復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治進(jìn)展和輔助生殖技術(shù)課件

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和輔助生殖技術(shù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和輔助生殖技術(shù)試管嬰兒之父——

2010年Nobel醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主

RobertEdwards教授1978年2010年試管嬰兒之父——

2010年Nobel醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主

RobeART的胎兒丟失率增加20-45%ART的胎兒丟失率增加20-45%ART圍生期風(fēng)險(xiǎn)增加自發(fā)性流產(chǎn)（增加20~34%）先兆子癇（增加55%）前置胎盤（增加3倍）多胎（增加）早產(chǎn)（增加2倍），低出生體重（1.7~3倍）死胎（增加2.55倍）大體缺陷（增加30~40%）BMJ,2004.328(7434):p.261.ART圍生期風(fēng)險(xiǎn)增加自發(fā)性流產(chǎn)（增加20~34%）BMJ,ART流產(chǎn)的原因不孕的疾病背景？ART體外操作？ART流產(chǎn)的原因不孕的疾ART體不孕癥和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不孕癥和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素染色體異常流產(chǎn)夫婦染色體異常發(fā)生率約4-5%，常見者為平衡易位、羅伯遜易位和染色體數(shù)目異常。Franssen,M.T,etal.,BMJ,2005.331(7509):p.137-41.胚胎染色體異常比率高達(dá)23-51%，主要由于配子染色體減數(shù)分裂異常導(dǎo)致胚胎非整倍體發(fā)生率增加。Jauniaux,E.,etal.,HumReprod,2006.21(9):p.2216-22.胚胎染色體異常與孕母年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)以及家族史正相關(guān)。有報(bào)道顯示35歲以上婦女復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率為14%，40歲以上增高到40%，增加20倍。

Marquard,K.,etal.,FertilSteril,2010.94(4):p.1473-7.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素染色體異常不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素遺傳因素環(huán)境因素表觀遺傳改變胚胎種植胎盤功能器官發(fā)育胎兒生長高齡基礎(chǔ)疾病女性不孕男性不育ART周期藥物使用體外操作Laprise,S.L.,MolReprodDev,2009.

表觀遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)增加不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素遺傳因素環(huán)境因素表觀遺傳改不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素生殖道畸形占反復(fù)性流產(chǎn)病因的15%，主要由于先天性苗勒管發(fā)育異常。DeviWold,A.S.,etal,SeminReprodMed,2006.24(1):p.25-32.子宮縱隔：60.0%復(fù)發(fā)性流產(chǎn);

單角子宮：24.3%復(fù)發(fā)性流產(chǎn);

雙角子宮：32.9%復(fù)發(fā)性流產(chǎn);Reichman,D.E.etal,BestPractResClinObstetGynaecol,2010.24(2):p.193-208.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素生殖道畸形不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素宮腔粘連Asherman綜合癥為最常見原因，自然流產(chǎn)率為40%。宮腔粘連導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的原因主要：

粘連引起的宮腔收縮；缺乏足夠胚胎著床和胎盤發(fā)育的內(nèi)膜；子宮內(nèi)膜纖維化阻礙了蛻膜血管化形成。.Yu,D.,etal.,FertilSteril,2008.89(4):p.759-79不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素宮腔粘連Yu,D.,eIVF/ICSI失敗后宮腔鏡檢的結(jié)果組別例數(shù)比例（%）宮腔正常7327.4宮腔異常19372.6息肉或息肉樣增生16863.2宮腔粘連103.75子宮縱隔93.4單角子宮20.6子宮肌瘤10.4子宮內(nèi)膜復(fù)合增生10.4南京醫(yī)科大學(xué)一附院生殖醫(yī)學(xué)科IVF/ICSI失敗后宮腔鏡檢的結(jié)果組別例數(shù)比例（%）宮腔正不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素內(nèi)分泌因素為最常見的病因：多囊卵巢綜合癥PCOS，高泌乳素血癥，甲狀腺功能異常以及I型糖尿病等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生可能和卵泡期催乳素和雄激素的異常分泌，導(dǎo)致排卵障礙，繼發(fā)黃體功能不足有關(guān)。Arredondo,F.andL.S.Noble,SeminReprodMed,2006.24(1):p.33-9.利用鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)300例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示約有8.3-10%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患有PCOS。Cocksedge,K.A.,etal.,ReprodBiomedOnline,2009.19(4):p.572-6.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素內(nèi)分泌因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素免疫因素（自身免疫型和同種免疫型）自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要與多種自身抗體陽性有關(guān)，母胎界面蛻膜免疫病理檢測發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組相比，陰離子磷脂如心磷脂、磷脂酰絲氨酸以及β2糖蛋白的抗體在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者比例失衡。

Toth,B.,etal.,JReprodImmunol,2010.85(1):p.25-32.同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，表現(xiàn)為蛻膜和外周血T細(xì)胞功能生理性免疫抑制不足。Kwak-Kim,J.,etal.JObstetGynaecolRes,2009.35(4):p.609-22不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素免疫因素（自身免疫型和同種不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素其他不孕病因血栓形成傾向

