2022全球腫瘤免疫療法技術(shù)與行業(yè)研究報告

5 Chater1腫瘤免疫治療技術(shù)與行業(yè)概述4 Chapter2免疫檢查點抑制劑：撤掉T細胞的“剎車”尖5 Chapter3過繼性細胞免疫治療：“賦能”免疫細胞”6 Chapter4腫瘤疫苗：免疫系統(tǒng)的體外“開關(guān)”5 行業(yè)展望7 結(jié)語9 版權(quán)說明NMPAFDACDENDnvesigatinalNewDrug（NDNDANewDrugApplication向NMPA及//-瘤-T前T的TNKnaturekillcellNmNA使NAmessageNAmNA的mNADCdendriiccellDCantigenpresentigcells,APC的DC的DC始TChapter1腫瘤免疫治療技術(shù)與行業(yè)概述—世紀類健路的攔路”法者“自”路什么腫瘤？腫是常細的性轉(zhuǎn)化局部織的某個胞在到種致癌因的用下去對其長正調(diào)控并且致克性增生腫細。腫瘤般分為性惡性大類，性一般統(tǒng)為瘤惡性瘤慣被稱為癥良性瘤機體影較小，會形局壓和等癥狀，惡性腫瘤其化不熟生長快會潤并對能結(jié)造壞，及易。腫瘤治療的市場份額在全球都具有較大空間，并且在未來將持續(xù)保持增長狀態(tài)。GoblCncr00達19比237到47，有8計到0到00平。長期來消化腫一直中的發(fā)型，但著會經(jīng)展，國癌癥0206年國發(fā)和亡顯示國有的發(fā)癥發(fā)率漸少發(fā)達家發(fā)癥的發(fā)率逐漸上升例男性前腺癌女的腺等。因在發(fā)者的日增和繁。其中美印日德巴圖1丨左：2020全球腫瘤新發(fā)人數(shù)各國占比；右：2020與2040年全球及中國腫瘤新發(fā)人數(shù)對比（來源：GlbalCane、DeepTec）針對瘤療，統(tǒng)方法要括術(shù)療、放治以化法等在型療法興之前，傳療一直為類癌要武器，其伴不同度副作用以相有限治效果因腫治域亟新血的來對瘤精準(zhǔn)高效治療。近年來隨著生命科學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的深入與臨床試驗的正向反饋，兩種。傳統(tǒng)療法：傳統(tǒng)療法：技術(shù)層面以取得突與放射治療相，了腫胞成害外還響常組織與細胞，進引不反。由于化療藥物般靜注口，較放治影到更大范圍的正常胞?；瘜W(xué)藥物治療3在殺傷腫瘤細的時對細造傷，而皮損、惡心嘔吐等不反。放射治療2通過切除腫組來現(xiàn)療的往患帶痛體驗難以徹底清腫細，終致散。手術(shù)治療1“抗新星療法。通介激人免。通介激人免統(tǒng)依自免機滅細和瘤織副作用小，效長免疫治療在細胞分子水上針已確致位（白或因段）設(shè)計相應(yīng)的治藥，其體后致位相而作。精準(zhǔn)度高，毒性低靶向治療靶向療免疫療以精定腫細出發(fā)對瘤行療。但不同的是，靶療要靠外藥來進攻擊，這味著藥還到向部時可能被降掉并且以免耐性產(chǎn)生，導(dǎo)致療果斑免疫療指通過重啟并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機體對腫瘤細胞的正常免疫反應(yīng)來識別控制并清01010203圖3丨腫瘤免疫治療的優(yōu)點（來源：DeepTec）正常情況下，機體為殺死腫瘤細胞會啟動一系列被稱為“腫瘤-免疫循環(huán)”的免疫反活T對免系采取系策略抑其活逃脫殺傷，種被稱為“疫逃逸”因當(dāng)患僅靠機自的疫難以腫細產(chǎn)效攻時免疫胞。免疫細胞受到刺激，增分化成效應(yīng)細胞，對腫細胞進行殺傷免疫遞呈細胞識別瘤抗原，對其進行工并遞呈給免疫細圖4丨腫瘤-免疫循（來源：DeepTec）

免疫遞呈細胞產(chǎn)生同刺激分子與免疫胞表面受體結(jié)合，活化免疫細胞達13在211893年，Cley利用細菌毒素治療癌癥，是免疫療法的首次臨床應(yīng)用。1957年，F(xiàn)ankMafarlaneuet等提出“腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說”。1967年，acquesMiller確認T細胞在免疫中的重要功能。1975年，Klein發(fā)現(xiàn)自然殺傷（K）細胞。1984年，Steven.Rsebeg成功利用高劑量I-2治愈了晚期轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者，成為人類歷史上第一個被免疫療法治愈的癌癥患者。1986年，Rsebeg發(fā)明了腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法。1989年，ZeligEshar開發(fā)第一代CR-T細胞治療技術(shù)。1997年，首款抗腫瘤單抗藥物Rituxiab通過FDA批準(zhǔn)上市。2002年，Sceibe提出了“免疫編輯理論”。2011年，第一個靶向CTLA-4的抗體Ipiliuab獲批上市。2014年，首款P-1抗體Opdivo通過FDA審批。。2017年，首款CR-T藥物Kyiah獲批上市。2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款TCR-T藥物Kitak上市。

