基因?qū)虻膫€體化給藥在醫(yī)院臨床藥20130820課件

基因?qū)虻膫€體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部隋忠國2013.8.24基因?qū)虻膫€體化給藥青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望我院臨床藥學(xué)開展個體化給藥的情況藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個體化給藥在醫(yī)院臨2一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用后基因組時代開啟孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953美英法德日中人類基因組計劃1990人類99.99%基因測序完成2006后基因組孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基因組學(xué)后基因組時代研究的重要方向比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基

1997年6月,Abbott-Geneset（雅培-金賽特）兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計劃,Abbott-GenesetAlliance的誕生,標志著藥物基因組學(xué)時代的到來藥物基因組學(xué)的誕生藥物基因組學(xué)的誕生個體化用藥需要考慮的因素個體化用藥需要考慮的因素

根據(jù)個人精細的基因組信息，對疾病實行早期查出，終生量體裁衣預(yù)防和治療疾病的醫(yī)療保健模式基因?qū)虻膫€體化給藥Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile

根據(jù)個人精細的基因組信息，對疾病實行早期查出，終生量基因?qū)虻膫€體化給藥優(yōu)勢傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對癥選擇某種藥物并按照規(guī)定給予常規(guī)治療，其藥物和劑量的選擇是否合適此病人只能在用藥后進行判斷基因?qū)虻膫€體化給藥模式下，臨床醫(yī)師可以根據(jù)病人的基因型資料實施給藥方案，以提高療效、減少不良反應(yīng)，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟負擔基因?qū)虻膫€體化給藥優(yōu)勢傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對癥選擇某個體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標藥個體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)療效不同-浪費資源和時間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)個體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性(SNP)90%以上的人類變異是由SNP引起導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因46個染色體組裝的。三十億個堿基對，有超過3百萬（每一千中有一個）單一堿基對的變化。這稱為單核苷酸多態(tài)性SNPGT突變10q24.2Chromosome10CYP2C9genSNP特點SNP的存在導(dǎo)致生物個體之間大量功能蛋白是不同的，這就導(dǎo)致了對藥物反應(yīng)的千差萬別。SNP特點SNP的存在導(dǎo)致生物個體之間大量功能蛋白是不同的，快代謝型（EM）中間代謝型（IM）慢代謝型（PM）突變型雜合子快代謝型（EM）中間代謝型慢代謝型突變型雜合子藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因

藥物轉(zhuǎn)運體

藥物代謝動力學(xué)個體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因藥物轉(zhuǎn)藥物代謝酶基因多態(tài)性與個體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)參與Ⅰ相代謝反應(yīng)的酶主要是細胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等

參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶主要包括巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等編碼這些酶的基因中一些重要的多態(tài)性將影響這些酶的活性，從而影響藥物在體內(nèi)的代謝藥物代謝酶基因多態(tài)性與個體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)CYP2C19中國人常見的等位基因為CYP2C19*2和*3，其突變頻率分別為30%和3.3%，是導(dǎo)致弱代謝的主要原因。常見受影響藥物：氯吡格雷、奧美拉唑、丙戊酸、苯妥英等。CYP2C19中國人常見的等位基因為CYP2C19*2和*CYP3A4目前市場上55%的常用藥物由此酶代謝。主要通過C-或N-脫氫、C-羥化等反應(yīng)來代謝藥物。常見藥物：對乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。已發(fā)現(xiàn)CYP3A4變異體近20種。CYP3A4目前市場上55%的常用藥物由此酶代謝?？R西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴重皮膚不良反應(yīng)：多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小皰、紫癜、壞死死亡率30~40%卡馬西平環(huán)氧化卡馬西平CYP3A4（導(dǎo)致不良反應(yīng)）卡馬西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴重皮膚不良反應(yīng)：多形性紅斑，CYP2D6中國人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高，可達51.6%，是導(dǎo)致中國人群中CYP2D6代謝活性下降的主要原因常見影響藥物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、氟哌啶醇、昂丹司瓊等CYP2D6中國人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因

藥物代謝動力學(xué)個體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運體

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因藥物代藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性與個體化給藥各種轉(zhuǎn)運體蛋白通過其特定的分布和構(gòu)造，實現(xiàn)對各種藥物或其代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運，這種轉(zhuǎn)運將影響藥物透過各種生物膜的能力，從而影響最終藥效，這些生物膜不僅指細胞膜，還包括更宏觀意義上的腸道吸收屏障、血腦屏障等常見的轉(zhuǎn)運體可分為MDR、MRP、OAT、OATP、OCT和PepT等家族，編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和SLC家族其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白（p-GP），編碼該蛋白的基因是ABCB1藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性與個體化給藥各種轉(zhuǎn)運體蛋白通過其特定的分p-糖蛋白該基因的兩個重要的多態(tài)型位點分別是C3435T和G2677T/A，在中國人群中C3435T突變頻率為40%，G2677T/A突變頻率分別為A15%和T52%p-GP底物中研究較多的是地高辛和環(huán)孢素Ap-糖蛋白該基因的兩個重要的多態(tài)型位點分別是C3435T和藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動力學(xué)個體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運體

