第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制課件

第二部分

微生物在藥學(xué)中的應(yīng)用第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制第六章藥品微生物學(xué)檢查第七章微生物制藥第二部分微生物在藥學(xué)中的應(yīng)用第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微第一節(jié)概述第二節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制第三節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物監(jiān)測方法小結(jié)第五章

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的

微生物來源與控制第一節(jié)概述第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的

微生物來主要法規(guī)施行時間發(fā)布單位藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年版）2011年3月1日國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國藥典（2015年版）四部2015年12月1日藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2006年）2006年3月23日藥品微生物控制相關(guān)的主要法規(guī)主要法規(guī)施行時間發(fā)布單位藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（20微生物微粒熱原藥品生產(chǎn)衛(wèi)生控制大?。?-50μm粒子包括：塵粒、微生物來源：環(huán)境、生產(chǎn)致病性：炎癥、栓塞等各類微生物來源：環(huán)境、人員致病性、超敏反應(yīng)熱原與內(nèi)毒素關(guān)系特點：耐熱、可通過濾器、

可吸附、可溶、可破壞來源：生產(chǎn)各環(huán)節(jié)致病性：發(fā)熱、休克等第一節(jié)概述微生物微粒熱原藥品生產(chǎn)衛(wèi)生控制大?。?-50μm粒子各類微生熱原和內(nèi)毒素關(guān)系凡是引起恒溫動物體溫異常升高的發(fā)熱物質(zhì)。檢查方法:家兔法熱原G-菌細(xì)胞壁成分：脂多糖，引起機體發(fā)熱。檢查方法:凝膠法內(nèi)毒素內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是內(nèi)毒素。注射劑注射用水植入性制劑無菌原料檢查范圍藥品生產(chǎn)中除熱原的方法：高溫、蒸餾、活性炭吸附、超濾、用強酸、強堿、強氧化劑破壞熱原和內(nèi)毒素關(guān)系凡是引起恒溫動熱原G-菌細(xì)胞壁成分：內(nèi)毒素內(nèi)生產(chǎn)過程廠房設(shè)施原輔料成品水空氣工藝流程人員包裝微生物污染的環(huán)節(jié)第二節(jié)

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制生產(chǎn)過程廠房設(shè)施原輔料成品水空氣工藝流程人員包裝微生物污染的一、原輔料（一）原輔料衛(wèi)生控制方法1.植物來源：洗凈、晾干、烘烤、炮制、輻射