1909年，Paul提出了免疫系統(tǒng)控制癌癥發(fā)生的假說。1957年，.DallThas首次進行骨髓移植。1973年，Steian發(fā)現(xiàn)樹突狀（C）細胞。197年，Moales等學(xué)者采用卡介苗（CG）結(jié)核菌素灌注治療淺表性膀胱癌。1984年，Rsebeg發(fā)明了LK細胞療法并獲FDA批準(zhǔn)進行臨床試驗，其被譽為“過繼性細胞療法的開創(chuàng)者”。198年，CTL-4首次被法國研究人員發(fā)現(xiàn)。199年，TasukuHojo首次發(fā)現(xiàn)P-1。199年，陳列平發(fā)現(xiàn)了P-1的配體7-H1。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個治療性的腫瘤疫苗Poveng。2013年，癌癥免疫治療位列《Scee》自然科學(xué)領(lǐng)域的十大突破榜首。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款P-L1單抗tezolizuab上市；免疫工程治療疾病入選《麻省理工科技評論》十大技術(shù)突破。2019年，定制癌癥疫苗入《麻省理工科技評論》十大技術(shù)突破。CBnsigts自13上在15和08的獲批市為產(chǎn)層帶來大的金入。未腫免治域投資模在治療求的推下基礎(chǔ)究續(xù)進及法制逐完影響下，持續(xù)。PP-1藥物獲批3000200010000（百萬美元）

CA-T藥物獲批 融資總額 交易數(shù)量

120100806040200（個）圖5丨2013–2021年全球腫瘤免疫治療行業(yè)投融資總額（來源：CBIsights、DeepTec）增IVIA到2025支出預(yù)計將超過500億美元。作為一種新型生物療法，腫瘤免疫治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速受益療種類漸樣化及物市政策監(jiān)法體完善但受限度。ClnicalTrials至22年3共68去的年間里腫免疫療展速球臨試總約一倍歐地憑借礎(chǔ)究和查度上優(yōu)繼保先地位，中作晉研國家，著管規(guī)利政的臺臨試總約加26，占提約6%。富。近些來腫瘤疫療相評機的為其業(yè)發(fā)帶極大力在技術(shù)不進的同時，策持加使腫疫治新上時漸縮短。觀目前全腫免疫療場，美歐為聚集地，據(jù)同發(fā)水及會性規(guī)。美國品品督局（FA為推多新研及進瘤疫療行業(yè)的發(fā)展，在制度與法規(guī)上都給予研發(fā)單位充分的引導(dǎo)與支目前DA對腫瘤生物治產(chǎn)監(jiān)督主集中腫生產(chǎn)生產(chǎn)范質(zhì)標(biāo)進行點管和管。中國瘤疫法政策法的度經(jīng)歷個段最謹慎完禁止，的PD1以65列21藥lieneoutTP0時22年3CA-T獲FDA療展。22016年，“魏則西”事件發(fā)生后，0國家衛(wèi)計委要求停止細胞免疫治療 的一切臨床應(yīng)用。 6

2十三五時期，中國逐步完善 0藥品安全監(jiān)管體制機制，藥 2品質(zhì)量與數(shù)量有所提升。 12015年7月，國家衛(wèi)計委發(fā)布取消第類技術(shù)準(zhǔn)入審批，醫(yī)療機構(gòu)承擔(dān)此類術(shù)應(yīng)用和管理。

2 0 2016年12月，國務(wù)院發(fā)布 1 《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興 5 產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出要發(fā)展腫 瘤免疫治療技術(shù)。

2021年12月NMPA發(fā)布《“十四五”國家藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》，主要發(fā)展目標(biāo)為藥品監(jiān)管能力整體接近國際先進水平，藥品安全保障水平持續(xù)提升。圖6丨2015–2021中國腫瘤免疫治療相關(guān)政策整理（來源：DeepTec）在過幾年里腫免疫域究續(xù)進，相技不取破，產(chǎn)革新提供了充足動力。目前根據(jù)介導(dǎo)腫瘤-免疫循環(huán)所依托的不同技術(shù)，腫瘤免疫治療被。免疫檢查點抑制劑溶瘤病毒HS-1過繼性細胞免疫治療小分子抑制劑：IDO抑制劑腫瘤疫苗：HPV、RNA圖7丨腫瘤免疫療法類型（來源：DeepTec）21世紀以來，不同類型的腫瘤免疫治療藥物相繼上市，這也標(biāo)志著腫瘤治療進入新00FA對腫免治療物經(jīng)濟面支持，對于用者身系統(tǒng)行瘤治療這一方法可行性的認可，并且為后續(xù)成分復(fù)雜的藥物審批提供了參考。24年，全球第一款腫瘤免疫治療藥物PD1單抗Opdvo正式上市。07年，作用于CD19的CA-T多業(yè)。盡管數(shù)上看疫法表不錯，技類仍有闊地展至今，瘤免以PD1/D-L1是CA-T苗盡是一款批市的物但發(fā)度相緩慢，冠導(dǎo)致苗業(yè)的潮。腫瘤疫法作一類生療法，實研發(fā)段要對性及效進行細胞實驗和動物實驗等臨床前研究，獲得有效數(shù)據(jù)后提交ND申請，并在通過后開驗交NDA進需要歷長的期同時抗、胞苗等物品生產(chǎn)需要量金投在GMP耗面。除此外由于瘤疫治藥具生性，大批量生產(chǎn)制備的保存和運輸仍需要行本投入，保藥在用的性和效性。生段所耗資金最終體在產(chǎn)的格，格很程響產(chǎn)的場現(xiàn)業(yè)營收，營收又將定業(yè)后研活動開展，此沒有法研生本控在適的范圍，即便新產(chǎn)品獲批上，仍可形成性循環(huán)，給企的展與。免疫檢查點抑制劑靶點種類單一保持發(fā)展重心在新靶點和新藥物的開發(fā)過繼性細胞療法價格高，適應(yīng)癥少開發(fā)新靶點與新療法，降低成本免疫檢查點抑制劑靶點種類單一保持發(fā)展重心在新靶點和新藥物的開發(fā)過繼性細胞療法價格高，適應(yīng)癥少開發(fā)新靶點與新療法，降低成本腫瘤疫苗評價體系不完善選擇客觀和精準(zhǔn)的直接指標(biāo)進行監(jiān)控圖8丨三種腫瘤免疫療法發(fā)展面臨的難題與結(jié)解決方法（來源：DeepTec）Chapter2免疫檢查抑制—撤掉T細胞的“剎車”CTLA-4PD-1/D-L1免疫檢查點（ceckint）是在免疫細胞上表達的調(diào)控免疫激活程度的一些分子，在機體免疫反應(yīng)中充當(dāng)“剎車”的作用，而免疫檢查點抑制劑（ceckpotinhibitors。