停止光療，青銅癥可自行消退；光療時應(yīng)適當(dāng)補充水分及鈣劑。光療副作用第37頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六新生兒膽紅素增高的益處

---抗氧化作用早在1959年，已有研究提示膽紅素是一種抗氧化劑膽紅素在生理氧濃度下，能抑制溶酶體的氧化在氧化能力較弱的組織，如心肌、神經(jīng)組織等，膽紅素是重要的細(xì)胞保護因子第38頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六極底出生體重兒預(yù)防性光療對極低體重兒預(yù)防性光療可顯著降低NDI

MorrisBH.NEJM2008但使501-750g超低體重兒死亡率增加5%

MorrisBH.NEJM2008早產(chǎn)的NICHD研究，＜1000g光療死亡率增加19%(BrylaDA.Pediatrics1986)可能機制？皮膚薄，光易透入深部、氧化損傷、DNA損傷？第39頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六新生兒光療與皮膚黑素細(xì)胞痣皮膚黑素細(xì)胞痣與黑色素瘤相關(guān)評估新生兒黃疸藍光治療與兒童期獲得黑色素細(xì)胞痣的關(guān)系病例對照前瞻性研究8-9歲兒童研究者：18例曾在新生兒期接受光療對照組：40例正常兒童觀察指標(biāo)：黑色素細(xì)胞痣數(shù)量第40頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六藥物治療

白蛋白增加其與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)，減少膽紅素腦病的發(fā)生；白蛋白1g/kg或血漿每次10～20ml/kg。堿化血液利于未結(jié)合膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié);5%碳酸氫鈉提高血pH值。第41頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六肝酶誘導(dǎo)劑增加UDPGT的生成和肝臟攝取UCB能力；苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日或尼可剎米每日100mg/kg，分2～3次口服，共4～5日。靜脈用免疫球蛋白抑制吞噬細(xì)胞破壞致敏紅細(xì)胞；早期應(yīng)用臨床效果較好；用法為1g/kg，6～8小時內(nèi)靜脈滴入。藥物治療

第42頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六靜脈用人血丙球第43頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六換血療法作用換出部分血中游離抗體和致敏紅細(xì)胞，減輕溶血。換出血中大量膽紅素，防止發(fā)生膽紅素腦病。糾正貧血，改善攜氧，防止心力衰竭。第44頁，共51頁，2022年，5月20日，18點24分，星期六指征產(chǎn)前已明確診斷，出生時臍血總膽紅素＞68μmol/L(4mg/dl)，血紅蛋白低于120g/L，伴水腫、肝脾大和心力衰竭者。生后12小時內(nèi)膽紅素每小時上升＞12μmol/L（0.7mg/dl）者。光療失敗，指高膽紅素血癥經(jīng)光療4-6h后血清總膽紅素仍上升8.6μmol/L.h[0.5mg/(dl.h）]者。不論血清膽紅素水平高低，已有膽