處理、微波消毒2.化學(xué)合成：干熱、濕熱、微波。3.中藥提取物：高壓或流通蒸氣、微波、過濾

除菌法。4.動物來源：去除病原微生物、過敏原5.生化藥物原料：巴氏消毒法、間歇蒸汽滅菌

法、過濾除菌法、輻射滅菌法。一、原輔料制藥微波烘干殺菌設(shè)備④制藥微波烘干殺菌設(shè)備④（二）衛(wèi)生學(xué)檢查

無菌檢查和微生物限度檢查（三）存放條件

溫度、濕度、包裝完整無菌原料非無菌原料（二）衛(wèi)生學(xué)檢查無非（四）物料凈化與傳送物料凈化傳送潔凈室傳送帶：遠(yuǎn)距離，不得穿越不同潔凈區(qū)專用電梯：不得人、物交叉使用傳遞窗：相鄰車間物料凈化室進行：除塵、脫包、消毒（四）物料凈化與傳送物料凈化傳送潔凈室傳送帶：遠(yuǎn)距離，不得穿二、工藝用水（一）種類、適用范圍及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)飲用水純化水注射用水滅菌注射用水蒸餾法離子交換法反滲透法等蒸餾法滅菌二、工藝用水（一）種類、適用范圍及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)飲用水純化水注射用1.飲用水細(xì)菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥材凈制時的漂洗制藥用具的粗洗藥材的提取溶劑（2）適用范圍總大腸菌群耐熱大腸菌群大腸埃希菌每100ml水中不得檢出1.飲用水細(xì)菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥材凈制2.純化水需氧菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制普通藥物制劑（非無菌藥品）的溶劑試驗用水滅菌制劑所用藥材的提取溶劑非滅菌制劑用器具的精洗用水（2）適用范圍2.純化水需氧菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制純化水制備機械過濾器活性炭過濾器5μm精密過濾器一級反滲透二級反滲透紫外線消毒器0.22μm微濾原水用水點純化水制備機械活性炭5μm精密一級二級紫外線0.22μm3.注射用水需氧菌總數(shù)≤10cfu/100ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：應(yīng)＜0.25EU/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制需最后滅菌的注射劑用的溶劑或稀釋劑配制滴眼劑的溶劑配或裝注射用容器的精洗（2）適用范圍（3）保藏大于80℃保溫或70℃以上循環(huán)，不超12h3.注射用水需氧菌總數(shù)≤10cfu/100ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)純化水、注射用水的需氧菌檢查：包括細(xì)菌、霉菌和酵母菌用R2A瓊脂培養(yǎng)基薄膜過濾法：純化水取水樣不少于1ml；注射用水取水樣不少于100ml30～35℃倒置培養(yǎng)不少于5d純化水、注射用水的需氧菌檢查：4.滅菌注射用水無菌檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：應(yīng)＜0.25EU/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)注射用無菌粉末的溶劑注射劑的稀釋劑（2）適用范圍4.滅菌注射用水無菌檢查（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)注射用無菌粉末的溶劑（二）制藥用水的衛(wèi)生控制水貯水設(shè)備

水水設(shè)備水設(shè)備熱力滅菌過濾除菌紫外消毒化學(xué)消毒包括：水及制水、供水、貯水設(shè)備（二）制藥用水的衛(wèi)生控制水水水水熱力過濾紫外化學(xué)包括：水及（一）空氣潔凈度潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統(tǒng)計數(shù)。三、空氣潔凈度四等級A級B級C級D級（一）空氣潔凈度三、空氣潔凈度四等級A級潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米微生物（動態(tài)）靜態(tài)動態(tài)浮游菌cfu/m3沉降菌(90mm)cfu/4h表面微生物接觸(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

1111B級352029352000290010555C級35200029003520000290001005025－D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定20010050－GMP各潔凈級別潔凈度標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米微生物（動態(tài)）靜態(tài)動態(tài)浮懸浮粒子微生物監(jiān)測浮游菌沉降菌（二）空氣潔凈度監(jiān)測表面微生物物品表面五指手套懸浮粒子微生物監(jiān)測浮游菌沉降菌（二）空氣潔凈度監(jiān)測表面微生物1.懸浮粒子檢測：懸浮粒子檢測器1.懸浮粒子檢測：懸浮粒子檢測器2.浮游菌檢測：浮游菌采集器2.浮游菌檢測：浮游菌采集器30~35℃培養(yǎng)48h打開培養(yǎng)皿空氣中暴露4h每個培養(yǎng)皿平均菌落數(shù)1cfu為合格定期進行菌落檢查（A級）3.空氣沉降菌的檢測同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)30~35℃培養(yǎng)48h打開培養(yǎng)皿空氣中暴露4h每個培養(yǎng)皿平均浮游菌、沉降菌檢測采樣布點圖沉降菌離地0.8m～1.5m左右浮游菌、沉降菌檢測采樣布點圖沉降菌離地0.8m～1.5m左右輕按接觸皿表面10秒開蓋帶手套五指并攏4.表面微生物30~35℃倒置培養(yǎng)3~5d表面接觸皿（碟）法5指手套細(xì)菌計數(shù)輕按接觸皿表面10秒開蓋帶手套五指并攏4.表面微生物30~3過濾除菌法紫外線照射法化學(xué)消毒法采用消毒滅菌人員少、精、

衛(wèi)生、著裝減少流動用發(fā)塵少的材料控制人員、材質(zhì)（二）空氣衛(wèi)生控制措施包括：控塵、控菌甲醛、戊二醛、丙醇、臭氧、過氧乙酸、石碳酸、過氧化氫氣體、新潔爾滅等過濾除菌法采用消控制（二）空氣衛(wèi)生控制措施包括：控塵、控菌甲初效過濾(高)中效過濾(亞)高效過濾潔凈區(qū)空氣除大于0.3~1μm的塵粒，起決定作用1.空氣過濾：除菌、除塵空調(diào)凈化系統(tǒng)：一般采用三級過濾除大于10μm的塵粒除大于1μm的塵粒初(高)(亞)潔空除大于0.3~1μm1.空氣過濾：除菌、除2.氣流組織與潔凈度層流：單向流，氣流同一方向，直接排出

