產(chǎn)泛耐藥腸桿科細菌感染診療介紹

關于產(chǎn)泛耐藥腸桿科細菌感染診療介紹第一頁，共三十二頁，2022年，8月28日一、相關知識介紹第二頁，共三十二頁，2022年，8月28日（一）抗生素與細菌抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴重的副作用?？股鼗旧峡煞譃槎箢?，一為抑制病原的生長，二為直接殺死病原?？捎糜谥委煷蠖鄶?shù)細菌感染性疾病；抗生素的主要來源是發(fā)酵，也可以通過化學合成和半合成方法制得。發(fā)現(xiàn)并應用抗生素是人類的一大革命，它成為人類同死神抗爭的一大武器，因為人類死亡的第一大殺手就是細菌感染。第三頁，共三十二頁，2022年，8月28日（二）細菌耐藥性的產(chǎn)生1943年青霉素大規(guī)模使用，1945年院內(nèi)感染的20%金黃色葡球菌對其產(chǎn)生抗性；1947年鏈霉菌素上市，同年該藥耐藥菌出現(xiàn)；1952年四環(huán)菌素上市，1956年其耐藥菌出現(xiàn)；1959年甲氧西林上市，1961年其耐藥菌出現(xiàn)；1964年頭孢噻吩上市，1966年其耐藥菌出現(xiàn)；1967年慶大霉素上市，1970年其耐藥菌出現(xiàn)；1981年頭孢噻肟上市，1983年其耐藥菌出現(xiàn)；1996年，發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐藥菌出現(xiàn)。此后數(shù)年里，僅有達托霉素等寥寥數(shù)種新型抗生素問世。第四頁，共三十二頁，2022年，8月28日（三）臨床常見抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類藥物其它抗菌藥物第五頁，共三十二頁，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺類（β-lactams）抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類第六頁，共三十二頁，2022年，8月28日

青霉素G

青霉素類半合成耐酶廣譜復合青霉素一代:頭孢唑啉-內(nèi)酰胺類頭孢菌素二代:頭孢呋辛三代:頭孢噻肟、曲松、他啶四代:頭孢吡肟頭霉素類:頭孢西丁非典型碳青霉烯類:泰能-內(nèi)酰胺類單環(huán)類:氨曲能氧頭孢烯類第七頁，共三十二頁，2022年，8月28日-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯酶(金屬酶、2f組及

OXA組碳青霉烯酶)

細菌能產(chǎn)生水解β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物的β－內(nèi)酰胺酶，是細菌對β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制。臨床分離細菌大多能產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶。臨床關注的β

－內(nèi)酰胺酶主要有：第八頁，共三十二頁，2022年，8月28日革蘭陰性菌感染約占50%碳青霉烯類抗生素是最后一道防線碳青霉烯類抗生素耐藥現(xiàn)象日益嚴重（四）碳青霉烯類抗生素第九頁，共三十二頁，2022年，8月28日碳青霉烯類耐藥的機制染色體AmpC酶加外膜缺失或改變產(chǎn)水解碳青霉烯類酶青霉素結(jié)合蛋白親和力的降低主動外排系統(tǒng)第十頁，共三十二頁，2022年，8月28日（五）碳青酶烯酶碳青霉烯酶是指能夠明顯水解亞胺培南或美羅培南的一類β內(nèi)酰胺酶,它包括Ambler分子分類為A、B、D三類酶碳青霉烯酶A類為絲氨酸酶B類是金屬酶D類為絲氨酸酶第十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日（六）金屬β－內(nèi)酰胺酶

已經(jīng)確定的β－內(nèi)酰胺酶有數(shù)百種；各種酶分子結(jié)構(gòu)和對β－內(nèi)酰胺類水解能力存在較大差異，一般根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為A、B、C、D四大類，其中B類酶在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬β－內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。金屬β－內(nèi)酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動桿菌中發(fā)現(xiàn)。近年來，在腸桿科細菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有發(fā)現(xiàn)。迄今為止已經(jīng)確定的金屬β－內(nèi)酰胺酶除NDM－1外，還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。第十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日二、產(chǎn)NDM－1泛耐藥腸桿科細菌