藥物靶標相關(guān)基因

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動力學(xué)個體藥物效藥物作用受體基因多態(tài)性與個體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性可以決定藥物在體內(nèi)的濃度，而藥物作用的靶受體才是決定藥物效應(yīng)的直接因素。受體活性高，則對藥物敏感，即使在較低藥物濃度下也能產(chǎn)生正常藥效藥物作用受體基因多態(tài)性與個體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性可β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個重要的單核苷酸多態(tài)性（SNP），一個是A145G，編碼的49位氨基酸由絲氨酸變成甘氨酸，另一個位點G1165C，相應(yīng)389位氨基酸由甘氨酸變成精氨酸，β1受體反應(yīng)靈敏。389位變異在中國人中的突變頻率在70%左右，因此更具臨床價值β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個重要的單二、我院臨床藥學(xué)開展個體化給藥的情況二、我院臨床藥學(xué)開展個體化給藥的情況生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應(yīng)等1達沙替尼FDA批準藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達3埃羅替尼25EGFR表達等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕180號各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生局：為加強對醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理，提高臨床檢驗水平，保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，根據(jù)《醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]73號）的規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室應(yīng)當按照衛(wèi)生部規(guī)定的臨床檢驗項目和臨床檢驗方法開展臨床檢驗工作。為此，我部組織制定了《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》（以下簡稱《目錄》）?，F(xiàn)印發(fā)給你們，請組織醫(yī)療機構(gòu)遵照實行。二○○七年六月四日衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔20目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所青島分中心目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所青島分測序儀生物安全柜測序儀生物安全柜本檢驗所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，整合了個體化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者工程院院士周宏灝領(lǐng)銜的個體化醫(yī)學(xué)研究團隊，為社會提供權(quán)威的常規(guī)醫(yī)學(xué)檢測服務(wù)目前專業(yè)于基因?qū)蚰[瘤、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等個性化藥物治療的臨床研究、應(yīng)用和推廣本檢驗所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，已開展項目ALDH2基因檢測2CYP2C19基因檢測1EGFR基因檢測4TPMT、MTHFR基因檢測3HLA-B、PSORS1C1基因檢測6乙肝病毒基因P區(qū)檢測5已開展項目ALDH2基因檢測2CYP2C19基因檢測1EGF目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物

質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺（抗腫瘤藥）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英鈉黃體酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普蘭曲米帕明苯巴比妥（魯米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制劑）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑侖丙戊酸利福平

ClomiplamineNelfinavir

氯米帕明

那非那韋（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗瘧疾藥）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌藥）目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物質(zhì)子泵抑制劑抗奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好快代謝型患者：建議在藥品說明書安全劑量范圍內(nèi)，適當加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效對于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥對于中間代謝型患者：建議加強臨床監(jiān)測，常規(guī)給藥奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性通過CYP2C9、2C19代謝服藥期間，血濃監(jiān)測、肝功檢查CYP2C19基因型與丙戊酸代謝密切相關(guān)，對于慢代謝型患者應(yīng)給予小劑量丙戊酸，以減少藥物不良反應(yīng)丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效常規(guī)劑量的氯吡格雷在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的急性冠狀動脈綜合征或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療治療的患者，常規(guī)劑量氯吡格雷治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略CYP2C19活化氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風險非常高對于慢代謝患者，調(diào)整治療方案：可考慮使用雙倍負荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術(shù)，并服用其它抗血小板藥物同時應(yīng)加強臨床監(jiān)測（血小板抑制率）氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風險非常硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法；但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效；目前尚無法統(tǒng)計有多少人因服用硝酸甘油無效而死亡。硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選以往國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認為硝酸甘油對部分病人療效不佳是因其“耐藥性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；事實并非如此！基因多態(tài)性！以往國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認為硝酸甘油對部分病人療效不佳是因其“耐硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風險大幅增加；ALDH2*2攜帶者在中國約占30-50%，比重大；建議患者在使用硝酸甘油前進行ALDH2基因檢測，*2攜帶者建議慎用或不用硝酸甘油，改用其它藥物。

YifengLi，etc.JClinInvest.2006Feb;116(2):506-11

舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法，但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效。硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風ALDH2與酒精代謝酒精進入體內(nèi)后的代謝途徑：