粉塵，潔凈度高亂流：氣流不規(guī)則，稀釋粉塵，潔凈度低混合流：兩種混合，潔凈度高圖5-3潔凈室氣流組織形式a-垂直層流b-水平層流c、d、e、f-亂流1-風(fēng)機2-高效過濾器（滿布）3-高效過濾器送風(fēng)口4-回風(fēng)格柵5-回風(fēng)口2.氣流組織與潔凈度圖5-3潔凈室氣流組織形式（一）廠房選址及廠區(qū)環(huán)境（二）廠房的布局與設(shè)施（三）潔凈室（區(qū)）

控制塵粒和微生物與空氣潔凈度相同分為四個級別。四、廠房建筑物和制藥設(shè)備（一）廠房選址及廠區(qū)環(huán)境（二）廠房的布局與設(shè)施（三）潔凈室（振蕩篩/震動篩壓片機振蕩篩/震動篩壓片機

人、物分流,走向合理設(shè)備設(shè)施合理布局要求高→低；內(nèi)→外空氣流向潔凈室與非潔凈室、

不同級別潔凈區(qū)間壓

差為10Pa相同潔凈室不同功能間

壓差可為5Pa有壓差防交叉污染溫度18～26℃相對濕度45～65％控制溫、濕度少塵材料,室內(nèi)無死角、不易藏塵、易清潔、耐消毒內(nèi)部無死角,易清潔防塵、防蟲、防鼠等有三防措施1.潔凈室(區(qū))要求人、物分流,走向合理設(shè)備設(shè)施要求高→低；空氣流向潔凈室與2.潔凈室（區(qū)）的凈化措施空調(diào)凈化系統(tǒng)定期消毒熱力法：設(shè)備干熱或濕熱用發(fā)塵量少材料控制人員：衛(wèi)生、著裝、人數(shù)、活動A級和B級潔凈區(qū)：用的消毒液要用無菌水配制用的抹布最好進行滅菌處理2.潔凈室（區(qū)）的凈化措施A級和B級潔凈區(qū)：

非無菌藥品生產(chǎn)口服液體和固體腔道用藥（含直腸用藥）表皮外用藥品

無菌藥品生產(chǎn)最終滅菌無菌產(chǎn)品：灌裝或灌封；眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）非最終滅菌產(chǎn)品：灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制非最終滅菌產(chǎn)品：灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制（四）部分藥品生產(chǎn)要求的潔凈度級別C級B級背景下的A級C級D級非無菌藥品生產(chǎn)（四）部分藥品生產(chǎn)要求的潔凈度級別C級B級五、生產(chǎn)人員（一）人員要求1.基本要求（1）衛(wèi)生培訓(xùn)（2）培養(yǎng)良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣（3）建立生產(chǎn)人員健康檔案（4）避免裸手接觸藥品及包材內(nèi)表面

患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者，不得進入生物制品生產(chǎn)區(qū)進行操作或質(zhì)量檢驗。五、生產(chǎn)人員（一）人員要求2.潔凈區(qū)生產(chǎn)人員要求（1）人數(shù)：少而精（2）不得化妝和佩帶飾物（3）工作服符合要求（4）規(guī)范著裝材質(zhì)、式樣、清洗、消毒及穿著方式應(yīng)與所從事工作和潔凈度級別要求相適應(yīng)。2.潔凈區(qū)生產(chǎn)人員要求材質(zhì)、式樣、清洗、消毒及穿著方式應(yīng)與所第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制課件第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制課件《GMP》各潔凈區(qū)的著裝要求D級

1.將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。2.穿合適的工作服和鞋子或鞋套。3.不帶進外來污染物。C級

1.將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。2.穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，

工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒。3.穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住！禛MP》各潔凈區(qū)的著裝要求D級 《GMP》各潔凈區(qū)的著裝要求A或B級