感染診療指南第十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日（一）定義NDM-1(全稱為NewDelhimetallo-β-lactamase-1，即新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶1)8月11日的《柳葉刀》雜志發(fā)表題為“印度、巴基斯坦、英國發(fā)現(xiàn)新的病原菌耐藥機制”的論文，文章對這一新發(fā)現(xiàn)的耐藥基因進行了分子生物學、生物學、流行病學等方面的研究。科學家將它命名為新德里-金屬β-內(nèi)酰胺酶基因(NewDelhiMetalo-1)，簡稱NDM-1。第十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日（二）特點編碼NDM-1酶的基因位于一個140KB的質(zhì)粒上。質(zhì)粒是細菌可移動的遺傳原件，可在細菌之間傳遞。攜帶NDM-1質(zhì)粒的傳遞，可使對抗生素敏感的細菌獲得耐藥性，增加治療的困難。攜帶NDM-1質(zhì)粒在細菌之間傳遞，可發(fā)生在人或動物的腸道、消化道等所有細菌可生長繁殖的地方。由NDM-1編碼的酶能夠分解碳青霉烯抗生素，而后者是目前抗感染治療中抗菌譜最廣、抗菌活性最強的一類抗生素，廣泛應用于重癥感染患者的治療。第十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日攜帶有該耐藥基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌，對目前的絕大多數(shù)抗生素都具有耐藥性。更為嚴重的是，初步判斷NDM-1基因存在于細菌的質(zhì)粒上，能夠在微生物中自由傳播。第十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日（三）NDM-1的病原與流行最早報道的產(chǎn)NDM－1細菌為肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)，對所有β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對粘菌素敏感，深入研究發(fā)現(xiàn)這株細菌攜帶一種新型金屬β－內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點命名這種酶為NDM－1，其后還在這名患者糞便中分離到產(chǎn)NDM－1的大腸埃希菌。第十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日根據(jù)上述研究結(jié)果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學調(diào)查，產(chǎn)NDM－1腸桿科細菌占所檢測細菌的1.2%－13%，主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其他細菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等；這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相關感染等。在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國香港地區(qū)等都已經(jīng)有病例報道。產(chǎn)NDM－1細菌的傳播方式尚無研究報道，但根據(jù)患者感染狀況以及細菌本身特點，可能主要通過密切接觸，如污染的手和物品等方式感染。第十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日（四）臨床特點其他多重耐藥菌感染相似，以下患者屬于產(chǎn)NDM－1細菌感染的易感人群：疾病危重、入住重癥監(jiān)護室、長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等。產(chǎn)NDM－1細菌感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、血流感染、導管相關感染等。感染患者抗菌治療無效，特別是碳青霉烯類治療無效，需要考慮產(chǎn)NDM－1細菌感染的可能，及時采集臨床樣本進行細菌檢測。第十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日（五）實驗室診斷產(chǎn)NDM－1細菌的實驗室診斷包括篩查、表型確認和基因確證三個步驟。第二十頁，共三十二頁，2022年，8月28日1.表型篩查在細菌藥物敏感性測定中，以美洛培南或亞胺培南紙片法（K－B法）或最低抑菌濃度（MIC）測定法對腸桿菌科細菌產(chǎn)酶情況進行初步篩查，如果達到以下標準，需要進行性表型確認。厄他培南特異性較低，不推薦用于篩查試驗。（1）K－B法：美洛培南（10μg紙片）或亞胺培南（10μg紙片）抑菌圈直徑≤22mm。（2）MIC測定法：美洛培南MIC≥2mg/L時；或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬MIC≥2mg/L。第二十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日2.表型確認雙紙片協(xié)同實驗：采用亞胺培南（10μg）、EDTA（1500μg）兩種紙片進行K－B法，兩紙片距離10－15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南擴大，即可判定產(chǎn)金屬酶。采用亞胺培南（美洛培南）/EDTA復合紙片，進行K－B法藥敏試驗，復合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5mm；亞胺培南（美洛培南）/EDTA復合E試條協(xié)同實驗測定MIC，單藥與復合制劑的MIC比值≥8時，即可判定產(chǎn)金屬酶。第二十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日雙紙片協(xié)同實驗亞胺培南+EDTA法/頭孢他啶+EDTA法陽性結(jié)果,左側(cè)與頭孢他啶有協(xié)同作用,右側(cè)與亞胺培南有協(xié)同作用。第二十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日3.基因確證采用NDM－1的基因特異引物進行PCR擴增及產(chǎn)物測序，確定菌株是否攜帶balNDM-1基因。第二十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日（六）治療目前有關產(chǎn)NDM－1細菌感染治療的臨床研究較少。產(chǎn)NDM－1細菌幾乎對所有β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，同時由于細菌具有其他耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也耐藥，對多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。第二十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日1.治療原則（1）依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。（2）臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括范圍更廣的非β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。（3）去處感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導管，膿腫引流等。（4）積極治療原發(fā)病。（5）根據(jù)臨床特征進行中醫(yī)辨證治療。第二十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日2.抗菌藥物（1）替加環(huán)素（tigecycline）：四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對產(chǎn)NDM－1細菌MIC90值為2－8mg/L，敏感率56%－67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥產(chǎn)碳青霉烯酶細菌感染有一定療效。（2）多粘菌素（polymyxins）：屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌B和粘菌素兩種。粘菌素對產(chǎn)NDM－1細菌MIC90值2－32mg/L，敏感率89%－100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其他藥物聯(lián)合用藥?？诜晃眨枰o脈注射給藥，腎毒性明顯。（3）碳青霉烯類：產(chǎn)NDM－1細菌對碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個別研究發(fā)現(xiàn)，對MIC值低（<4mg/L）的感染有一定療效，需要和其他藥物聯(lián)合使用。（4）氨基糖苷類：不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國臨床分離的產(chǎn)金屬β－內(nèi)酰胺酶腸桿科細菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其他藥物聯(lián)合應用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。（5）氟喹諾酮類：腸桿科細菌對氟喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果選擇藥物。（6）磷霉素：體外研究表明對部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。第二十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日3.治療方案（1）輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等，也可以聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。（2）重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果，選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉稀類聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉稀類