人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件

FDA關(guān)于生物等效的規(guī)定FDAGuidance “Fortwoorallyadministereddrugproductstobebioequivalent,theactivedrugingredientoractivemoietyinthetestproductmustexhibitthesamerateandextentofabsorptionasthereferencedrugproduct(see21CFR320.1(e)and320.23(b))”FDA關(guān)于生物等效的規(guī)定FDAGuidance1SFDA關(guān)于生物等效的規(guī)定生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SFDA關(guān)于生物等效的規(guī)定生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替2PK基礎(chǔ)

參數(shù)生物利用度劑量再吸收F.D曲線下面積（I.V.）曲線下面積(P.O.)絕對生物利用度血漿濃度F=

AUCPOAUCIV×DOSEIVDOSEPO溫度口服藥物靜脈活性成分PK基礎(chǔ)3PK基礎(chǔ)

參數(shù)吸收速率和生物利用度濃度毒性閾值起效閾值治療窗時間AUC可能一樣123PK基礎(chǔ)4速釋制劑開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計控、緩釋制劑開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計開放、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計速釋制劑生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計5可能出現(xiàn)的其它設(shè)計方案 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時，也可以進(jìn)行 多周期試驗(yàn)設(shè)計。

在試驗(yàn)藥物的半衰期過長時，應(yīng)該進(jìn)行平

行試驗(yàn)設(shè)計。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計可能出現(xiàn)的其它設(shè)計方案生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計6受試者的數(shù)目 SFDA指導(dǎo)原則：18-24例

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的把握度進(jìn)行計算生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計受試者的數(shù)目生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計7

交叉試驗(yàn)設(shè)計時的把握度 交叉試驗(yàn)設(shè)計時的把握度8人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件9

平行試驗(yàn)設(shè)計時的把握度 平行試驗(yàn)設(shè)計時的把握度10人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件11人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件12如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？

原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動力學(xué)參數(shù)變異 大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目 過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn) 行等效性研究。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計13如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？

原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn) 參比藥物。 以市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥 物。 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計14SNF片劑

的生物等效性研究AAA制藥有限公司生產(chǎn)與BBB制藥有限公司生產(chǎn)SNF片劑的開放、隨機(jī)、交叉研究

SNF片劑

的生物等效性研究AAA制藥有限公司生產(chǎn)與BBB15受試者入組情況

本研究根據(jù)受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)從51名志愿者中篩選出24名受試者參加本研究。所有受試者均完成了本研究的全部過程，無中途退出者。研究設(shè)計

采用開放、隨機(jī)分組、二組服用不同產(chǎn)地SNF單劑量50mg片劑的交叉試驗(yàn)設(shè)計進(jìn)行本項(xiàng)生物等效性研究。受試者入組情況16人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件17人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件18人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件19Concentration-timecurveofSNFinplasma(n=24)Concentration-timecurveofS20Concentration-timecurveofM1inplasma(n=24)Concentration-timecurveofM21單劑給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計

給藥20-1413研究日篩查-1入院實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征體重出院入院14給藥出院1517隨訪第一周期第二周期A組服試驗(yàn)藥物B組服對照藥物A組服對照藥物B組服試驗(yàn)藥物清洗期單劑給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計給藥20-1413研究日篩查-1入22單劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計

給藥8-141研究日篩查-1入院實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征體重出院隨訪PKA組服試驗(yàn)藥物B組服對照藥物單劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計給藥8-141研究日篩查-1入院23多劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計

給藥15-14研究日篩查-1入院實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征體重出院隨訪1給藥234568PK7A組服試驗(yàn)藥物B組服對照藥物多劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計給藥15-14研究日篩查-1入院24生物等效性研究的討論1關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的藥物）生物等效性結(jié)果的分析，比如不同參數(shù)統(tǒng)計結(jié)果中可信區(qū)間落的范圍（落在邊界、部分指標(biāo)超出范圍）

生物等效性研究的討論1關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的25對于大多數(shù)藥物來說，在兩種劑型之間，劑量差異在20％時將不會具有臨床意義。 ——Westlake,1970等效的概念對于大多數(shù)藥物來說，在兩種劑型之間，劑量差異在20％時將不會26 單劑給藥、雙交叉設(shè)計 AUC和Cmax的幾何均值比值（GMR）和/或 90%置信區(qū)間 等效性接受標(biāo)準(zhǔn)80–125%(lognormal) 假陽性（Consumerrisk）：5%等效的概念 單劑給藥、雙交叉設(shè)計等效的概念27非復(fù)雜藥物的等效標(biāo)準(zhǔn)ManonBélisle,M.Sc.,ratiopharminc.非復(fù)雜藥物的等效標(biāo)準(zhǔn)ManonBélisle,M.Sc.28各注冊當(dāng)局生物等效性評定標(biāo)準(zhǔn)各注冊當(dāng)局生物等效性評定標(biāo)準(zhǔn)29引用文獻(xiàn)：SimpleexpansionoftheregulatorylimitsmayleadtoacceptanceofBEfordrugproductswithmeanratiosforCmaxexceeding125%.ThispossibilitywasdiscussedbyHaucketal..Theauthorsreportedthatwideningtheconfidencelimitsto70-143%couldallowacceptanceofCmaxratiosof128%.Adifferenceofthismagnitudeinthepointestimatemaynotbeacceptableformanydrugs.Thispossibility,however,maybeeliminatedbyplacinganadditionalregulatoryconstraintonthepointestimateforCmax,whichwouldaccompanyanyexpandedlimitsoftheconfidenceinterval.