1.用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮

蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩，必要時

戴防護目鏡。2.戴經(jīng)滅菌且不散發(fā)顆粒物的橡膠或塑料手套，穿

經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進腳套內(nèi)，袖

口應(yīng)當(dāng)塞進手套內(nèi)。3.工作服應(yīng)滅菌的連體服，不脫落纖維或微粒，并

能滯留身體散發(fā)的微粒。4.操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換

口罩和手套。5.每位員工每次進入A或B級潔凈區(qū)，應(yīng)更換無菌工作服，或每班至少更換一次，但需要驗證其可行性。《GMP》各潔凈區(qū)的著裝要求A或B級（二）人員進出潔凈區(qū)的凈化程序1.人員進出非無菌潔凈生產(chǎn)區(qū)的程序圖例（二）人員進出潔凈區(qū)的凈化程序1.人員進出非無菌潔凈生產(chǎn)區(qū)的2.人員進出無菌操作潔凈生產(chǎn)區(qū)的程序圖例2.人員進出無菌操作潔凈生產(chǎn)區(qū)的程序圖例1.注意個人衛(wèi)生2.控制潔凈室人數(shù)，2.規(guī)范著裝、規(guī)范操作3.做好消毒：自身和工作服等4.按規(guī)定程序進出潔凈室（三）人員衛(wèi)生控制方法1.注意個人衛(wèi)生（三）人員衛(wèi)生控制方法六、包裝材料1.盡量選用帶菌少的新型包裝材料。2.生產(chǎn)潔凈度與所包裝藥品生產(chǎn)潔凈度相同。3.微生物限度、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原應(yīng)符

合所包裝藥品的要求。4.消毒滅菌：材質(zhì)、消毒滅菌方法六、包裝材料1.盡量選用帶菌少的新型包裝材料。七、藥劑的消毒滅菌（一）非無菌制劑的消毒滅菌措施1.固體制劑

輻照滅菌法、干熱法、微波法消毒法。2.液體制劑

添加防腐劑、濕熱滅菌、過濾除菌等。七、藥劑的消毒滅菌（一）非無菌制劑的消毒滅菌措施（二）無菌制劑消毒滅菌措施濕熱滅菌、過濾除菌法、輻照滅菌法、添加防腐劑等（二）無菌制劑消毒滅菌措施一、空氣微生物檢測二、設(shè)備及建筑表面微生物檢測三、工藝用水衛(wèi)生監(jiān)測四、原輔料、中間產(chǎn)品、成品微生物檢查五、消毒滅菌效能驗證無菌檢查需厭氧菌檢查需氧菌檢查微生物限度檢查總數(shù)檢查控制菌檢查第三節(jié)

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物監(jiān)測方法一、空氣微生物檢測無菌檢查需厭氧菌檢查微生物限度檢查總數(shù)檢主要內(nèi)容

小結(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制污染來源控制方法原輔料中藥材洗凈、晾干、炮制、熱力法、輻射滅菌、微波消毒、過濾除菌、適宜條件儲運工藝用水熱力法、過濾除菌法、紫外線、化學(xué)消毒劑空氣過濾除菌法、紫外線、化學(xué)消毒劑；用發(fā)塵少的材料；加強人員管理廠房設(shè)施周邊環(huán)境干凈、布局合理、人、物分流、設(shè)施消毒滅菌，其他與空氣相同生產(chǎn)人員注意個人衛(wèi)生、控制人數(shù)、做好消毒、規(guī)范著裝、進出潔凈室流程要規(guī)范包裝材料超聲波清洗、高壓蒸汽滅菌、輻射滅菌、隧道干熱滅菌、發(fā)塵少、與產(chǎn)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)一致、不影響滅菌效果藥物制劑高壓蒸汽滅菌、流通蒸汽消毒、過濾除菌、輻照滅菌、添加防腐劑防污染的監(jiān)測方法空氣潔凈度、工藝用水衛(wèi)生、表面微生物、原輔料、半成品、成品的微生物學(xué)檢查、消毒滅菌效能驗證主要

小結(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)第二部分

微生物在藥學(xué)中的應(yīng)用第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制第六章藥品微生物學(xué)檢查第七章微生物制藥第二部分微生物在藥學(xué)中的應(yīng)用第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微第一節(jié)概述第二節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制第三節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物監(jiān)測方法小結(jié)第五章

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的

微生物來源與控制第一節(jié)概述第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的

微生物來主要法規(guī)施行時間發(fā)布單位藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年版）2011年3月1日國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國藥典（2015年版）四部2015年12月1日藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2006年）2006年3月23日藥品微生物控制相關(guān)的主要法規(guī)主要法規(guī)施行時間發(fā)布單位藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（20微生物微粒熱原藥品生產(chǎn)衛(wèi)生控制大小：1-50μm粒子包括：塵粒、微生物來源：環(huán)境、生產(chǎn)致病性：炎癥、栓塞等各類微生物來源：環(huán)境、人員致病性、超敏反應(yīng)熱原與內(nèi)毒素關(guān)系特點：耐熱、可通過濾器、

可吸附、可溶、可破壞來源：生產(chǎn)各環(huán)節(jié)致病性：發(fā)熱、休克等第一節(jié)概述微生物微粒熱原藥品生產(chǎn)衛(wèi)生控制大小：1-50μm粒子各類微生熱原和內(nèi)毒素關(guān)系凡是引起恒溫動物體溫異常升高的發(fā)熱物質(zhì)。檢查方法:家兔法熱原G-菌細(xì)胞壁成分：脂多糖，引起機體發(fā)熱。檢查方法:凝膠法內(nèi)毒素內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是內(nèi)毒素。注射劑注射用水植入性制劑無菌原料檢查范圍藥品生產(chǎn)中除熱原的方法：高溫、蒸餾、活性炭吸附、超濾、用強酸、強堿、強氧化劑破壞熱原和內(nèi)毒素關(guān)系凡是引起恒溫動熱原G-菌細(xì)胞壁成分：內(nèi)毒素內(nèi)生產(chǎn)過程廠房設(shè)施原輔料成品水空氣工藝流程人員包裝微生物污染的環(huán)節(jié)第二節(jié)

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制生產(chǎn)過程廠房設(shè)施原輔料成品水空氣工藝流程人員包裝微生物污染的一、原輔料（一）原輔料衛(wèi)生控制方法1.植物來源：洗凈、晾干、烘烤、炮制、輻射

處理、微波消毒2.化學(xué)合成：干熱、濕熱、微波。3.中藥提取物：高壓或流通蒸氣、微波、過濾

除菌法。4.動物來源：去除病原微生物、過敏原5.生化藥物原料：巴氏消毒法、間歇蒸汽滅菌

法、過濾除菌法、輻射滅菌法。一、原輔料制藥微波烘干殺菌設(shè)備④制藥微波烘干殺菌設(shè)備④（二）衛(wèi)生學(xué)檢查

無菌檢查和微生物限度檢查（三）存放條件

溫度、濕度、包裝完整無菌原料非無菌原料（二）衛(wèi)生學(xué)檢查無非（四）物料凈化與傳送物料凈化傳送潔凈室傳送帶：遠(yuǎn)距離，不得穿越不同潔凈區(qū)專用電梯：不得人、物交叉使用傳遞窗：相鄰車間物料凈化室進行：除塵、脫包、消毒（四）物料凈化與傳送物料凈化傳送潔凈室傳送帶：遠(yuǎn)距離，不得穿二、工藝用水（一）種類、適用范圍及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)飲用水純化水注射用水滅菌注射用水蒸餾法離子交換法反滲透法等蒸餾法滅菌二、工藝用水（一）種類、適用范圍及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)飲用水純化水注射用1.飲用水細(xì)菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥材凈制時的漂洗制藥用具的粗洗藥材的提取溶劑（2）適用范圍總大腸菌群耐熱大腸菌群大腸埃希菌每100ml水中不得檢出1.飲用水細(xì)菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥材凈制2.純化水需氧菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制普通藥物制劑（非無菌藥品）的溶劑試驗用水滅菌制劑所用藥材的提取溶劑非滅菌制劑用器具的精洗用水（2）適用范圍2.純化水需氧菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制純化水制備機械過濾器活性炭過濾器5μm精密過濾器一級反滲透二級反滲透紫外線消毒器0.22μm微濾原水用水點純化水制備機械活性炭5μm精密一級二級紫外線0.22μm3.注射用水需氧菌總數(shù)≤10cfu/100ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：應(yīng)＜0.25EU/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制需最后滅菌的注射劑用的溶劑或稀釋劑配制滴眼劑的溶劑配或裝注射用容器的精洗（2）適用范圍（3）保藏大于80℃保溫或70℃以上循環(huán)，不超12h3.注射用水需氧菌總數(shù)≤10cfu/100ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)純化水、注射用水的需氧菌檢查：包括細(xì)菌、霉菌和酵母菌用R2A瓊脂培養(yǎng)基薄膜過濾法：純化水取水樣不少于1ml；注射用水取水樣不少于100ml30～35℃倒置培養(yǎng)不少于5d純化水、注射用水的需氧菌檢查：4.滅菌注射用水無菌檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：應(yīng)＜0.25EU/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)注射用無菌粉末的溶劑注射劑的稀釋劑（2）適用范圍4.滅菌注射用水無菌檢查（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)注射用無菌粉末的溶劑（二）制藥用水的衛(wèi)生控制水貯水設(shè)備