近年來發(fā)現(xiàn)在原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中存在一種亞群，具有繼發(fā)性高促凝狀態(tài)，表現(xiàn)為纖維蛋白沉積在胎盤絨毛間質(zhì)，胎盤內(nèi)循環(huán)的微顆粒物質(zhì)增多。Kwak-Kim,J.,etal.JObstetGynaecolRes,2009.35(4):p.609-22環(huán)境因素

通過對(duì)87例婦女血清中雙酚A、抗磷脂抗體以及抗核抗體等指標(biāo)檢測分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清中雙酚A的濃度明顯升高，伴有抗核抗體升高。Sugiura-Ogasawara,M.,etal.,HumReprod,2005.20(8):p.2325-9.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素其他不孕病因ART誘導(dǎo)排卵與流產(chǎn)的相關(guān)性常規(guī)IVF促排卵方案募集多個(gè)卵泡發(fā)育ART誘導(dǎo)排卵與流產(chǎn)的相關(guān)性常規(guī)IVF促排卵方案募集多個(gè)卵泡ART和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)ART和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明卵巢刺激對(duì)卵子和胚胎的不利影響在嚙齒類動(dòng)物的大量研究中已經(jīng)證明外源性大劑量Gns的卵巢刺激干擾和延遲小鼠胚胎的發(fā)育潛能。

ErtzeidG&StorengR，JournalofReproductionandFertility，1992,96:649–655.VanderAI&D’HoogheT，HumanReproduction，2001,16:1237–1243.對(duì)小鼠胚胎表面結(jié)構(gòu)的研究也證明卵巢刺激的囊胚細(xì)胞和微絨毛數(shù)目比自然周期明顯減少。

ChamplinAKetal,BiologyofReproduction,1987,36:439–444.更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染色體異常的比例，姐妹染色體交換頻率增加4倍，提示卵巢刺激誘導(dǎo)DNA損傷的機(jī)會(huì)增加。ElblingL&ColotM，MutationResearch,1985,147:189–195.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明卵巢刺激對(duì)卵子和胚胎的不利影響在嚙齒類動(dòng)物的大量外源性Gns刺激對(duì)人卵子和胚胎的作用回顧性研究比較了自然周期和刺激周期，沒有發(fā)現(xiàn)人的胚胎在卵裂速度，發(fā)育潛能和胚胎碎片等形態(tài)學(xué)指標(biāo)的差異。

ZiebeS,etal,HumanReproduction,2004,19:1457–1460.NgEH,etal,HumanReproduction,2000,15:250–255.NgEH,etal,JournalofAssistedReprod&Genet,2003,20:186–191.但是暴露于高劑量Gns后，卵母細(xì)胞的成熟和減數(shù)分裂不良導(dǎo)致非整倍體比例增加。HodgesCA,etal,HumanReproduction,2002,17:1171–1180.近期的觀察，提示在刺激周期胚胎形成中染色體不穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致嵌合性和單親本染色體的比例異常升高。

VannesteE,etal.NatureMedicine,2009,15:577–583.外源性Gns刺激對(duì)人卵子和胚胎的作用回顧性研究比較了自然周期IVF刺激周期造成染色體異常率增加一些研究報(bào)道了人IVF的早期胚胎階段的非整倍體和嵌合型染色體比例增加。MunneS,etal,HumanReproduction1997,12:780–784.Katz-JaffeMG,etal,FertilityandSterility2005,84:634–643.超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色體非整倍體比例均顯著增加。VerbergMF,etal,HumanReproductionUpdate,2009,15:13–29.比較兩組不同劑量的FSH刺激方案，高劑量組的胚胎非整倍體比例顯著增加。BaartEB,etal,HumanReproduction,2007,22:980–988.IVF刺激周期造成染色體異常率增加一些研究報(bào)道了人IVF的早促排卵+IUI的臨床指標(biāo)比較妊娠率%流產(chǎn)率%宮外孕率%多胎率%PCOS15．77*(70/444)30*(21/70)8.57*(6/70)12.86*(9/70)非PCOS10.45(261/2497)6.84(18/261)1.89(5/261)4.21(11/261)*

P<0.05南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心促排卵+IUI的臨床指標(biāo)比較妊娠率流產(chǎn)率宮外孕率多胎率PCO各促排卵方案IUI的臨床指標(biāo)比較自然周期CCCC+HMGHMG來曲唑來曲唑+HMG妊娠率%9.639.85(137/1391)13.28*(167/1258)11.59(24/207)7.79(6/77)13.77(19/138)流產(chǎn)率%11.7631.39*(43/137)16.77(28/167)16.67(4/24)33.33(2/6)26.32(5/19)雙胎率%04.38(6/137)4.79(8/167)8.33(2/24)0(0/6)5.26(1/19)宮外孕率%4.415.84(8/137)10.18(17/167)4.17(1/24)0(0/6)0(0/19)*