T細胞是參與腫瘤-免疫循環(huán)過程的重要免疫細胞，在體內(nèi)與靶細胞特異性結(jié)合后通而T體活T后弱T開。TLA4和/L1得向CTLA-4物，在14款D-1疫。至2022年3全有19向-1-L1和CTLA-4中-1/-L1約90漸22年3由向LAG-3的lalmb劑Opdalag獲FDA審。圖9丨P-1單抗藥物作用原理（來源：ioRende、DeepTec）CTLA-4最并在胞面與TCTLA-4在胞面行達抑制T而CTLA4止CTA40和CD86斷CTLA-4。以CLA-4機制百施BMS于2011球款CLA-4抗—Ipiuab（ervoy瘤細胞肺癌和間皮瘤等。但由于毒副作用及有限的單藥療效，eroy在上市后并沒有掀起太大的風(fēng)浪。轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在Odvo+evoy聯(lián)用方案的提出，數(shù)據(jù)顯示對于BAF野生型晚期黑色素瘤，聯(lián)用方案取得了更高的客觀緩解（O=61%），與于5得FA得ervoy。25002000150010005000

聯(lián)用方案獲批2012201320142015201620172018201920202021年銷售額 增長率

50%40%30%20%10%0%-10%-20%圖10丨2012–2021年evy年銷售額及變化率（來源：百時美施貴寶官網(wǎng)、DeepTech）ervoy的展程為續(xù)CLA-4藥至22年3Phamnap有1款CTA-4相藥處申上階中的Cadonlmb向CTLA4和PD1的4物中雙靶點藥物占%，由此可以看出，新型雙靶點藥物將成為未來免疫檢查點抑。人體中的P-1P-L1是為阻止非正常免疫反應(yīng)而存在的，但這一用于保護機體的機制被卻被腫瘤細胞“偷學(xué)”：腫瘤細胞為了逃避免疫系統(tǒng)的清除，會表達PD-L1與P1弱T”PD1PD-1擾。Medaex和小野制藥共同研發(fā)的納武利尤（Nvluab，商名Odiv）于29被BMS購在14瘤款PD1國FDA于28。Nivluab隆g4擾D1和D-L1。款PD-1ezlizuab名Tectriq報于26路非細肺和細telizuab斷P-L1與D1和CD80B7-1s使T。1/-L1為使用劑量上都有明顯差異。有研究表明，PD1抗體的總生存與無疾病進展效果均優(yōu)于PD1時PD1于PD-1重0P-L1為8是Odio的37是東P-1物eyruda的59為，PD1斷P-1與PD-1/D-L2而PDL1抗僅于PD1和PD-L1。因此從單使用出發(fā)晚上市的-1抗體藥難通過價格”的方式與-1。盡管疫查點制是目腫免治域的門點但大批物于乏LA-3TI-3和TIIT來5到0。40200 臨床前 臨床申請 臨床Ⅰ臨床Ⅱ期 臨床Ⅲ期

PD-1PD-L1/CTLA4LAG-3TIM-3TIGIT圖11丨左：TIGIT、LG-3及TIM-3靶點臨床試驗進展?fàn)顩r；右Ⅲ期臨床試驗中藥物靶點占比情況（來源：PamSap、DeepTec）化T的LAG3的LAG3制T款LA-3抗etlab于2022年在美國獲批，與納武利尤單抗聯(lián)合用藥治療黑色素瘤，這是CTLA-4、-1/-L1時BMS，elalimabLAG3有3向L-3單之，向LA-3和PD1/D-1/CTLA-4。TI3的MBG-43和素克的S-2分用治血和小胞與TIM-3似，TIGT靶點也暫無上市藥，但已有四款進展到Ⅲ期臨床。若臨床試驗發(fā)展順利，LAG3潮范。管P1/D-L1和CTLA4，但在床用階仍有許問題，單效率低、良作患者生藥性等問題，因此仍需繼續(xù)開發(fā)新靶點，讓更多腫瘤患者受益。除了LG3、T3和TIGTPD-1的B7以中VTC1D276及VSIR段，且276臨與LA-3。1年2和理學(xué)人共完潛靶點CD61，示CD11疫T補PD19由列教隊現(xiàn)的LAG3配體FLG-1被中國學(xué)者進一步證明有望成為新型檢查點靶點用于非小細胞肺癌的治年10Nature載DM5B進CD8T此KD5B一。雙靶藥：提療效，減不副用抗藥是通一物同靶兩個有21有PD1+CTLA-4了P1/LA-3PD1/TIGT及PD1/TI-3中N-06物以D-1和CTLA-4于20年9月得FDA的藥，用治腺腫瘤，為個方認可于體瘤雙點免治藥物。于單藥而言，可以精地定腫細胞，抑其長并少正細織的響從實高臨響率示04610近20項。免檢點制的驗研可溯上紀90。92，來自日本的研內(nèi)T了PD1明PD-19述H1P1的T在22現(xiàn)PD-1制并復(fù)T。22年，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)院和耶魯大紐黑文醫(yī)院等研究機開展atiPD1抗體首次臨床試驗結(jié)果發(fā)表。28年，諾爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了兩位在腫瘤免疫治療領(lǐng)域做出杰出貢獻的科學(xué)家。21世紀腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展不止得益于上世基理論積累，當(dāng)仍一批家為一法更進步續(xù)入新。WbofScene以P-1和DL1中五所高均來美國，分是佛學(xué)州系學(xué)德薩學(xué)、翰普斯大和魯大學(xué)，目前對類點款上藥均自美國藥業(yè)研發(fā)申。由此可以看，科研層上研究構(gòu)處全先地位，夯實力。PD-1PD-L1PD-1PD-L1圖12丨P-1與P-1相關(guān)論文數(shù)量（來源：Webfscee、DeepTec）ierreolstein1987隆CTLA-4Anewmemberoftheimmunoglobuinsuperfaily--CTLA-4”eterLinsey1991現(xiàn)CTLA-4體B71和B72CTLA-4isasecondreceptorfortheBcellactivationantigenB7”JefferyBluestone1994現(xiàn)CTLA-4于TCTLA-4canfunctionsanegativeregulatorofTcellactivation”JaesatrickAison10lisn現(xiàn)CTLA-4制T96Alion用抗體阻礙CTLA-4可以增加對腫瘤的免疫反應(yīng)，并發(fā)表論文“EnhancmtofantituormmntybyCTLA-4lockae”，將其命名為“免疫檢查點阻截療。TasukuHonjo12現(xiàn)D199現(xiàn)PD1于25Blockaeof71ndP1bymoolnalantbiesttiatescanerhraeuticiunity”，闡述PD1。19現(xiàn)B7H1PD-1對T于22現(xiàn)7-H1具進TTumor-associatdB7-1rotes-claotosi:aoetialechanimofimneevsion。受科積和法完程度響全各在免檢點制產(chǎn)業(yè)表也各從eoy共9有9款藥的研單是國企業(yè)，此以盡管國為事域研的期國家，在藥研水逐漸高政指影響下，免檢抑制領(lǐng)內(nèi)中。藥物靶點原研機構(gòu)獲批國家/地區(qū)IpiimuabCTLA-4美國百時美施貴寶公司中國、美國、歐盟、日本iumabP-1美國百時美施貴寶公司、小野藥品工業(yè)株式會社中國、美國、歐盟、日本PmbizumabP-1默沙東中國、美國、歐盟、日本等AzizumabP-基因泰克中國、美國、歐盟、日本等AumabP-默克雪蘭諾有限公司美國、歐盟、日本uaumabP-dImmueLLC中國、美國、歐盟、日本CmipimabRLCP-1再生元歐盟、冰島、列支敦士登等TipaiabP1上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司中國iiimabP-1信達生物制藥有限公司中國CamizumabP-1江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司中國TisizumabP-1百濟神州有限公司中國PgimabP-1iaddia,I.俄羅斯ugmaimabP-基石藥業(yè)有限公司中國staimab-gxyP-1Aapysi,In.美國、歐盟、冰島等PpuimabP-1中山康方生物醫(yī)藥有限公司中國ZimbimabP-1哈爾濱譽衡藥業(yè)股份有限公司中國EafimabP-康寧杰瑞生物制藥中國iumabRatimabP--3美國百時美施貴寶公司美國puimabP-1上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司中國表1丨上市的免疫檢查點抑制劑藥物基本情況（來源：ParmSap、DeepTec）葛蘭素史葛蘭素史阿斯利康君實生信達生百濟神恒瑞醫(yī)恒譽藥康放生基石藥小野制藥默克百時美施貴默沙東iadAapysio禮來制藥諾華制羅氏kmbH圖13丨全球免疫檢查點抑制劑企業(yè)圖譜（來源：DeepTech）從全范來看免檢查抑劑跑將持保優(yōu)勢，百時施寶和默沙等并且目發(fā)展況看部點研賽相擁擠仍需新點進行研布局。盡前起步段國暫于其國家，中關(guān)公目已在新靶進布局在類上免檢點劑類物行富時，傳治一。從產(chǎn)端看中疫檢點制行步相較晚，前于初發(fā)階段近幾年因為政策利好的因素，中國創(chuàng)新型藥企發(fā)展快，多種PD-1/PD-1抗體藥相繼成市，破場上企斷局面隨著產(chǎn)體成市，國疫檢查點制市場模斷擴大，計很破千人幣場市藥數(shù)已經(jīng)。（Brist-MyersSquibb,BM發(fā)礎(chǔ)企業(yè)，開抗癌物心血藥物、樞藥物藥著名。全球圍上市共5共41括4：款CTLA-4抗evoyPD1抗pdvoPD1與AG3產(chǎn)品Odulag。在疫檢查點抑制藥物面，BMS處于全先地位，在推出全球款品再市全首聯(lián)療法并在十未現(xiàn)點藥的況下BMS款LA-3BMS床向CTLA-4和PD-1領(lǐng)。21年S達464長9入14長23BMS。其21年物排免檢點制藥物Opdvo和eoy以75和20第3第7長8%和20于20Opdo其01量品etruda對Opdo續(xù)拓展，來解決目前影響銷量的負面因素。在細胞治療方面，Abecma作為全球首個上市的BCMACA-T療法，21年營收14億美元，而CD9CA-T療法Breyanzi由于已有同類產(chǎn)品率先上市，銷售額僅870萬美元，不過BMS對Breyanzi其29現(xiàn)30+為BMS。圖14丨百時美施貴寶2008–2021年銷售額（來源：百時美施貴寶官網(wǎng)、DeepTec）Chapter3過繼性細胞免疫治——多方面“賦能”免疫細胞CA-T瘤CA-Tadoptieelrnserteapy,AC分離疫性胞體外其行增造及能選定后回輸患體內(nèi)實現(xiàn)傷瘤細或發(fā)機的疫答接實殺腫的的。除已上市的CA-T療TC-TTIL和CA-NK球開。CAR-T基靶向體（CAR的T。CAR是一種白體，可使T細通識別瘤面特原來擊瘤胞CA-T即AR和TCA-T抗原結(jié)合被活，過放穿素物來腫瘤胞并放因子募內(nèi)源性免疫細胞殺傷腫瘤，同時還會形成記憶T細胞，具有長效治療機制。目前上市的CAR-T以19。2017年8月30日CAR-T的CA-Tymria過FDA審患B巴病市CA-T為ACT幕。0年，ZigE0年，ZigEsar用模塊計構(gòu)成CAR-T2年，CAR-T細胞首次在實驗被證實治療可行3年，C19首次被證實是有效靶點2年，第二代CAR-T細胞成功治急性淋巴白血病女孩2年，F(xiàn)A準(zhǔn)Caykti1年，F(xiàn)A批準(zhǔn)Abma、PA批準(zhǔn)弈凱達倍諾達0年，F(xiàn)A批準(zhǔn)第三個CAR-T法：Taus7年和Yscaa通過FA審批圖15丨CR-T發(fā)展過程中關(guān)鍵事件（來源：DeepTec）TC-T的TCR至T的T擊與ATTTC來成識，范廣原此TR-T。mmnooe型TC-T法immrak于222的TCR-T是FDA切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法，同時也是首款用于治療實體瘤的ACT療法，市CA-T為ACT。TIL出TIL，瘤前TIL高T性T。與CA-T和TC-T相比，TIL療法可以靶向多種抗，并且因為來源于人體而具有較高的安全性。最重要的是，相較于基因改，TIL療僅通過單的體外擴增，大大低了研究本與為ACT。CAR-NK與CAR-T達CAR的NKCA-NKCA-NK建NKCAR-NK現(xiàn)CAR。研與產(chǎn)壘高及物床發(fā)高目前CAR-T療法最大問題之一。從產(chǎn)業(yè)化層面出發(fā)，細胞CGMP生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)極高，企業(yè)需投入大量資金來ACT，對于小企業(yè)言這無也一難題同時臨試階需時長及風(fēng)險較都再提發(fā)成本。面生本過的題除工藝進改善新。前CA-T要取T療身T約%行CAR除此外療法發(fā)間過也棘的之一少患在細胞備過程。為了改善現(xiàn)狀，技術(shù)人員開發(fā)了通用性CAR-T療法（UCAR-T），即選擇從健康人的T經(jīng)CAR性備出現(xiàn)”產(chǎn)，時準(zhǔn)給者輸大降了療經(jīng)時間本為更體T。寬T科人也力從造法尋突02年1月，賓法尼亞大學(xué)Plmn醫(yī)院Scine》上發(fā)文“CA-Tclspoducdinvvototretcardiacinjury記載了研究員通過射mNA-LNP內(nèi)T的CAR驟盡管該項研是用CAT療法來治心衰，也為其在瘤治療用上提供啟發(fā)，開出需體新型CA-T療3月北羅納立學(xué)北羅納大學(xué)教堂山分校的研究人員在NatureBioehoog》上發(fā)表的論文，記錄了他們開于T產(chǎn)放CA-T造CA-T到1。善CAR-T法+。從論文等研究層面來看，不同類型的ACT療法已有較多積累，但從產(chǎn)品轉(zhuǎn)化角度來看，前式過單且臨適癥聚血液的療盡液腫患規(guī)模低lalCancer僅0近50法來ACT。目前CA-T療法的主流靶點CD19難以繼續(xù)被應(yīng)用于實體瘤的治療，NatureevwsDrugDisery對CA-T戰(zhàn)解策進了度析整來：擇適靶和AR結(jié)服瘤為CA-TCLDN82在080%約0%織中普遍表達，此以作為實體瘤CA-T靶點，可以胃癌和腺癌等實瘤患期驗科業(yè)的CT01除對CARTNF-β、L-7及CC21中CA-T和DC高CA-T。的TC-T于A-T而處于臨床研究階段的TIL療法則更是有充分的優(yōu)勢成為實體瘤療法的“黑馬”：TIL本身自瘤，有適的化子體統(tǒng)，回后更地腫瘤織非選傷T靶多腫數(shù)TIL作為一種高度差異化、定制化和靶向性的ACT療法，研究者仍面臨著技術(shù)、安全性甚至章度等面障礙需要更多一步實室臨究來實化這。文件政策要點《“十三五”生產(chǎn)發(fā)展計劃》建設(shè)個體化免疫細胞治療技術(shù)應(yīng)用示范中心；建設(shè)集細胞治療技術(shù)開發(fā)、細胞治療生產(chǎn)工藝研發(fā)、病毒載體生產(chǎn)工藝研發(fā)、病毒載體GMP生產(chǎn)、細胞治療CGMP生產(chǎn)、細胞庫構(gòu)建等轉(zhuǎn)化應(yīng)用銜接平臺于一體的免疫細胞治療技術(shù)開發(fā)與制備平臺。（國家發(fā)展改革委2016）《知識產(chǎn)權(quán)重點支持產(chǎn)業(yè)目錄（2018本）》將干細胞與再生醫(yī)學(xué)、免疫治療、細胞治療、基因治療劃為國家重點發(fā)展和亟需知識產(chǎn)權(quán)支持的重點產(chǎn)業(yè)之一文件政策要點《“十三五”生產(chǎn)發(fā)展計劃》建設(shè)個體化免疫細胞治療技術(shù)應(yīng)用示范中心；建設(shè)集細胞治療技術(shù)開發(fā)、細胞治療生產(chǎn)工藝研發(fā)、病毒載體生產(chǎn)工藝研發(fā)、病毒載體GMP生產(chǎn)、細胞治療CGMP生產(chǎn)、細胞庫構(gòu)建等轉(zhuǎn)化應(yīng)用銜接平臺于一體的免疫細胞治療技術(shù)開發(fā)與制備平臺。（國家發(fā)展改革委2016）《知識產(chǎn)權(quán)重點支持產(chǎn)業(yè)目錄（2018本）》將干細胞與再生醫(yī)學(xué)、免疫治療、細胞治療、基因治療劃為國家重點發(fā)展和亟需知識產(chǎn)權(quán)支持的重點產(chǎn)業(yè)之一。（國家知識產(chǎn)權(quán)局2018）《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》為免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗的總體規(guī)劃、試驗方案設(shè)計、試驗實施和數(shù)據(jù)分析等方面提供技術(shù)指導(dǎo)，并規(guī)范了對于免疫細胞治療產(chǎn)品安全性和有效性的評價方法。（NMPA2020）《免疫細胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》對免疫細胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究提出一般性技術(shù)要求。對藥品研究、開發(fā)生產(chǎn)和申報提供技術(shù)指導(dǎo)意見。（CDE2020）《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行》對細胞免疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的若干技術(shù)問題提出了建議和推薦，并規(guī)范了對免疫細胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法。（CDE2020）《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究與評價指導(dǎo)原則（征求意見稿在《細胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上，根據(jù)目前對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的科學(xué)認知制定了本指導(dǎo)原則，提出了對基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨川研究和評價的特殊考慮和要求。（CDE2021）《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)》重點發(fā)展針對新靶點、新適應(yīng)癥的嵌合抗原受體T細胞（CR-T）、嵌合抗原受體K細胞（CR-NK）等免疫細胞治療、干細胞治療、基因治療產(chǎn)品和特異性免疫球蛋白等。（工信部等部門2021）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》對細胞產(chǎn)品從供者材料的運輸、接受、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、存儲和運輸?shù)娜^程監(jiān)管要求。（MPA2022）《嵌合抗原受體T細胞（CR-T）治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃技術(shù)指導(dǎo)原則》CR-T細胞治療產(chǎn)品申報上市風(fēng)險管理計劃的主要內(nèi)容應(yīng)包括安全性說明藥物警戒活動、上市后有效性研究計劃、風(fēng)險最小化措施。（CDE2022）、、表2丨2016-2022年細胞免疫治療相關(guān)法規(guī)（來源：DeepTec）以CA-TTC-TTIL和CA-NK在Dwnt，在ACTCA-T吻臨的TL法而TCT療和CA-NK療專數(shù)量的比TIL法。10005000 CA-T療法 C-T療法IL療法 CA-NK療

中國 美國 歐洲 其他圖16丨左：CT療法專利占比情況；右：CT療法臨床試驗進展情況（來源：Dewet、CliialTials、DeepTec）CAR-T關(guān)CAR了5代的CA-T第2的CAR為CD19CA-T新CAR結(jié)構(gòu)及靶點選擇來推出療效更好的新一代CA-T療法。以“CA-T”和“ChimercAtienecporT-Cl在bofsciene文數(shù)前位的家別為國中國，名機分為夕亞大學(xué)、國國立衛(wèi)研院哈學(xué)、克斯大加利尼系學(xué)域上歸美國由此看出，理究層美仍于領(lǐng)先位與前上市況吻合CiicalTals批CAR-T美引發(fā)展。尤是國，床驗量迅速已居球，未來有希望在。JacquesMiler1963了T響。StevenA.Rosenberg16oeeg于TIL06合化療等方法用TC-T療法治療黑色素瘤病人，00年，osbrg首次報道CA-T的1。ZeigEshhar19ligEhar與TCR于93體scv與3ζ代CA-T。CarlJune21JeEJSCENCETRANSLMD道3CA-T治療的病例，其中兩例痊愈，在202年利用CA-T療法成功治愈EmilyWhitehad在2017市CA-T。MichelSadeain12Salain功立逆錄毒導(dǎo)基轉(zhuǎn)至T對T02Salain實CA-T的將CA-T。WendelLim25Lim控CA-T26，Lim部使CA-T時揮用。：CA-TTC-T與TIL。CBnsigts原因于繼性胞法相研需人技術(shù)持輸出，成本大短期內(nèi)難實盈利除之外由于組成復(fù)為了保法有的安性臨床試驗企和患要極高中小經(jīng)濟體政難以協(xié)助企業(yè)完此相于土研。CR-T

TC-T TIL圖17丨2017–2022全球各地區(qū)CR-T療法、TCR-T療法及TIL療法企業(yè)成交數(shù)量情況（來源：CBInsight、DeepTec）據(jù)CBnsigtsA和B輪融資階段的企業(yè)居多2017年，全球首款繼性細胞療法藥物獲上市，先入企業(yè)受其響展迅成目前部司同大批業(yè)看行望，紛入過。發(fā)展今仍是創(chuàng)業(yè)居多，數(shù)部均位美國。中隨著療障的逐漸善持擴繼性胞法市模，以及對企業(yè)逐步臺相關(guān)利好政隊2年2產(chǎn)CA-T過FDA審批在美國上，生物領(lǐng)域打破統(tǒng)的外持入的面，同時望。全球市場現(xiàn)狀：CA-T療法占據(jù)大部分市場，賽道持續(xù)升溫有8款CA-T，市6市2?？頣C-T于02年1而TIL床管TL和TCT于CAT分腫瘤浸潤淋巴細胞無抗腫瘤活性以及癌癥患者缺乏腫瘤特異性抗原作為靶點，TIL和TC-T于CA-T。ClinicalTrils球CA-T展80TC-T和TIL療展5和17出CA-T。CAT的CAT療法均對液瘤如分淋瘤白病展開而液患中國已上百萬，因此需求市場十分明朗；另一面作為全球首類過性胞療法，CA-T善。公司藥物靶點適應(yīng)癥上市時間諾華KymiahCD19B細胞前體急性淋巴細胞性白血?。粡?fù)發(fā)或難治彌漫大B細胞淋巴瘤2017.08.30KitePaaesataCD19復(fù)發(fā)性或難治性大B細胞淋巴瘤；復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤2017.10.18KtePaaTeatusCD19復(fù)發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤2020.07.24unoTheapeutiseyanziCD19復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤2021.02.05百時美施貴寶和bluebidbiobecaCMA復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤2021.03.26復(fù)興凱特阿基侖賽注液CD19復(fù)發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤2021.06.22藥明巨諾瑞基奧侖賽射液CD19復(fù)發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤2021.09.03傳奇生和強生西達基奧侖賽CMA復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤2022.03.01表3丨全球CR-T療法上市產(chǎn)品（來源：DeepTec）科濟藥業(yè)：自主研發(fā)技術(shù)平臺，開發(fā)新靶點新療法科濟藥業(yè)一家專治療血液和實體創(chuàng)新CA-T細胞療的生物制公司。從靶發(fā)現(xiàn)、抗開、臨試到業(yè)生產(chǎn)科藥建一個合胞治療平臺，致力解決AT療法面臨的挑，如提安全性提高實體的療效和低療成等在研管上科業(yè)進全面局中包用血液的BCMACA-T向Cladi182的瘤CA-T體CA-T得8個NDCT01向Clain82瘤CAT家技型動的物藥公司，濟業(yè)多個新技平多項品不同的開環(huán)提供術(shù)持，產(chǎn)研不進的時平也行不革新，這球CA-T。CycloCAR的CAR子L7子CCL21制具有異質(zhì)性抗原表達的腫瘤組織的生長，誘導(dǎo)腫瘤緩解，改善CA-T細胞和DC高CA-TTHAN-uCARNK體CA-T善T型CA-TLADAR善CA-T通過專業(yè)的人與技平臺相結(jié)合，濟藥有望率先現(xiàn)CA-T在實體瘤療上。產(chǎn)品靶點臨床前研究Ⅰ期臨床關(guān)鍵性試驗Ⅱ期/Ⅲ期臨床BLA/NDA胃癌/食管胃結(jié)合腺癌中）CT041CLD18.2胃癌/胰腺癌（美胰腺癌（中國）、加大）胃癌食胃結(jié)部腺和腺癌I）CT011GPC3肝細胞癌（中國）表4丨科濟藥業(yè)CT041、CT011產(chǎn)品管線進展（來源：科濟藥業(yè)官網(wǎng)、eepTech）Chapter4腫瘤疫——免疫系統(tǒng)的體外“開關(guān)”美國國家腫瘤研究所（NCI）將腫瘤疫苗分為兩大類：預(yù)防性腫瘤疫苗和治療性腫瘤疫苗預(yù)性腫疫苗，指是那對腫瘤病具預(yù)果的苗治療性腫疫，是過向腫抗原、大瘤免應(yīng)答，而腫瘤療一類藥物盡近些腫免疫法速展對于體的效待改善，治性腫疫因其有腫瘤高異攻擊成為體治的口，前一品rovene。隨著抗研究逐展開治療性腫瘤疫將向“性”向進發(fā)力。腫瘤新抗原，是由瘤細突基編生的被疫胞別后活體產(chǎn)生免反應(yīng)。但久來，于術(shù)平及個化物發(fā)度，瘤生抗原法未正走臨實踐。到近年得于一測技（NS）的進步及本降等素，得短間得癌患的瘤信息得對容步。高度特異性只表達于腫瘤組織而表達正組織高度特異性顯著外源性新生 與機體自身組織細胞蛋白差較大顯著外源性突變隨機性抗原 受腫瘤突變影響，具隨機性突變隨機性分布集落性在腫瘤中的分布通常集落或隆性分布集落性圖18丨新生抗原的特點（來源：CNK、DepTec）27年，兩項治療黑色素瘤，獲得巨大成功并達到治療目的的個性化腫瘤疫苗研NATURE08SCENCETRASLED疫苗治療的晚期卵巢癌患者，在兩年內(nèi)的總生存率高達100%。01年，NATUREMEDICNE》刊登了丹娜法伯癌癥研究所和麻省理工學(xué)院布洛德研究所的科學(xué)家們的研究個化癌疫在黑素患體發(fā)的大有的腫瘤長免疫反應(yīng)續(xù)長達年以上究果以出，腫疫在受原的成取得代。在21這樣的嘗試，但處不慍不火的狀態(tài)00年，rege的批上市標(biāo)志著腫著P1及CA-T逐漸占據(jù)瘤免疫治療領(lǐng)的主位置后，腫疫苗很沒有取得破。近些，隨著聯(lián)合療法與新抗原研究的發(fā)腫瘤苗基研臨床驗方面。至22年3WbofscineNH主導(dǎo)位與科端似，國瘤苗床試開數(shù)依于領(lǐng)地位，超60。隨著究繼續(xù)進科研者在注轉(zhuǎn)向性新原疫苗這味疫苗以對單病體內(nèi)定癌胞進行制腫疫關(guān)的頻引文為5%和6發(fā)。試驗階段腫瘤類型疫苗形式關(guān)鍵性貢獻CT06370Ⅰ晚期黑色素瘤C細胞提供了新抗原疫苗可以誘導(dǎo)T細胞反應(yīng)的概念證明ax(NCT0905)ⅠⅠbIIIIV期黑色素瘤多肽結(jié)果表明，新抗原肽基疫苗可誘導(dǎo)T細胞應(yīng)答，并可與ICIs聯(lián)合使用IAC(NCT0055)ⅠIII或I期黑色素瘤mRA結(jié)果表明，結(jié)合通用抗原和新抗原的mRA疫苗可誘導(dǎo)免疫細胞應(yīng)答，可與ICIs聯(lián)合使用ax(NCT0272)ⅠⅠbT啟動子未甲基化的膠質(zhì)母細胞瘤多肽證明了新抗原疫苗可以在低突變的免疫性冷腫瘤中誘導(dǎo)免疫細胞應(yīng)答APVAC(NCT0192)Ⅰ膠質(zhì)母細胞瘤多肽研究表明，結(jié)合通用抗原和新抗原的多肽類疫苗可以在低突變負擔(dān)的免疫性冷腫瘤中誘導(dǎo)免疫細胞應(yīng)答表5丨具有關(guān)鍵性貢獻的新抗原腫瘤疫苗臨床試驗（來源：Natue、DeepTec）C。多肽/蛋白疫苗因其序列明確、易于制備和保存等特點，成為目前新抗原腫瘤疫苗中應(yīng)用最廣泛的一類。DC細胞作為體內(nèi)提呈能力最強的細胞，處于人體免疫應(yīng)答的中心環(huán)，可以負載多種形式的抗，如瘤解物多、mNA，因此新抗原負的DC疫是種常想主治性為DNAmNADNA機定mNA疫苗因其高效及成本低等優(yōu)點已在新冠疫情和腫瘤臨床試驗中被證實及應(yīng)用。新抗腫疫苗出無疑腫免治域掀了性治新篇章，得患如T瘤疫，已在惡性黑素肺、膠等腫治領(lǐng)取一定臨療效，。至02年3inicalTrils開1臨以8以13性黑色瘤肺癌實瘤，研進方面大部試仍于床Ⅰ期雖暫無上市品但新原瘤疫已多腫治療取突性息，為種極。新抗腫疫苗為瘤的療來望時仍臨多戰(zhàn)先是質(zhì)性，腫瘤在時間空間上質(zhì)性很大度上制疫苗的療效，而者的HLA異性則大大加新抗篩及鑒的度其新抗的選驗證由于前算法仍然在大量足限制新原準(zhǔn)有效性。此外瘤微境生產(chǎn)周期成及療評體系問目都解決在來仍過尋通型新抗原改算法高測準(zhǔn)性優(yōu)疫計環(huán)及用合等來速抗原圍。RalphMarvinSteinan13年，首次提出樹突DC）胞其后天疫統(tǒng)的機制DC細胞。EizabethM.Jaffee21Jaffee。Jffee具。KarikóKatain18Karikó事mNA97與eismn對HIV疫的mNA在05了mNA。23Karikó司BioNTeh于mRNA。CatherieWu27CaterneWuNoVax了6中4名者有出癌復(fù)外2。UurSahin28gurSahn了BioNTeh以mNA個性化腫免疫療開發(fā)。7年，gurSahin團隊行了一項新抗腫瘤iNST碼10的RNA對13中8。有168階段美擁有多量原產(chǎn)品，時還是品市臨驗進最的地點。學(xué)究積法規(guī)策成熟，國在新療的上保領(lǐng)地位。的7中3余4個產(chǎn)品別市于士加拿、羅聯(lián)德國獲適癥了膀腫瘤、黑有11產(chǎn)品原單位括生物技頭沙東安進司專于化免療技術(shù)的NrwetBihapeutics-。aigiaA 成都生物制品研究所遼寧依生生物制藥、上海海欣生物技術(shù)、上海比昂生物醫(yī)藥科技世福細胞醫(yī)學(xué)科技CodeIstgacsOgiasCIO－FUCAAmpa（荷蘭）、Kusiscs（瑞士默沙東（英國）、舒迪安生物技術(shù)公司(捷克)、奧斯陸大學(xué)(挪威)ie生物化學(xué)公司ImmuirIc默沙東、安進公司、wstiapuis、AAXTgis、dn、OQust圖19丨腫瘤疫苗全球企業(yè)圖景（來源：CNK、DeepTe）中國業(yè)前全圍內(nèi)研上兩療性瘤苗品中一是介苗癌防發(fā)個生的Yivyka疫于16和28得FDA肝癌胰癌的兒資質(zhì)同時還有三款品進Ⅲ臨階分別于療轉(zhuǎn)移性腸癌、轉(zhuǎn)性小細肺及質(zhì)胞瘤過的瘤研發(fā)全并沒有取許突破但由新原瘤苗的下代瘤苗中隨著新企業(yè)。新生原瘤疫行業(yè)，作技密型才導(dǎo)型業(yè)產(chǎn)技術(shù)自創(chuàng)新需要量資金人資本入風(fēng)極缺乏術(shù)礎(chǔ)資撐的業(yè)以在日益激烈的市場競爭中立足。全球市場布局目前由歐美企業(yè)領(lǐng)頭研發(fā)，頭部玩家BioNTech、Mdrna和CureVac有arikóa(chǎn)talin和obrtLagr等技術(shù)驅(qū)盟作時與氏默東來等型企作新抗腫疫苗從技和濟兩面研發(fā)作供力多種型瘤苗管線局中國新生原法行處發(fā)展期新創(chuàng)企業(yè)斷入場開始全業(yè)鏈方向局各個節(jié)互支撐，采、、科與床一產(chǎn)業(yè)已本形成。經(jīng)及政影響，新原瘤苗集中布北廣區(qū)，產(chǎn)品形式主要DC及mNA。圖20丨新生抗原腫瘤疫苗中國企業(yè)圖譜（來源：DeepTech）毫無問測序術(shù)發(fā)展分計能提升新原瘤的開提了相當(dāng)多技支持但物療的業(yè)并靠技的升改可以現(xiàn)每項新產(chǎn)的市要資金持而冠的發(fā)，一程解決這問題。CBnsights在20達8的8來了資潮，為中的員腫疫業(yè)也獲豐疫業(yè)的業(yè)日益完善新疫苗業(yè)行腫疫苗，其性化瘤苗發(fā)線部署，多初中。除了吸引了大量資金流入之外，mNA疫苗自帶佐劑功能與無基因組風(fēng)險等技術(shù)優(yōu)勢，受情的響得眾關(guān)注，結(jié)技術(shù)勢新原點，從發(fā)展的角度是mRNA1年9頓咨詢公司在Natu