水水設(shè)備水設(shè)備熱力滅菌過濾除菌紫外消毒化學(xué)消毒包括：水及制水、供水、貯水設(shè)備（二）制藥用水的衛(wèi)生控制水水水水熱力過濾紫外化學(xué)包括：水及（一）空氣潔凈度潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統(tǒng)計數(shù)。三、空氣潔凈度四等級A級B級C級D級（一）空氣潔凈度三、空氣潔凈度四等級A級潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米微生物（動態(tài)）靜態(tài)動態(tài)浮游菌cfu/m3沉降菌(90mm)cfu/4h表面微生物接觸(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

1111B級352029352000290010555C級35200029003520000290001005025－D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定20010050－GMP各潔凈級別潔凈度標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米微生物（動態(tài)）靜態(tài)動態(tài)浮懸浮粒子微生物監(jiān)測浮游菌沉降菌（二）空氣潔凈度監(jiān)測表面微生物物品表面五指手套懸浮粒子微生物監(jiān)測浮游菌沉降菌（二）空氣潔凈度監(jiān)測表面微生物1.懸浮粒子檢測：懸浮粒子檢測器1.懸浮粒子檢測：懸浮粒子檢測器2.浮游菌檢測：浮游菌采集器2.浮游菌檢測：浮游菌采集器30~35℃培養(yǎng)48h打開培養(yǎng)皿空氣中暴露4h每個培養(yǎng)皿平均菌落數(shù)1cfu為合格定期進行菌落檢查（A級）3.空氣沉降菌的檢測同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)30~35℃培養(yǎng)48h打開培養(yǎng)皿空氣中暴露4h每個培養(yǎng)皿平均浮游菌、沉降菌檢測采樣布點圖沉降菌離地0.8m～1.5m左右浮游菌、沉降菌檢測采樣布點圖沉降菌離地0.8m～1.5m左右輕按接觸皿表面10秒開蓋帶手套五指并攏4.表面微生物30~35℃倒置培養(yǎng)3~5d表面接觸皿（碟）法5指手套細(xì)菌計數(shù)輕按接觸皿表面10秒開蓋帶手套五指并攏4.表面微生物30~3過濾除菌法紫外線照射法化學(xué)消毒法采用消毒滅菌人員少、精、

衛(wèi)生、著裝減少流動用發(fā)塵少的材料控制人員、材質(zhì)（二）空氣衛(wèi)生控制措施包括：控塵、控菌甲醛、戊二醛、丙醇、臭氧、過氧乙酸、石碳酸、過氧化氫氣體、新潔爾滅等過濾除菌法采用消控制（二）空氣衛(wèi)生控制措施包括：控塵、控菌甲初效過濾(高)中效過濾(亞)高效過濾潔凈區(qū)空氣除大于0.3~1μm的塵粒，起決定作用1.空氣過濾：除菌、除塵空調(diào)凈化系統(tǒng)：一般采用三級過濾除大于10μm的塵粒除大于1μm的塵粒初(高)(亞)潔空除大于0.3~1μm1.空氣過濾：除菌、除2.氣流組織與潔凈度層流：單向流，氣流同一方向，直接排出