P<0.05南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心各促排卵方案IUI的臨床指標(biāo)比較自然CCCC+HMGHMG來自然周期黃體期的種植窗（WOI）自然周期黃體期的種植窗（WOI）IVF刺激周期影響子宮內(nèi)膜的接受性通常，70%的選擇移植的胚胎是種植失敗的，其中至少50%的失敗是由于內(nèi)膜失去了接受性。NorwitzERetal.N.Engl.J.Med.2001,345,1400–1408.在ART周期,卵巢刺激影響了正常的黃體功能，觀察到種植窗改變和移動(dòng)。C.Bourgain,etal,Hum.Reprod.Update2003,9:515–522.B.A.Lessey,etal,Hum.Reprod.2000,15(Suppl.6):39–50.許多研究已經(jīng)證明刺激周期內(nèi)膜的接受性下降，特別是卵巢對(duì)Gn高反應(yīng)的患者。低雌激素可以使內(nèi)膜維持一個(gè)較好的接受狀態(tài)，但大劑量雌激素則不利。FauserBC,etal,TrendsEndocrinolMetab.2003,14:236–242Simo′nC,TrendsEndocrinolMetab200314:197–199IVF刺激周期影響子宮內(nèi)膜的接受性通常，70%的選擇移植的胚自然和刺激周期子宮內(nèi)膜基因的差異表達(dá)基因芯片方法對(duì)自然周期和刺激周期黃體期和種植窗子宮內(nèi)膜的調(diào)控因子表達(dá)分析：

COH和自然周期在LH/HCG+1~+9的基因表達(dá)是很相似的。但是在LH/HCG+7的種植窗階段基因表達(dá)有很大差別。Horcajadasetal.JClinEndocrinolMetab,November2008,93(11):4500–4510自然和刺激周期子宮內(nèi)膜基因的差異表達(dá)基因芯片方法對(duì)自然周期和自然和刺激周期內(nèi)膜基因的差異性表達(dá)這些研究結(jié)果提示，在特定的時(shí)段中，COH的子宮內(nèi)膜達(dá)不到“接受”狀態(tài)。COH內(nèi)膜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)在種植窗期并沒有建好。顯然這是對(duì)胚胎種植是有害的。在延遲表達(dá)的基因中，VEGF和MAP2K1基因在調(diào)節(jié)聚類分析的正中位置，提示內(nèi)膜異常的血管化和蛻膜化功能，關(guān)系到一系列的內(nèi)膜事件。Horcajadasetal.JClinEndocrinolMetab,2008,93(11):4500–4510自然和刺激周期內(nèi)膜基因的差異性表達(dá)這些研究結(jié)果提示，在特定的ART的高多胎率導(dǎo)致晚期流產(chǎn)率增加雙胎周期單胎周期P周期數(shù)5711696流產(chǎn)周期數(shù)37213流產(chǎn)率6.50%12.70%0.0001早期流產(chǎn)率54.1%（20/37)84.9%（181/213)0.0000晚期流產(chǎn)率45.9%(17/37)8.5%(32/213)0.0000南京醫(yī)科大學(xué)一附院臨床生殖醫(yī)學(xué)科ART的高多胎率導(dǎo)致晚期流產(chǎn)率增加雙胎周期單胎周期P周期數(shù)5雙胎是ART的并發(fā)癥雙胎妊娠被公認(rèn)為高危妊娠，比較單胎，伴發(fā)的罹病率和死亡率升高。ESHRE指出ART的結(jié)局應(yīng)是生育一個(gè)健康孩子，雙胎被視為并發(fā)癥。IVF雙卵雙胎新生兒結(jié)局明顯差于非IVF雙卵雙胎。初產(chǎn)雙胎的中期妊娠流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、一胎存活率等指標(biāo)差于經(jīng)產(chǎn)婦女。AllenVM,AmJObstetGynecol,2002;186:910–2.LandJA,HumReprod,2003;18:455–7.BJOG,2010.117(6):676-82.ArieBerkovitz,FertilityandSterility,2010,93(6):1957-1960.雙胎是ART的并發(fā)癥雙胎妊娠被公認(rèn)為高危妊娠，比較單胎，伴發(fā)ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——