W.W.Hauck,A.Parekh,L.J.Lesko,M.-L.Chen,andR.L.Williams.Limitsof80-125%forAUCand70-143%forCmax.Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.39:350-355(2001).生物等效性評定標(biāo)準(zhǔn)引用文獻(xiàn)：Simpleexpansionofther30樣本量計算軟件C:\ProgramFiles\nQueryAdvisor7.0\nQuery70.exenQueryAdvisor7.0\nQuery70.exe樣本量計算軟件31人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件32人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件33人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件34人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件35人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件36通用定義Within-subjectvariability≥30%高變異藥物的定義通用定義高變異藥物的定義37人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件38人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件39在FDA申報BE的藥物中約10%符合高變異藥物的 標(biāo)準(zhǔn)這其中變異的70%來自藥物處置的貢獻(xiàn)余下的30%來自制劑、研究執(zhí)行、異常的受試者對高變異藥物BE分析，F(xiàn)DA正在評估scaled averageBEapproach關(guān)于高變異藥物申報的背景介紹在FDA申報BE的藥物中約10%符合高變異藥物的 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)40普通的BE標(biāo)準(zhǔn)適用于所有速釋、非復(fù)雜藥物但它對高變異藥物來說，難度非常大只有入選不合理的大樣本受試者時才是可行的 即使對照藥自己與自己比也可能通不過BE標(biāo)準(zhǔn)高變異藥物在BE中存在的問題普通的BE標(biāo)準(zhǔn)適用于所有速釋、非復(fù)雜藥物高變異藥物在BE41與劑型相關(guān)的因素崩解溶出滲透性對變異有貢獻(xiàn)的因素與劑型無關(guān)的因素吸收穿過GI的速率:胃和腸跨GI黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)胰或膽汁酸分泌藥物代謝誘導(dǎo)抑制肝血流排除腎血流與劑型相關(guān)的因素對變異有貢獻(xiàn)的因素與劑型無關(guān)的因素42不同比值和變異時等效性接受率

（n=24simulations）

(Tothfalusietal.InJClinPharmacolTher,2003)不同比值和變異時等效性接受率

（n=24simulatio43當(dāng)變異增加時滿足BE的幾率快速下降對高變異藥物來說，由于90%CI的寬度 超過接受標(biāo)準(zhǔn)，無法宣稱相似產(chǎn)品生 物等效針對目前等效性接受標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)變異增加時滿足BE的幾率快速下降針對目前等效性接受標(biāo)準(zhǔn)44有爭議的并需要解決的問題樣本量提供同樣水平安全性和療效的保障有爭議的并需要解決的問題樣本量45涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.加寬均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性46 一般來說，穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)個體內(nèi)差異通常小于單劑給藥時的變異，所以有些研究者就建議使用穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)代替單劑給藥的參數(shù)來評價兩種制劑的生物等效性。

這是真實(shí)的嗎？以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性 一般來說，穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)個體內(nèi)差異通常小于單劑給藥時的變異，47MonteCarlosimulation(El-TahtawyAAetal,1998)–ProbabilityofFailurein138conditions–SameKaandF–DifferentKa–DifferentF–DifferentintraCV%–Immediate,intermediateandprolongedrelease–Clinicaltrialsrepeated2000timesn=30以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性MonteCarlosimulation(El-Tah48以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性?當(dāng)體內(nèi)處置變異更大時(與劑型無關(guān)的因素)?當(dāng)分布容積變異更大時，穩(wěn) 態(tài)時的變異較小(與劑型相關(guān)的因素)ManonBélisle,M.Sc.,SFBCAnapharmSymposiumApril22,2004(Newark)以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性?當(dāng)體內(nèi)處置變異更大時?當(dāng)分布容積變49以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性ManonBélisle,M.Sc.,SFBCAnapharmSymposiumApril22,2004(Newark)以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性ManonBélisle,M.Sc.50對高變異藥物來說，穩(wěn)態(tài)設(shè)計并不總能降 低AUC和Cmax的個體內(nèi)變異事實(shí)上穩(wěn)態(tài)和單劑時的變異水平依賴于對 變異有貢獻(xiàn)的劑型相關(guān)或不相關(guān)因素

穩(wěn)態(tài)設(shè)計并不能應(yīng)用于所有的高變異藥物以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性對高變異藥物來說，穩(wěn)態(tài)設(shè)計并不總能降 低AUC和Cma51研究提示，Cmax變異對穩(wěn)態(tài)的影響較小 而AUC對穩(wěn)態(tài)的影響較大建議用Cmax/AUC評估BE更好以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性研究提示，Cmax變異對穩(wěn)態(tài)的影響較小 而AUC對穩(wěn)態(tài)52 由于BE研究的關(guān)注點(diǎn)在于兩種制劑的產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，基于單劑給藥時藥代參數(shù)對于產(chǎn)品質(zhì)量更加靈敏的原因，F(xiàn)DA建議，僅對于首次緩釋制劑和非控釋制劑間的BE研究使用穩(wěn)態(tài)研究，而對于兩種緩釋制劑等效性并不建議使用穩(wěn)態(tài)研究，并且穩(wěn)態(tài)研究也會帶來新的論理學(xué)問題（住院時間延長導(dǎo)致受試者暴露風(fēng)險增加）。

CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),FoodandDrugAdministration(FDA).BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts-GeneralConsiderations.2003.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性 由于BE研究的關(guān)注點(diǎn)在于兩種制劑的產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，基于單53涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.加寬均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性54 代謝產(chǎn)物相對于原藥來說具有更小的變異，所以用代謝產(chǎn)物來解決高變異性是可行的。但由于代謝產(chǎn)物對制劑質(zhì)量的靈敏度低于原藥、代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)的活性不清楚、非線性代謝藥代動力學(xué)特征等因素影響，F(xiàn)DA、EMEA建議僅在下述情況下可以使用代謝產(chǎn)物來評價等效性：原藥為前藥原藥血藥濃度過低或T1/2過短代謝物是在胃腸或進(jìn)入系統(tǒng)前形成，并且有充分證據(jù)證 明其活性成分在人體內(nèi)（而不是在動物體內(nèi)）具有安全 性和有效性。以代謝物參數(shù)評價等效性 代謝產(chǎn)物相對于原藥來說具有更小的變異，所以用代謝產(chǎn)物來解決55 Rosenbaum利用線性吸收和一房室模型對不同特征的數(shù)據(jù)集進(jìn)行擬和。結(jié)果顯示，當(dāng)非肝清除率（CLnh）小于肝清除率（CLh）時，原藥藥代參數(shù)變異隨著CLh的增大而增大，而代謝物相反。由于在代謝物不經(jīng)過首過代謝時，高消除藥物的代謝產(chǎn)物AUC的δWR不可能大于原藥，他建議在這種情況下，代謝產(chǎn)物可用于評價BE。

SaraE.Rosenbaum.Effectofvariabilityinhepaticclearanceonthebioequivalenceparametersofadruganditsmetabolite:simulationsusingapharmacostatisticalmodel.PharmaceuticaActaHelvetiae,1998;73(3):135-144以代謝物參數(shù)評價等效性 Rosenbaum利用線性吸收和一房室模型對不同特征的數(shù)據(jù)56當(dāng)原藥無法測定時當(dāng)有理由相信代謝物變異更小時會入選較少的受試者嗎？以代謝物參數(shù)評價等效性當(dāng)原藥無法測定時以代謝物參數(shù)評價等效性57以代謝物參數(shù)評價等效性對高變異藥物來說，以代謝物參數(shù)評價等效性時 提示入選較少的受試者 反方：代謝物對Ka不敏感Karatio≠1.0 解決方法：同時測定原藥和代謝物原藥：GMR80–125%代謝物：GMRandCI80–125%以代謝物參數(shù)評價等效性對高變異藥物來說，以代謝物參數(shù)評價58涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.加寬均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性59 此法用于加拿大 研究由于把握度不足而失敗 追加一組受試者（至少12人） 無法解決受試者例數(shù)過多的問題追加例數(shù)（Add-on）TwocriteriamustbemetbeforecombiningisacceptableThesameprotocolmustbeused;andConsistencytestsmustbemetatanalphaerrorrateoffivepercent 此法用于加拿大追加例數(shù)（Add-on）Twocrite60涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性61根據(jù)參比藥的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差按比例縮放BE統(tǒng)計方法ScaletheBEmetricsinproportiontothewithin-subjectstandarddeviationofthereferenceproduct縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）需要為高變異藥物建立新的BE評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)參比藥的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差按比例縮放BE統(tǒng)計方法縮放均值生物等62縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach） TheBElimitisdividedbytheintraCV%atwhichthelimits aretobepermittedtobebroadened(_w0) TheBElimitmultipliedbytheintraCV%ofthereference product(_wr)ABElimits：(±0.223equal80-125%innormalscale)ScaledABElimits：縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA63縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）不同的比值及注冊當(dāng)局的限制不同時BE的接受率n=24仿真intraCV%＝35%

(Tothfalusietal.2003)縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA64縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）反方：當(dāng)兩種制劑間確實(shí)有差異時（差異超過25%），增加了宣稱他們等效的風(fēng)險?？s放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA65縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）不同的比值及注冊當(dāng)局的限制不同時BE的接受率n=24仿真intraCV%＝35%

縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA66縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA67縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）從科學(xué)的角度講： 允許在試驗(yàn)藥和參比藥之間不依賴變異因素 去比較BE 按變異的大小縮放比例 較少的受試者暴露于藥物 當(dāng)兩種制劑真等效時，增加了滿足BE標(biāo)準(zhǔn) 的把握度 降低使研究結(jié)果高度受機(jī)會影響的風(fēng)險縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA68縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）還需要更多的研發(fā)工作σwo0.20or0.25對ScaleAverageBE合適的CI和樣本量計算樣本量和把握度的精確公式3-交叉或4-交叉試驗(yàn)確定intraCV%受試者－劑型交互作用（FDA建議應(yīng)小于0.173）縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA69縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA70安全性和療效將可用于除了治療窗窄和毒性的藥物以外的所有藥物縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）安全性和療效縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（Scaling71最好的解決方案縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間并加上對GMR的限制較少的受試者較高的證實(shí)BE的幾率減小風(fēng)險高變異的仿制藥能夠上市縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）最好的解決方案縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（Scalin72BEforHighlyVariableDrugsanFDAPerspective–SamHaidar Partialreplicate,3-waycrossoverdesign appearstoworkwell. Apointestimateconstrainthaslittleimpactat lowervariability(~30%);moresignificanteffect atgreatervariability(~60%). Aσw0=0.25demonstratesagoodbalance betweenaconservativeapproachanda practicaloneBEforHighlyVariableDrugsa73BEforHighlyVariableDrugsanFDAPerspective–SamHaidar ScaledABEpresentsareasonableoptionfor evaluatingBEofhighlyvariabledrugs Practicalvalue,reductioninsamplesize;Potentially decreasingcostandunnecessaryhumantesting (withoutincreaseinpatientrisk) Useofpointestimateconstraintaddressesconcerns thatproductswithlargeGMRdifferencesmaybe judgedbioequivalentBEforHighlyVariableDrugsa74生物等效性研究的討論2關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的藥物）生物等效性結(jié)果的分析，比如不同參數(shù)統(tǒng)計結(jié)果中可信區(qū)間的范圍落在邊界、部分指標(biāo)超出范圍生物等效性研究的討論2關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的75案例介紹DrugX的生物等效性研究案例介紹76目的：對國產(chǎn)DrugX片劑與進(jìn)口片劑的生物等效性進(jìn)行研究，并且評價單劑口服40mgDrugX的安全性和耐受性。

研究設(shè)計：開放、隨機(jī)、交叉的設(shè)計方案。給藥：受試者被隨機(jī)分為兩組，每組15人。每一周期每組受試者接受試驗(yàn)制劑（20mg2片）或參比制劑（40mg1片），第二周期時交換另一種給藥方法。DrugX生物等效性研究目的：對國產(chǎn)DrugX片劑與進(jìn)口片劑的生物等效性進(jìn)行研究77*Cmax的CV%(Withinsubject)=49.9%

DrugX生物等效性研究*Cmax的CV%(Withinsubject)=4978DrugX生物等效性研究DrugX生物等效性研究79分別對試驗(yàn)制劑與參比制劑的DrugX的AUC0-t、AUC0-∞及Tmax進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示試驗(yàn)制劑和參比制劑片劑為生物等效制劑，而對Cmax進(jìn)行的等效性檢驗(yàn)顯示這兩種制劑生物不等效。DrugXCmax的變異高達(dá)49.9%,如僅用Cmax作為等效性的判斷指標(biāo)，預(yù)計研究至少需要超過100-200例的受試者。DrugX生物等效性研究分別對試驗(yàn)制劑與參比制劑的DrugX的AUC0-t、AU80DrugX4個臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對比給藥的藥理、藥動學(xué)研究健康志愿者（白種人）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人種）服用抗酸藥后對DrugX的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)影響的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人種）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)研究DrugX4個臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開81研究1藥代動力學(xué)結(jié)果：晚間給藥平均峰濃度比早間給藥的低30.6%。藥效學(xué)結(jié)果：CI-981的藥理學(xué)活性不受給藥時間的影響，對脂質(zhì)的影響相似。兩種給藥方法在給藥兩周后，早間、晚間從基線值下降的LDL-C分別為47.2%和48.2%。研究1藥代動力學(xué)結(jié)果：晚間給藥平均峰濃度比早間給藥的低3082DrugX的4個臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對比給藥的藥理、藥動學(xué)研究健康志愿者（白種人）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人種）服用抗酸藥后對DrugX的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)影響的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人種）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)研究DrugX的4個臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）83研究2藥代動力學(xué)結(jié)果：晚餐時服用DrugX平均Cmax降低24.6%。藥效學(xué)結(jié)果：晚餐時或晚餐后服用DrugX并不影響DrugX的藥理學(xué)活性，2周給藥期后，兩種處理組的LDL－C降低分別為37.1%和36.3%。研究284健康志愿者（白種人）開放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對比給藥的藥理、藥動學(xué)研究健康志愿者（白種人）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人種）服用抗酸藥后對DrugX的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)影響的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人種）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)研究DrugX的4個臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對比給藥85研究3藥代動力學(xué)結(jié)果：合并用藥時DrugX平均Cmax降低35.0%藥效學(xué)結(jié)果：DrugX與抗酸藥合并用藥并不改變血漿脂類水平的藥效，單獨(dú)用藥和合并用藥的LDL-C降低幅度分別為38.3%和37.1%。研究3藥代動力學(xué)結(jié)果：合并用藥時DrugX平均Cmax86健康志愿者（白種人）開放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對比給藥的藥理、藥動學(xué)研究健康志愿者（白種人）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人種）服用抗酸藥后對DrugX的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)影響的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人種）晚餐時或晚餐后服用DrugX片劑的藥理學(xué)活性和藥代動力學(xué)研究DrugX的4個臨床藥代及藥效學(xué)研究健康志愿者（白種人）開放，隨機(jī)，多劑，雙交叉早間晚間對比給藥87研究4藥代動力學(xué)結(jié)果：晚餐時比晚餐后口服10mgDrugX平均Cmax降低26.7%。藥效學(xué)結(jié)果：晚餐時和晚餐后服用DrugX對其藥理學(xué)活性并無影響。晚餐時和晚餐后服藥的LDL-C降低幅度分別為40.0%和39.1%。研究4藥代動力學(xué)結(jié)果：晚餐時比晚餐后口服10mgDrug88案例分析小結(jié)研究結(jié)果表明：當(dāng)給藥后血漿DrugXCmax差異在25－35％時，其療效指標(biāo)“血漿LDL-C水平的降低”的差異在2.5％以下，說明DrugXCmax相對生物利用度低對療效產(chǎn)生的影響很小，不具有臨床意義。案例分析小結(jié)研究結(jié)果表明：當(dāng)給藥后血漿DrugXC89本藥Cmax的變異（Withinsubject）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于AUC的變異，如要求Cmax與AUC的等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)相同，將導(dǎo)致受試者數(shù)目的大大增加，但過多增加受試者數(shù)目會涉及到的倫理問題。根據(jù)FDA有關(guān)高變異性藥物等效性評價的討論，本研究DrugX的Cmax變異系數(shù)為49.9%，其等效性可接受范圍在0.62-1.60之間（ScalingABEapproach），本研究的Cmax的F值為78.07（63.34-96.22），在此范圍。根據(jù)已進(jìn)行的藥代動力學(xué)-藥效學(xué)關(guān)系的研究結(jié)果，本研究DrugX的Cmax改變不會影響藥物的療效。在中國進(jìn)行的口服單劑量(40mg)DrugX片劑的生物等效性研究在AUC等效的前提下，即使有目前Cmax這樣的結(jié)果依然是可以接受為等效制劑的。案例分析小結(jié)本藥Cmax的變異（Withinsubject）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于A90感謝您的參與，歡迎提問!感謝您的參與，歡迎提問!91FDA關(guān)于生物等效的規(guī)定FDAGuidance “Fortwoorallyadministereddrugproductstobebioequivalent,theactivedrugingredientoractivemoietyinthetestproductmustexhibitthesamerateandextentofabsorptionasthereferencedrugproduct(see21CFR320.1(e)and320.23(b))”FDA關(guān)于生物等效的規(guī)定FDAGuidance92SFDA關(guān)于生物等效的規(guī)定生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SFDA關(guān)于生物等效的規(guī)定生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替93PK基礎(chǔ)

參數(shù)生物利用度劑量再吸收F.D曲線下面積（I.V.）曲線下面積(P.O.)絕對生物利用度血漿濃度F=

AUCPOAUCIV×DOSEIVDOSEPO溫度口服藥物靜脈活性成分PK基礎(chǔ)94PK基礎(chǔ)

參數(shù)吸收速率和生物利用度濃度毒性閾值起效閾值治療窗時間AUC可能一樣123PK基礎(chǔ)95速釋制劑開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計控、緩釋制劑開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計開放、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計速釋制劑生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計96可能出現(xiàn)的其它設(shè)計方案 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時，也可以進(jìn)行 多周期試驗(yàn)設(shè)計。

在試驗(yàn)藥物的半衰期過長時，應(yīng)該進(jìn)行平

行試驗(yàn)設(shè)計。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計可能出現(xiàn)的其它設(shè)計方案生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計97受試者的數(shù)目 SFDA指導(dǎo)原則：18-24例

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的把握度進(jìn)行計算生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計受試者的數(shù)目生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計98

交叉試驗(yàn)設(shè)計時的把握度 交叉試驗(yàn)設(shè)計時的把握度99人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件100

平行試驗(yàn)設(shè)計時的把握度 平行試驗(yàn)設(shè)計時的把握度101人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件102人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件103如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？

原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動力學(xué)參數(shù)變異 大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目 過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn) 行等效性研究。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計104如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？

原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn) 參比藥物。 以市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥 物。 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計105SNF片劑

的生物等效性研究AAA制藥有限公司生產(chǎn)與BBB制藥有限公司生產(chǎn)SNF片劑的開放、隨機(jī)、交叉研究

SNF片劑

的生物等效性研究AAA制藥有限公司生產(chǎn)與BBB106受試者入組情況

本研究根據(jù)受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)從51名志愿者中篩選出24名受試者參加本研究。所有受試者均完成了本研究的全部過程，無中途退出者。研究設(shè)計

采用開放、隨機(jī)分組、二組服用不同產(chǎn)地SNF單劑量50mg片劑的交叉試驗(yàn)設(shè)計進(jìn)行本項(xiàng)生物等效性研究。受試者入組情況107人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件108人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件109人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件110Concentration-timecurveofSNFinplasma(n=24)Concentration-timecurveofS111Concentration-timecurveofM1inplasma(n=24)Concentration-timecurveofM112單劑給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計

給藥20-1413研究日篩查-1入院實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征體重出院入院14給藥出院1517隨訪第一周期第二周期A組服試驗(yàn)藥物B組服對照藥物A組服對照藥物B組服試驗(yàn)藥物清洗期單劑給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計給藥20-1413研究日篩查-1入113單劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計

給藥8-141研究日篩查-1入院實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征體重出院隨訪PKA組服試驗(yàn)藥物B組服對照藥物單劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計給藥8-141研究日篩查-1入院114多劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計

給藥15-14研究日篩查-1入院實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征體重出院隨訪1給藥234568PK7A組服試驗(yàn)藥物B組服對照藥物多劑給藥平行試驗(yàn)設(shè)計給藥15-14研究日篩查-1入院115生物等效性研究的討論1關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的藥物）生物等效性結(jié)果的分析，比如不同參數(shù)統(tǒng)計結(jié)果中可信區(qū)間落的范圍（落在邊界、部分指標(biāo)超出范圍）

生物等效性研究的討論1關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的116對于大多數(shù)藥物來說，在兩種劑型之間，劑量差異在20％時將不會具有臨床意義。 ——Westlake,1970等效的概念對于大多數(shù)藥物來說，在兩種劑型之間，劑量差異在20％時將不會117 單劑給藥、雙交叉設(shè)計 AUC和Cmax的幾何均值比值（GMR）和/或 90%置信區(qū)間 等效性接受標(biāo)準(zhǔn)80–125%(lognormal) 假陽性（Consumerrisk）：5%等效的概念 單劑給藥、雙交叉設(shè)計等效的概念118非復(fù)雜藥物的等效標(biāo)準(zhǔn)ManonBélisle,M.Sc.,ratiopharminc.非復(fù)雜藥物的等效標(biāo)準(zhǔn)ManonBélisle,M.Sc.119各注冊當(dāng)局生物等效性評定標(biāo)準(zhǔn)各注冊當(dāng)局生物等效性評定標(biāo)準(zhǔn)120引用文獻(xiàn)：SimpleexpansionoftheregulatorylimitsmayleadtoacceptanceofBEfordrugproductswithmeanratiosforCmaxexceeding125%.ThispossibilitywasdiscussedbyHaucketal..Theauthorsreportedthatwideningtheconfidencelimitsto70-143%couldallowacceptanceofCmaxratiosof128%.Adifferenceofthismagnitudeinthepointestimatemaynotbeacceptableformanydrugs.Thispossibility,however,maybeeliminatedbyplacinganadditionalregulatoryconstraintonthepointestimateforCmax,whichwouldaccompanyanyexpandedlimitsoftheconfidenceinterval.

W.W.Hauck,A.Parekh,L.J.Lesko,M.-L.Chen,andR.L.Williams.Limitsof80-125%forAUCand70-143%forCmax.Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.39:350-355(2001).生物等效性評定標(biāo)準(zhǔn)引用文獻(xiàn)：Simpleexpansionofther121樣本量計算軟件C:\ProgramFiles\nQueryAdvisor7.0\nQuery70.exenQueryAdvisor7.0\nQuery70.exe樣本量計算軟件122人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件123人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件124人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件125人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件126人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件127通用定義Within-subjectvariability≥30%高變異藥物的定義通用定義高變異藥物的定義128人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件129人體生物利用度和生物等效性研究的設(shè)計課件130在FDA申報BE的藥物中約10%符合高變異藥物的 標(biāo)準(zhǔn)這其中變異的70%來自藥物處置的貢獻(xiàn)余下的30%來自制劑、研究執(zhí)行、異常的受試者對高變異藥物BE分析，F(xiàn)DA正在評估scaled averageBEapproach關(guān)于高變異藥物申報的背景介紹在FDA申報BE的藥物中約10%符合高變異藥物的 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)131普通的BE標(biāo)準(zhǔn)適用于所有速釋、非復(fù)雜藥物但它對高變異藥物來說，難度非常大只有入選不合理的大樣本受試者時才是可行的 即使對照藥自己與自己比也可能通不過BE標(biāo)準(zhǔn)高變異藥物在BE中存在的問題普通的BE標(biāo)準(zhǔn)適用于所有速釋、非復(fù)雜藥物高變異藥物在BE132與劑型相關(guān)的因素崩解溶出滲透性對變異有貢獻(xiàn)的因素與劑型無關(guān)的因素吸收穿過GI的速率:胃和腸跨GI黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)胰或膽汁酸分泌藥物代謝誘導(dǎo)抑制肝血流排除腎血流與劑型相關(guān)的因素對變異有貢獻(xiàn)的因素與劑型無關(guān)的因素133不同比值和變異時等效性接受率

（n=24simulations）

(Tothfalusietal.InJClinPharmacolTher,2003)不同比值和變異時等效性接受率

（n=24simulatio134當(dāng)變異增加時滿足BE的幾率快速下降對高變異藥物來說，由于90%CI的寬度 超過接受標(biāo)準(zhǔn)，無法宣稱相似產(chǎn)品生 物等效針對目前等效性接受標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)變異增加時滿足BE的幾率快速下降針對目前等效性接受標(biāo)準(zhǔn)135有爭議的并需要解決的問題樣本量提供同樣水平安全性和療效的保障有爭議的并需要解決的問題樣本量136涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.加寬均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性137 一般來說，穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)個體內(nèi)差異通常小于單劑給藥時的變異，所以有些研究者就建議使用穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)代替單劑給藥的參數(shù)來評價兩種制劑的生物等效性。

這是真實(shí)的嗎？以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性 一般來說，穩(wěn)態(tài)下的參數(shù)個體內(nèi)差異通常小于單劑給藥時的變異，138MonteCarlosimulation(El-TahtawyAAetal,1998)–ProbabilityofFailurein138conditions–SameKaandF–DifferentKa–DifferentF–DifferentintraCV%–Immediate,intermediateandprolongedrelease–Clinicaltrialsrepeated2000timesn=30以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性MonteCarlosimulation(El-Tah139以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性?當(dāng)體內(nèi)處置變異更大時(與劑型無關(guān)的因素)?當(dāng)分布容積變異更大時，穩(wěn) 態(tài)時的變異較小(與劑型相關(guān)的因素)ManonBélisle,M.Sc.,SFBCAnapharmSymposiumApril22,2004(Newark)以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性?當(dāng)體內(nèi)處置變異更大時?當(dāng)分布容積變140以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性ManonBélisle,M.Sc.,SFBCAnapharmSymposiumApril22,2004(Newark)以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性ManonBélisle,M.Sc.141對高變異藥物來說，穩(wěn)態(tài)設(shè)計并不總能降 低AUC和Cmax的個體內(nèi)變異事實(shí)上穩(wěn)態(tài)和單劑時的變異水平依賴于對 變異有貢獻(xiàn)的劑型相關(guān)或不相關(guān)因素

穩(wěn)態(tài)設(shè)計并不能應(yīng)用于所有的高變異藥物以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性對高變異藥物來說，穩(wěn)態(tài)設(shè)計并不總能降 低AUC和Cma142研究提示，Cmax變異對穩(wěn)態(tài)的影響較小 而AUC對穩(wěn)態(tài)的影響較大建議用Cmax/AUC評估BE更好以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性研究提示，Cmax變異對穩(wěn)態(tài)的影響較小 而AUC對穩(wěn)態(tài)143 由于BE研究的關(guān)注點(diǎn)在于兩種制劑的產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，基于單劑給藥時藥代參數(shù)對于產(chǎn)品質(zhì)量更加靈敏的原因，F(xiàn)DA建議，僅對于首次緩釋制劑和非控釋制劑間的BE研究使用穩(wěn)態(tài)研究，而對于兩種緩釋制劑等效性并不建議使用穩(wěn)態(tài)研究，并且穩(wěn)態(tài)研究也會帶來新的論理學(xué)問題（住院時間延長導(dǎo)致受試者暴露風(fēng)險增加）。

CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),FoodandDrugAdministration(FDA).BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts-GeneralConsiderations.2003.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性 由于BE研究的關(guān)注點(diǎn)在于兩種制劑的產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，基于單144涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.加寬均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性145 代謝產(chǎn)物相對于原藥來說具有更小的變異，所以用代謝產(chǎn)物來解決高變異性是可行的。但由于代謝產(chǎn)物對制劑質(zhì)量的靈敏度低于原藥、代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)的活性不清楚、非線性代謝藥代動力學(xué)特征等因素影響，F(xiàn)DA、EMEA建議僅在下述情況下可以使用代謝產(chǎn)物來評價等效性：原藥為前藥原藥血藥濃度過低或T1/2過短代謝物是在胃腸或進(jìn)入系統(tǒng)前形成，并且有充分證據(jù)證 明其活性成分在人體內(nèi)（而不是在動物體內(nèi)）具有安全 性和有效性。以代謝物參數(shù)評價等效性 代謝產(chǎn)物相對于原藥來說具有更小的變異，所以用代謝產(chǎn)物來解決146 Rosenbaum利用線性吸收和一房室模型對不同特征的數(shù)據(jù)集進(jìn)行擬和。結(jié)果顯示，當(dāng)非肝清除率（CLnh）小于肝清除率（CLh）時，原藥藥代參數(shù)變異隨著CLh的增大而增大，而代謝物相反。由于在代謝物不經(jīng)過首過代謝時，高消除藥物的代謝產(chǎn)物AUC的δWR不可能大于原藥，他建議在這種情況下，代謝產(chǎn)物可用于評價BE。

SaraE.Rosenbaum.Effectofvariabilityinhepaticclearanceonthebioequivalenceparametersofadruganditsmetabolite:simulationsusingapharmacostatisticalmodel.PharmaceuticaActaHelvetiae,1998;73(3):135-144以代謝物參數(shù)評價等效性 Rosenbaum利用線性吸收和一房室模型對不同特征的數(shù)據(jù)147當(dāng)原藥無法測定時當(dāng)有理由相信代謝物變異更小時會入選較少的受試者嗎？以代謝物參數(shù)評價等效性當(dāng)原藥無法測定時以代謝物參數(shù)評價等效性148以代謝物參數(shù)評價等效性對高變異藥物來說，以代謝物參數(shù)評價等效性時 提示入選較少的受試者 反方：代謝物對Ka不敏感Karatio≠1.0 解決方法：同時測定原藥和代謝物原藥：GMR80–125%代謝物：GMRandCI80–125%以代謝物參數(shù)評價等效性對高變異藥物來說，以代謝物參數(shù)評價149涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.加寬均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性150 此法用于加拿大 研究由于把握度不足而失敗 追加一組受試者（至少12人） 無法解決受試者例數(shù)過多的問題追加例數(shù)（Add-on）TwocriteriamustbemetbeforecombiningisacceptableThesameprotocolmustbeused;andConsistencytestsmustbemetatanalphaerrorrateoffivepercent 此法用于加拿大追加例數(shù)（Add-on）Twocrite151涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性2.以代謝產(chǎn)物參數(shù)評估等效性3.追加例數(shù)（Add-on）4.縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高變異藥物BE評估時的方法1.以穩(wěn)態(tài)參數(shù)評價等效性152根據(jù)參比藥的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差按比例縮放BE統(tǒng)計方法ScaletheBEmetricsinproportiontothewithin-subjectstandarddeviationofthereferenceproduct縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）需要為高變異藥物建立新的BE評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)參比藥的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差按比例縮放BE統(tǒng)計方法縮放均值生物等153縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach） TheBElimitisdividedbytheintraCV%atwhichthelimits aretobepermittedtobebroadened(_w0) TheBElimitmultipliedbytheintraCV%ofthereference product(_wr)ABElimits：(±0.223equal80-125%innormalscale)ScaledABElimits：縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA154縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）不同的比值及注冊當(dāng)局的限制不同時BE的接受率n=24仿真intraCV%＝35%

(Tothfalusietal.2003)縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA155縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）反方：當(dāng)兩種制劑間確實(shí)有差異時（差異超過25%），增加了宣稱他們等效的風(fēng)險?？s放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA156縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）不同的比值及注冊當(dāng)局的限制不同時BE的接受率n=24仿真intraCV%＝35%

縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA157縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA158縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）從科學(xué)的角度講： 允許在試驗(yàn)藥和參比藥之間不依賴變異因素 去比較BE 按變異的大小縮放比例 較少的受試者暴露于藥物 當(dāng)兩種制劑真等效時，增加了滿足BE標(biāo)準(zhǔn) 的把握度 降低使研究結(jié)果高度受機(jī)會影響的風(fēng)險縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA159縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）還需要更多的研發(fā)工作σwo0.20or0.25對ScaleAverageBE合適的CI和樣本量計算樣本量和把握度的精確公式3-交叉或4-交叉試驗(yàn)確定intraCV%受試者－劑型交互作用（FDA建議應(yīng)小于0.173）縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA160縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEA161安全性和療效將可用于除了治療窗窄和毒性的藥物以外的所有藥物縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）安全性和療效縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（Scaling162最好的解決方案縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間并加上對GMR的限制較少的受試者較高的證實(shí)BE的幾率減小風(fēng)險高變異的仿制藥能夠上市縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（ScalingABEApproach）最好的解決方案縮放均值生物等效性評估的置信區(qū)間（Scalin163BEforHighlyVariableDrugsanFDAPerspective–SamHaidar Partialreplicate,3-waycrossoverdesign appearstoworkwell. Apointestimateconstrainthaslittleimpactat lowervariability(~30%);moresignificanteffect atgreatervariability(~60%). Aσw0=0.25demonstratesagoodbalance betweenaconservativeapproachanda practicaloneBEforHighlyVariableDrugsa164BEforHighlyVariableDrugsanFDAPerspective–SamHaidar ScaledABEpresentsareasonableoptionfor evaluatingBEofhighlyvariabledrugs Practicalvalue,reductioninsamplesize;Potentially decreasingcostandunnecessaryhumantesting (withoutincreaseinpatientrisk) Useofpointestimateconstraintaddressesconcerns thatproductswithlargeGMRdifferencesmaybe judgedbioequivalentBEforHighlyVariableDrugsa165生物等效性研究的討論2關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的藥物）生物等效性結(jié)果的分析，比如不同參數(shù)統(tǒng)計結(jié)果中可信區(qū)間的范圍落在邊界、部分指標(biāo)超出范圍生物等效性研究的討論2關(guān)于樣本量計算的問題（尤其是高變異的166案例介紹DrugX的生物等效性研究案例介紹167目的：對國產(chǎn)DrugX片劑與進(jìn)口片劑的生物等效性進(jìn)行研究，并且評價單劑口服40mgDrugX的安全性和耐受性。

研究設(shè)計：開放、隨機(jī)、交叉的設(shè)計方案。給藥：受試者被隨機(jī)分為兩組，每組15人。每一周期每組受試者接受