紫杉醇類抗腫瘤藥物簡(jiǎn)介課件

紫杉醇類抗腫瘤藥物簡(jiǎn)介紫杉醇類抗腫瘤藥物紫杉醇多西他賽紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇年代進(jìn)展[1]1958

NCI開(kāi)始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968從紅豆杉中分離出紫杉醇1971完成結(jié)構(gòu)鑒定1979發(fā)表作用機(jī)制1983臨床Ⅰ試驗(yàn)1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準(zhǔn)上市紫杉醇研發(fā)過(guò)程[1]陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進(jìn)展[J],中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5)488-492藥理作用研究證明[3]其抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿新型抗微管藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對(duì)放療敏感的G2和M期。[3]NicolaouKC,DaiWM,GuyRK.ChemistryandbiologyofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994，33:15-44獨(dú)特作用機(jī)制3’位與β-tubulinN末端的1-31氨基酸殘基結(jié)合2位與β-tubulin217-233氨基酸結(jié)合7位與β-tubulinArg282結(jié)合適應(yīng)癥1、與鉑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌。2、常規(guī)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。3、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。4、與阿霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療結(jié)節(jié)陽(yáng)性乳腺癌。用法用量★推薦劑量為135-175mg/m2★靜脈輸注持續(xù)3h以上★每3周重復(fù)一次。

藥效問(wèn)題紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶劑：聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇紫杉醇藥液配制稀釋液的最終濃度為0.3-1.2mg/ml。配制輸液時(shí)，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導(dǎo)管或器械。建議紫杉醇輸注液，應(yīng)首先通過(guò)直徑不超過(guò)0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾。不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)：★最常見(jiàn)的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺(jué)異常?！镌形墨I(xiàn)報(bào)道在滴注時(shí)發(fā)生癲癇大發(fā)作。骨髓抑制：★主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘??！锉憩F(xiàn)為劑量相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少，有68%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)平均出現(xiàn)在第11天。90%出現(xiàn)貧血（血紅蛋白＜11g/dL），24%出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜8g/dL）。不良反應(yīng)關(guān)節(jié)/肌肉痛：★發(fā)生率為55%?！锊∪嗽谟盟幒?～3天會(huì)感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)。★在給予G-CSF的病人肌肉痛會(huì)加重。其他：★肝臟毒性：有ALT，AST和AKP升高。★胃腸道反應(yīng)：惡心/嘔吐（53%）、腹瀉（26%）、黏膜炎（26%）。一般為輕和中度?！锩摪l(fā)：發(fā)生率為80%。藥物相互作用1.同時(shí)給藥P4503A4酶抑制劑可增加本藥血藥濃度。2.順鉑可使紫杉醇的清除率降低約1/3，可引起嚴(yán)重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。3.與阿霉素合用，紫杉醇明顯降低阿霉素的清率，加重中性粒細(xì)胞減少和口腔炎（紫杉醇后用）。1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。

3.聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER-2基因過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。多西他賽適應(yīng)癥目的

為（預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)）減輕體液潴留。藥物

地塞米松8mgpobid（d0，d1，d2）預(yù)處理藥代動(dòng)力學(xué)1.三室模型

α，β，γ半衰期分別為4min、36min、11.1h2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。3.與血漿蛋白結(jié)合率為94%-97%。4.多西他賽CYP3A4同工酶代謝。來(lái)源不同紫杉醇來(lái)源于美國(guó)西部紫杉樹(shù)皮中分離得到多西紫杉醇來(lái)源于歐洲針葉為原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.89不良反應(yīng)1.體液潴留：患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。2.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天）。3.過(guò)敏反應(yīng)：其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。

多西他賽特有不良反應(yīng)多西他賽所致水腫特點(diǎn)如下：①多見(jiàn)周圍性水腫和體重增加，少見(jiàn)體腔積液；②具有可逆性，預(yù)后較好；③多療程用藥，累積劑量達(dá)400-500mg/m2以上。④糖皮質(zhì)激素可降低水腫發(fā)生率或使其緩解。為了預(yù)防液體潴留，一般在使用多西他賽前l(fā)d開(kāi)始口服糖皮質(zhì)激素。如地塞米松8mg，2次／d。多西他賽特點(diǎn)多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍[4]。體外試驗(yàn)，多西他賽抗癌活性紫杉醇的10倍。多西他賽還具有較好的生物利用度、更高的細(xì)胞內(nèi)濃度、更好的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性。[4]MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151紫杉醇脂質(zhì)體【規(guī)格】：30mg【商品名稱】：力撲素【通用名稱】：注射用紫杉醇脂質(zhì)體預(yù)處理

地塞米松：5-10mgiv(前30分鐘)苯海拉明:50mg肌肉注射(前30分鐘)西米替丁:300mg靜脈注射(前30分鐘)

紫杉醇脂質(zhì)體特點(diǎn)★將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級(jí)的脂質(zhì)微粒中?！锟鼓[瘤的作用機(jī)理和適應(yīng)癥與普通紫杉醇相同，但擴(kuò)大治療窗口。紫杉醇脂質(zhì)體特點(diǎn)[5]★靶向劑型★增加療效★降低藥物毒性★減少藥物的消除速度★延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間★改變藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和組織分布[5]溫志強(qiáng),桂雙英,王均,等.脂質(zhì)體作為抗癌藥載體的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2009,18(9):788-792.紫杉醇100mg人血白蛋白900mg人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒、運(yùn)載主藥作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇成分用法用量預(yù)處理：無(wú)需預(yù)處理。推薦劑量為260mg/m2，靜脈滴注30min，每3周給藥1次。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn)1.采用納米技術(shù)將紫杉醇與人血清白蛋白結(jié)合制成納米微粒的新劑型。2.白蛋白結(jié)合納米紫杉醇能更快離開(kāi)血循環(huán)，分布到組織中，并且在組織中的藥物濃度較傳統(tǒng)紫杉醇注射液高。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn)3.與白蛋白和細(xì)胞膜上的白蛋白受體(Gp60)結(jié)合，激活細(xì)胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇以細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)形式通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)。4.與紅細(xì)胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細(xì)胞結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫杉醇向組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。5.臨床多項(xiàng)研究[6]提示：白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效優(yōu)于溶劑型紫杉醇。[6]劉東璐.紫杉醇不同劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用[J].臨床合理用藥,2014,7(3):168-169[1]陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進(jìn)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5):488-492[2]WaniM,TaylorH,WallMetal.PlantantitumoragentsVITheisolationandstructureoftaxol,anovelantileukemicandantitumoragentfromTaxusbrevifolia.JAmChemSoc,1971,93:2325-2327[3]NicolaouKC,DaiWM,GuyRK.ChemistryandbiologyofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,33:15-44[4]MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-act