溫和刺激GnRH-A方案使用較小劑量的Gn，減少OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，獲得相似的妊娠率。BouchardPandFauserBC.FertilSteril,2000微刺激促排卵方案，可以減少取消率，增加每位患者的總周期數(shù)，增加一段時(shí)間內(nèi)患者可嘗試的周期數(shù)、避免常規(guī)刺激周期的副作用，藥物費(fèi)用顯著減少，增加每位患者總的活產(chǎn)數(shù)。E.M.E.W.Heijnenetal.HumanReproduction.2004溫和的卵巢刺激，減少注射的痛苦、減少激素藥物引起的不適和副作用、減少卵泡監(jiān)測的壓力，治療趨向于舒適。微刺激方案在5枚卵時(shí)獲得理想的胚胎種植率，而常規(guī)方案取到10枚卵時(shí)才能獲得。M.F.G.Verbergteal.HumanReproductionUpdate,2009ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激GnRH-A方案使用較小ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激常規(guī)刺激方案目的是獲得最大量的卵子時(shí)間長、刺激方案復(fù)雜費(fèi)用高患者不適感強(qiáng)短期并發(fā)癥——OHSS長期的健康問題不確定高的取消率雌激素水平的并發(fā)癥強(qiáng)調(diào)冷凍胚胎帶來的妊娠強(qiáng)調(diào)每個(gè)周期最大的妊娠率微刺激方案簡單時(shí)間短價(jià)格便宜減低OHSS并發(fā)癥幾率減低不舒適感降低取消率減少對(duì)卵子質(zhì)量影響減少對(duì)內(nèi)膜與影響強(qiáng)調(diào)在合理的費(fèi)用，患者舒適和并發(fā)癥的基礎(chǔ)上獲得一個(gè)健康嬰兒。ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激常規(guī)刺激方案微刺激方案超刺激方案+兩胚胎移植+副作用+雙胎的母嬰負(fù)擔(dān)=總體費(fèi)用上升(IVF-ET)+OHSS+雙胎=100,000元溫和的刺激方案+單胚胎移植+可能增加的治療周期數(shù)=總體費(fèi)用下降(IVF-ET)+FET+FET=22,000元ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激超刺激方案+兩胚胎移植(IVF-ET)+OHSS+雙胎=10ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——單胚胎移植雙胎妊娠對(duì)母嬰的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。但是ART周期的雙胎率一直居高不下，大多在30%以上；芬蘭推行單胚胎移植，對(duì)144對(duì)夫婦隨機(jī)實(shí)施單胚（eSET)和雙胚移植(DET)。雙胎率在DET組達(dá)到39%，eSET組的單卵雙胎率為4.2%;累計(jì)妊娠率在eSET組為47.3%，DET組為58.5%；但是eSET節(jié)約了昂貴的雙胎的醫(yī)療、護(hù)理和撫養(yǎng)的費(fèi)用，因此從性價(jià)比上優(yōu)勢(shì)顯著；Helsinki大學(xué)推行了eSET的策略后（>60%），雙胎率從25%降至7%，同時(shí)每ET周期的妊娠率保持在30.3%～39.8%。Martikainenetal,HumReprod,2004ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——單胚胎移植雙胎妊娠對(duì)母嬰的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)引孕激素黃體支持的意義克羅米芬誘導(dǎo)排卵周期黃體支持的觀點(diǎn)不同應(yīng)用Gn的促排卵周期黃體支持更為重要黃體酮使用的時(shí)間多為排卵當(dāng)日，持續(xù)12-14天即使為取消周期，仍然需要黃體支持為下一個(gè)周期的誘導(dǎo)排卵做好準(zhǔn)備生理劑量的黃體酮即可在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短；ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴(yán)重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時(shí)間；ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用；取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細(xì)胞的丟失，黃體細(xì)胞減少；ART誘導(dǎo)排卵的黃體酮應(yīng)用自然/微促排周期黃體酮支持孕激素黃體支持的意義克羅米芬誘導(dǎo)排卵周期黃體支持的觀點(diǎn)不同在黃體酮補(bǔ)充的途徑肌肉注射黃體酮已經(jīng)有50年的歷史，主要缺點(diǎn)是疼痛、局部膿腫和過敏，需要?jiǎng)e人幫助陰道用黃體酮有20余年歷史，主要的缺點(diǎn)是室溫下融化后引起陰道的刺激癥狀，誘發(fā)真菌感染口服的微?；S體酮最新，主要缺點(diǎn)是肝臟的首過效應(yīng)，吸收度的個(gè)體化，局部濃度不高，胃腸道反應(yīng)針劑黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮補(bǔ)充的途徑肌肉注射黃體酮已經(jīng)有50年的歷史，主要缺點(diǎn)是IVF治療中的黃體支持臨床結(jié)果分析一個(gè)大樣本的系統(tǒng)分析對(duì)比HCG,P(天然或合成),P+HCG,P+E,P+GnRH激動(dòng)劑方案在IVF中的黃體支持作用。結(jié)果提示黃體酮的應(yīng)用是最好的黃體支持的藥物。妊娠結(jié)局和活產(chǎn)率與黃體酮應(yīng)用的途徑和持續(xù)時(shí)間無關(guān)。添加HCG或E2沒有增加治療效果。合并使用GnRH-a可以改善活產(chǎn)率。vanderLindenM,etal,CochraneDatabaseSystRev.2011,5(10):009154IVF治療中的黃體支持臨床結(jié)果分析一個(gè)大樣本的系統(tǒng)分析對(duì)比HART預(yù)防流產(chǎn)的策略——糾正免疫缺陷自身免疫型