粉塵，潔凈度高亂流：氣流不規(guī)則，稀釋粉塵，潔凈度低混合流：兩種混合，潔凈度高圖5-3潔凈室氣流組織形式a-垂直層流b-水平層流c、d、e、f-亂流1-風(fēng)機2-高效過濾器（滿布）3-高效過濾器送風(fēng)口4-回風(fēng)格柵5-回風(fēng)口2.氣流組織與潔凈度圖5-3潔凈室氣流組織形式（一）廠房選址及廠區(qū)環(huán)境（二）廠房的布局與設(shè)施（三）潔凈室（區(qū)）

控制塵粒和微生物與空氣潔凈度相同分為四個級別。四、廠房建筑物和制藥設(shè)備（一）廠房選址及廠區(qū)環(huán)境（二）廠房的布局與設(shè)施（三）潔凈室（振蕩篩/震動篩壓片機振蕩篩/震動篩壓片機

人、物分流,走向合理設(shè)備設(shè)施合理布局要求高→低；內(nèi)→外空氣流向潔凈室與非潔凈室、

不同級別潔凈區(qū)間壓

差為10Pa相同潔凈室不同功能間

壓差可為5Pa有壓差防交叉污染溫度18～26℃相對濕度45～65％控制溫、濕度少塵材料,室內(nèi)無死角、不易藏塵、易清潔、耐消毒內(nèi)部無死角,易清潔防塵、防蟲、防鼠等有三防措施1.潔凈室(區(qū))要求人、物分流,走向合理設(shè)備設(shè)施要求高→低；空氣流向潔凈室與2.潔凈室（區(qū)）的凈化措施空調(diào)凈化系統(tǒng)定期消毒熱力法：設(shè)備干熱或濕熱用發(fā)塵量少材料控制人員：衛(wèi)生、著裝、人數(shù)、活動A級和B級潔凈區(qū)：用的消毒液要用無菌水配制用的抹布最好進行滅菌處理2.潔凈室（區(qū)）的凈化措施A級和B級潔凈區(qū)：

非無菌藥品生產(chǎn)口服液體和固體腔道用藥（含直腸用藥）表皮外用藥品

無菌藥品生產(chǎn)最終滅菌無菌產(chǎn)品：灌裝或灌封；眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）非最終滅菌產(chǎn)品：灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制非最終滅菌產(chǎn)品：灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制（四）部分藥品生產(chǎn)要求的潔凈度級別C級B級背景下的A級C級D級非無菌藥品生產(chǎn)（四）部分藥品生產(chǎn)要求的潔凈度級別C級B級五、生產(chǎn)人員（一）人員要求1.基本要求（1）衛(wèi)生培訓(xùn)（2）培養(yǎng)良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣（3）建立生產(chǎn)人員健康檔案（4）避免裸手接觸藥品及包材內(nèi)表面

患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者，不得進入生物制品生產(chǎn)區(qū)進行操作或質(zhì)量檢驗。五、生產(chǎn)人員（一）人員要求2.潔凈區(qū)生產(chǎn)人員要求（1）人數(shù)：少而精（2）不得化妝和佩帶飾物（3）工作服符合要求（4）規(guī)范著裝材質(zhì)、式樣、清洗、消毒及穿著方式應(yīng)與所從事工作和潔凈度級別要求相適應(yīng)。2.潔凈區(qū)生產(chǎn)人員要求材質(zhì)、式樣、清洗、消毒及穿著方式應(yīng)與所第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制課件第五章藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制課件《GMP》各潔凈區(qū)的著裝要求D級

1.將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。2.穿合適的工作服和鞋子或鞋套。3.不帶進外來污染物。C級

1.將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。2.穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，

工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒。3.穿適當(dāng)?shù)男踊蛐??！禛MP》各潔凈區(qū)的著裝要求D級 《GMP》各潔凈區(qū)的著裝要求A或B級

1.用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮

蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩，必要時

戴防護目鏡。2.戴經(jīng)滅菌且不散發(fā)顆粒物