1.腎上腺皮質(zhì)激素療法：

5~20mg/天口服。

2.阿斯匹林療法：

25mg/天口服。

3.肝素：低分子量肝素40mg/日，皮下注射。

4.靜脈免疫球蛋白治療：

0.2g/kg/次，1次/4周，直至孕26-30周。

5.中藥治療ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——糾正免疫缺陷自身免疫型ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——

生殖道整形

畸形整形肌瘤挖除宮頸環(huán)扎宮腔粘連分離ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——生殖道整形畸形整形IVF/ICSI失敗后宮腔鏡治療效果周期宮腔鏡組對(duì)照組P周期數(shù)妊娠例數(shù)妊娠率（%）周期數(shù)妊娠例數(shù)妊娠率（%）1st1414834181178343.20.042*2nd342161.840013934.80.003**3rd261557.71273628.30.008**FET653553.838413535.20.006**南京醫(yī)科大學(xué)一附院生殖醫(yī)學(xué)科IVF/ICSI失敗后宮腔鏡治療效果周期宮腔鏡組對(duì)照組P周期ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——

胚胎植入前遺傳學(xué)篩查技術(shù)（PGS）

ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——

ArrayCGH技術(shù)進(jìn)行PGSArrayCGH技術(shù)進(jìn)行PGS小結(jié)輔助生殖技術(shù)的胎兒丟失幾率是增加的，但原因尚有爭議，可能為不孕本身的高危因素，或IVF技術(shù)導(dǎo)致。不孕本身就存在流產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，包括內(nèi)分泌失調(diào)、染色體異常、生殖道畸形、免疫缺陷等。IVF只能糾治部分的危險(xiǎn)因素。輔助生殖技術(shù)因?yàn)槿藶榈某瑑?nèi)分泌狀態(tài)，卵子、胚胎和子宮內(nèi)膜接受性均受到影響，導(dǎo)致流產(chǎn)率升高。對(duì)輔助生殖技術(shù)中的流產(chǎn)，需要盡可能排查原因，采取預(yù)防措施，包括單胚胎移植、溫和卵巢刺激、糾正生殖道畸形、積極適宜的黃體支持等措施，在因反復(fù)胚胎染色體非整倍體導(dǎo)致的流產(chǎn)，可應(yīng)用胚胎植入前遺傳學(xué)診斷；小結(jié)輔助生殖技術(shù)的胎兒丟失幾率是增加的，但原因尚有爭議，可謝謝！謝謝！復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和輔助生殖技術(shù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和輔助生殖技術(shù)試管嬰兒之父——

2010年Nobel醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主

RobertEdwards教授1978年2010年試管嬰兒之父——

2010年Nobel醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主

RobeART的胎兒丟失率增加20-45%ART的胎兒丟失率增加20-45%ART圍生期風(fēng)險(xiǎn)增加自發(fā)性流產(chǎn)（增加20~34%）先兆子癇（增加55%）前置胎盤（增加3倍）多胎（增加）早產(chǎn)（增加2倍），低出生體重（1.7~3倍）死胎（增加2.55倍）大體缺陷（增加30~40%）BMJ,2004.328(7434):p.261.ART圍生期風(fēng)險(xiǎn)增加自發(fā)性流產(chǎn)（增加20~34%）BMJ,ART流產(chǎn)的原因不孕的疾病背景？ART體外操作？ART流產(chǎn)的原因不孕的疾ART體不孕癥和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不孕癥和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素染色體異常流產(chǎn)夫婦染色體異常發(fā)生率約4-5%，常見者為平衡易位、羅伯遜易位和染色體數(shù)目異常。Franssen,M.T,etal.,BMJ,2005.331(7509):p.137-41.胚胎染色體異常比率高達(dá)23-51%，主要由于配子染色體減數(shù)分裂異常導(dǎo)致胚胎非整倍體發(fā)生率增加。Jauniaux,E.,etal.,HumReprod,2006.21(9):p.2216-22.胚胎染色體異常與孕母年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)以及家族史正相關(guān)。有報(bào)道顯示35歲以上婦女復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率為14%，40歲以上增高到40%，增加20倍。

Marquard,K.,etal.,FertilSteril,2010.94(4):p.1473-7.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素染色體異常不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素遺傳因素環(huán)境因素表觀遺傳改變胚胎種植胎盤功能器官發(fā)育胎兒生長高齡基礎(chǔ)疾病女性不孕男性不育ART周期藥物使用體外操作Laprise,S.L.,MolReprodDev,2009.

表觀遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)增加不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素遺傳因素環(huán)境因素表觀遺傳改不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素生殖道畸形占反復(fù)性流產(chǎn)病因的15%，主要由于先天性苗勒管發(fā)育異常。DeviWold,A.S.,etal,SeminReprodMed,2006.24(1):p.25-32.子宮縱隔：60.0%復(fù)發(fā)性流產(chǎn);

單角子宮：24.3%復(fù)發(fā)性流產(chǎn);

雙角子宮：32.9%復(fù)發(fā)性流產(chǎn);Reichman,D.E.etal,BestPractResClinObstetGynaecol,2010.24(2):p.193-208.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素生殖道畸形不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素宮腔粘連Asherman綜合癥為最常見原因，自然流產(chǎn)率為40%。宮腔粘連導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的原因主要：

粘連引起的宮腔收縮；缺乏足夠胚胎著床和胎盤發(fā)育的內(nèi)膜；子宮內(nèi)膜纖維化阻礙了蛻膜血管化形成。.Yu,D.,etal.,FertilSteril,2008.89(4):p.759-79不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素宮腔粘連Yu,D.,eIVF/ICSI失敗后宮腔鏡檢的結(jié)果組別例數(shù)比例（%）宮腔正常7327.4宮腔異常19372.6息肉或息肉樣增生16863.2宮腔粘連103.75子宮縱隔93.4單角子宮20.6子宮肌瘤10.4子宮內(nèi)膜復(fù)合增生10.4南京醫(yī)科大學(xué)一附院生殖醫(yī)學(xué)科IVF/ICSI失敗后宮腔鏡檢的結(jié)果組別例數(shù)比例（%）宮腔正不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素內(nèi)分泌因素為最常見的病因：多囊卵巢綜合癥PCOS，高泌乳素血癥，甲狀腺功能異常以及I型糖尿病等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生可能和卵泡期催乳素和雄激素的異常分泌，導(dǎo)致排卵障礙，繼發(fā)黃體功能不足有關(guān)。Arredondo,F.andL.S.Noble,SeminReprodMed,2006.24(1):p.33-9.利用鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)300例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示約有8.3-10%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患有PCOS。Cocksedge,K.A.,etal.,ReprodBiomedOnline,2009.19(4):p.572-6.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素內(nèi)分泌因素不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素免疫因素（自身免疫型和同種免疫型）自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要與多種自身抗體陽性有關(guān)，母胎界面蛻膜免疫病理檢測發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組相比，陰離子磷脂如心磷脂、磷脂酰絲氨酸以及β2糖蛋白的抗體在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者比例失衡。

Toth,B.,etal.,JReprodImmunol,2010.85(1):p.25-32.同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，表現(xiàn)為蛻膜和外周血T細(xì)胞功能生理性免疫抑制不足。Kwak-Kim,J.,etal.JObstetGynaecolRes,2009.35(4):p.609-22不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素免疫因素（自身免疫型和同種不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素其他不孕病因血栓形成傾向

近年來發(fā)現(xiàn)在原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中存在一種亞群，具有繼發(fā)性高促凝狀態(tài)，表現(xiàn)為纖維蛋白沉積在胎盤絨毛間質(zhì)，胎盤內(nèi)循環(huán)的微顆粒物質(zhì)增多。Kwak-Kim,J.,etal.JObstetGynaecolRes,2009.35(4):p.609-22環(huán)境因素

通過對(duì)87例婦女血清中雙酚A、抗磷脂抗體以及抗核抗體等指標(biāo)檢測分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清中雙酚A的濃度明顯升高，伴有抗核抗體升高。Sugiura-Ogasawara,M.,etal.,HumReprod,2005.20(8):p.2325-9.不孕病因是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素其他不孕病因ART誘導(dǎo)排卵與流產(chǎn)的相關(guān)性常規(guī)IVF促排卵方案募集多個(gè)卵泡發(fā)育ART誘導(dǎo)排卵與流產(chǎn)的相關(guān)性常規(guī)IVF促排卵方案募集多個(gè)卵泡ART和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)ART和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明卵巢刺激對(duì)卵子和胚胎的不利影響在嚙齒類動(dòng)物的大量研究中已經(jīng)證明外源性大劑量Gns的卵巢刺激干擾和延遲小鼠胚胎的發(fā)育潛能。

ErtzeidG&StorengR，JournalofReproductionandFertility，1992,96:649–655.VanderAI&D’HoogheT，HumanReproduction，2001,16:1237–1243.對(duì)小鼠胚胎表面結(jié)構(gòu)的研究也證明卵巢刺激的囊胚細(xì)胞和微絨毛數(shù)目比自然周期明顯減少。

ChamplinAKetal,BiologyofReproduction,1987,36:439–444.更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染色體異常的比例，姐妹染色體交換頻率增加4倍，提示卵巢刺激誘導(dǎo)DNA損傷的機(jī)會(huì)增加。ElblingL&ColotM，MutationResearch,1985,147:189–195.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明卵巢刺激對(duì)卵子和胚胎的不利影響在嚙齒類動(dòng)物的大量外源性Gns刺激對(duì)人卵子和胚胎的作用回顧性研究比較了自然周期和刺激周期，沒有發(fā)現(xiàn)人的胚胎在卵裂速度，發(fā)育潛能和胚胎碎片等形態(tài)學(xué)指標(biāo)的差異。

ZiebeS,etal,HumanReproduction,2004,19:1457–1460.NgEH,etal,HumanReproduction,2000,15:250–255.NgEH,etal,JournalofAssistedReprod&Genet,2003,20:186–191.但是暴露于高劑量Gns后，卵母細(xì)胞的成熟和減數(shù)分裂不良導(dǎo)致非整倍體比例增加。HodgesCA,etal,HumanReproduction,2002,17:1171–1180.近期的觀察，提示在刺激周期胚胎形成中染色體不穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致嵌合性和單親本染色體的比例異常升高。

VannesteE,etal.NatureMedicine,2009,15:577–583.外源性Gns刺激對(duì)人卵子和胚胎的作用回顧性研究比較了自然周期IVF刺激周期造成染色體異常率增加一些研究報(bào)道了人IVF的早期胚胎階段的非整倍體和嵌合型染色體比例增加。MunneS,etal,HumanReproduction1997,12:780–784.Katz-JaffeMG,etal,FertilityandSterility2005,84:634–643.超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色體非整倍體比例均顯著增加。VerbergMF,etal,HumanReproductionUpdate,2009,15:13–29.比較兩組不同劑量的FSH刺激方案，高劑量組的胚胎非整倍體比例顯著增加。BaartEB,etal,HumanReproduction,2007,22:980–988.IVF刺激周期造成染色體異常率增加一些研究報(bào)道了人IVF的早促排卵+IUI的臨床指標(biāo)比較妊娠率%流產(chǎn)率%宮外孕率%多胎率%PCOS15．77*(70/444)30*(21/70)8.57*(6/70)12.86*(9/70)非PCOS10.45(261/2497)6.84(18/261)1.89(5/261)4.21(11/261)*

P<0.05南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心促排卵+IUI的臨床指標(biāo)比較妊娠率流產(chǎn)率宮外孕率多胎率PCO各促排卵方案IUI的臨床指標(biāo)比較自然周期CCCC+HMGHMG來曲唑來曲唑+HMG妊娠率%9.639.85(137/1391)13.28*(167/1258)11.59(24/207)7.79(6/77)13.77(19/138)流產(chǎn)率%11.7631.39*(43/137)16.77(28/167)16.67(4/24)33.33(2/6)26.32(5/19)雙胎率%04.38(6/137)4.79(8/167)8.33(2/24)0(0/6)5.26(1/19)宮外孕率%4.415.84(8/137)10.18(17/167)4.17(1/24)0(0/6)0(0/19)*

P<0.05南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心各促排卵方案IUI的臨床指標(biāo)比較自然CCCC+HMGHMG來自然周期黃體期的種植窗（WOI）自然周期黃體期的種植窗（WOI）IVF刺激周期影響子宮內(nèi)膜的接受性通常，70%的選擇移植的胚胎是種植失敗的，其中至少50%的失敗是由于內(nèi)膜失去了接受性。NorwitzERetal.N.Engl.J.Med.2001,345,1400–1408.在ART周期,卵巢刺激影響了正常的黃體功能，觀察到種植窗改變和移動(dòng)。C.Bourgain,etal,Hum.Reprod.Update2003,9:515–522.B.A.Lessey,etal,Hum.Reprod.2000,15(Suppl.6):39–50.許多研究已經(jīng)證明刺激周期內(nèi)膜的接受性下降，特別是卵巢對(duì)Gn高反應(yīng)的患者。低雌激素可以使內(nèi)膜維持一個(gè)較好的接受狀態(tài)，但大劑量雌激素則不利。FauserBC,etal,TrendsEndocrinolMetab.2003,14:236–242Simo′nC,TrendsEndocrinolMetab200314:197–199IVF刺激周期影響子宮內(nèi)膜的接受性通常，70%的選擇移植的胚自然和刺激周期子宮內(nèi)膜基因的差異表達(dá)基因芯片方法對(duì)自然周期和刺激周期黃體期和種植窗子宮內(nèi)膜的調(diào)控因子表達(dá)分析：

COH和自然周期在LH/HCG+1~+9的基因表達(dá)是很相似的。但是在LH/HCG+7的種植窗階段基因表達(dá)有很大差別。Horcajadasetal.JClinEndocrinolMetab,November2008,93(11):4500–4510自然和刺激周期子宮內(nèi)膜基因的差異表達(dá)基因芯片方法對(duì)自然周期和自然和刺激周期內(nèi)膜基因的差異性表達(dá)這些研究結(jié)果提示，在特定的時(shí)段中，COH的子宮內(nèi)膜達(dá)不到“接受”狀態(tài)。COH內(nèi)膜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)在種植窗期并沒有建好。顯然這是對(duì)胚胎種植是有害的。在延遲表達(dá)的基因中，VEGF和MAP2K1基因在調(diào)節(jié)聚類分析的正中位置，提示內(nèi)膜異常的血管化和蛻膜化功能，關(guān)系到一系列的內(nèi)膜事件。Horcajadasetal.JClinEndocrinolMetab,2008,93(11):4500–4510自然和刺激周期內(nèi)膜基因的差異性表達(dá)這些研究結(jié)果提示，在特定的ART的高多胎率導(dǎo)致晚期流產(chǎn)率增加雙胎周期單胎周期P周期數(shù)5711696流產(chǎn)周期數(shù)37213流產(chǎn)率6.50%12.70%0.0001早期流產(chǎn)率54.1%（20/37)84.9%（181/213)0.0000晚期流產(chǎn)率45.9%(17/37)8.5%(32/213)0.0000南京醫(yī)科大學(xué)一附院臨床生殖醫(yī)學(xué)科ART的高多胎率導(dǎo)致晚期流產(chǎn)率增加雙胎周期單胎周期P周期數(shù)5雙胎是ART的并發(fā)癥雙胎妊娠被公認(rèn)為高危妊娠，比較單胎，伴發(fā)的罹病率和死亡率升高。ESHRE指出ART的結(jié)局應(yīng)是生育一個(gè)健康孩子，雙胎被視為并發(fā)癥。IVF雙卵雙胎新生兒結(jié)局明顯差于非IVF雙卵雙胎。初產(chǎn)雙胎的中期妊娠流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、一胎存活率等指標(biāo)差于經(jīng)產(chǎn)婦女。AllenVM,AmJObstetGynecol,2002;186:910–2.LandJA,HumReprod,2003;18:455–7.BJOG,2010.117(6):676-82.ArieBerkovitz,FertilityandSterility,2010,93(6):1957-1960.雙胎是ART的并發(fā)癥雙胎妊娠被公認(rèn)為高危妊娠，比較單胎，伴發(fā)ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——

溫和刺激GnRH-A方案使用較小劑量的Gn，減少OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，獲得相似的妊娠率。BouchardPandFauserBC.FertilSteril,2000微刺激促排卵方案，可以減少取消率，增加每位患者的總周期數(shù)，增加一段時(shí)間內(nèi)患者可嘗試的周期數(shù)、避免常規(guī)刺激周期的副作用，藥物費(fèi)用顯著減少，增加每位患者總的活產(chǎn)數(shù)。E.M.E.W.Heijnenetal.HumanReproduction.2004溫和的卵巢刺激，減少注射的痛苦、減少激素藥物引起的不適和副作用、減少卵泡監(jiān)測的壓力，治療趨向于舒適。微刺激方案在5枚卵時(shí)獲得理想的胚胎種植率，而常規(guī)方案取到10枚卵時(shí)才能獲得。M.F.G.Verbergteal.HumanReproductionUpdate,2009ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激GnRH-A方案使用較小ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激常規(guī)刺激方案目的是獲得最大量的卵子時(shí)間長、刺激方案復(fù)雜費(fèi)用高患者不適感強(qiáng)短期并發(fā)癥——OHSS長期的健康問題不確定高的取消率雌激素水平的并發(fā)癥強(qiáng)調(diào)冷凍胚胎帶來的妊娠強(qiáng)調(diào)每個(gè)周期最大的妊娠率微刺激方案簡單時(shí)間短價(jià)格便宜減低OHSS并發(fā)癥幾率減低不舒適感降低取消率減少對(duì)卵子質(zhì)量影響減少對(duì)內(nèi)膜與影響強(qiáng)調(diào)在合理的費(fèi)用，患者舒適和并發(fā)癥的基礎(chǔ)上獲得一個(gè)健康嬰兒。ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激常規(guī)刺激方案微刺激方案超刺激方案+兩胚胎移植+副作用+雙胎的母嬰負(fù)擔(dān)=總體費(fèi)用上升(IVF-ET)+OHSS+雙胎=100,000元溫和的刺激方案+單胚胎移植+可能增加的治療周期數(shù)=總體費(fèi)用下降(IVF-ET)+FET+FET=22,000元ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——溫和刺激超刺激方案+兩胚胎移植(IVF-ET)+OHSS+雙胎=10ART預(yù)防流產(chǎn)的策略——單胚胎移植雙胎妊娠對(duì)母嬰的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。但是ART周期的雙胎率一直居高不下，大多在30%以上；芬蘭推行單胚胎移植，對(duì)144對(duì)夫婦隨機(jī)實(shí)施單胚（eSET)和雙胚移植(DET)。雙胎率在DET組達(dá)到39%，eSET組的單卵雙胎率為4.2%;累計(jì)妊娠率在eSET組為47.3%，DET組為58.5%；但是eSET節(jié)約了昂貴的雙胎的醫(yī)療、護(hù)理和撫養(yǎng)的費(fèi)用，因此從性價(jià)比上優(yōu)勢(shì)顯著；Helsinki大學(xué)推行了eSET的策略后（>60%），雙胎率從2