酒精→乙醛

乙酸→二氧化碳和水→排出體外

乙醛是醉酒的元兇，它的毒性是酒精的30倍，能導(dǎo)致肝臟損害，誘發(fā)脂肪肝，肝硬化，甚至癌癥！乙醛在體內(nèi)的清除快慢由“酒精基因”ALDH2決定。ALDH2ALDH2與酒精代謝酒精進入體內(nèi)后的代謝途徑：ALDH2臨床檢測ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少用藥無效導(dǎo)致的意外死亡揭示個體酒精代謝解毒能力的不同提示重大疾病的高危傾向臨床檢測ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當今4%80%急性淋巴性白血病（ALL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測TPMT多態(tài)性對6-MP代謝和毒性的影響

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)甲巰基嘌呤(6-MMP)硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMTTPMT多態(tài)性對6-MP代謝和毒性的影響6-巰基嘌呤(6-我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLTPMT（G460A）2GG否TPMT（A719G）2AA否460位GA、AA基因型，719位AG、GG基因型患者使用6-巰基嘌呤（6-MP）、6-硫鳥嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測診斷檢測基因例診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLMTHFR（C677T）2CC是我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測CT、TT基因型可以導(dǎo)致酶活性顯著下降，而酶活性降低的患者更易發(fā)生MTX相關(guān)的毒副反應(yīng)患者使用甲氨蝶呤時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLMTHFR（CNUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖EGFR信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKs我院開展EGFR基因型檢測診斷檢測基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用目標藥物肺腺癌EGFR42是1未突變例數(shù)是否可用目標藥物2否2患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效較好，可以考慮使用患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效欠佳，不推薦使用我院開展EGFR基因型檢測診斷檢測基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV)、替比夫定（LDT)臨床治療方案的不斷優(yōu)化，核苷類似物對慢性乙型肝炎的療效已得到肯定。但目前所有口服核苷類似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）在治療過程中均可出現(xiàn)耐藥性，耐藥株的存在給乙肝的治療帶來了極大的困難乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（長期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物應(yīng)用后發(fā)生的耐藥變異主要集中于DNA多聚酶的P區(qū)應(yīng)用拉米夫定后出現(xiàn)M204I/V、A180V變異；應(yīng)用恩替卡韋可出現(xiàn)S202I、M250V、V173L和A184G等位點的變異；應(yīng)用阿德福韋酯可出現(xiàn)N236T、A181V變異；應(yīng)用替比夫定可出現(xiàn)M204I變異變異后HBVDNA載量升高，生化反彈，病情可能因此加重乙肝病毒基因P區(qū)長期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)是否可用目標藥物乙肝乙肝病毒基因P區(qū)8M204V/I/S等突變4否1未檢出具有臨床意義的突變位點4是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋療效差，建議使用阿德福韋2.對拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋、阿德福韋不耐藥我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)是別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑制尿酸合成的抗痛風藥，廣泛用于治療高尿酸血癥相關(guān)的疾病，如痛風、Lech-Nyhan綜合征、多發(fā)性的腎結(jié)石。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其諸多不良反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)為皮疹隨著人類基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，一些藥物所致嚴重皮膚反應(yīng)與人類白細胞抗原B（humanleucocyteantigen-B，HLA-B）基因多態(tài)性的關(guān)系得到了揭示別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑診斷檢測基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇痛風HLA-B6110否未攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇51是我院開展HLA-B基因檢測臨床研究表明HLA-B*5801與別嘌呤醇所致Stevens-Johnson綜合癥，中毒性表皮壞死松解癥顯著相關(guān)如患者攜帶HLA-B*5801等位基因，不建議使用別嘌呤醇診斷檢測基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（psoriasissusceptibility1candidate1，PSORS1C1）與HLA-B基因均位于第6染色體短臂上（6p21.3）研究證實，HLA-B*5801與PSORS1C1基因rs9263726位點（野生G，突變A）突變連鎖不平衡一條染色體上的兩個或多個標記SNP離的越近，他們在DNA修復(fù)或者復(fù)制過程中分開的概率就低銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（ps診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風PSORS1C1(rs9263726)46GG34不存在連鎖不平衡GA12存在連鎖不平衡我院開展PSORS1C1基因檢測PSORS1C1的突變與HLA-B*5801具有連鎖不平衡關(guān)系診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風PSORS1C14序列年份月日標本唯一編號患者姓名性別年齡住院號或門診號科室臨床診斷標本類型檢測項目檢測藥物1201352QDF130502002W唐松巖男57

消化科乙肝靜脈血HBV核苷類似物2201352QDF130502003W張云男38

消化科乙肝靜脈血HBV核苷類似物3201352QDF130502004W王國祥男25

感染科乙肝靜脈血HBV核苷類似物4201352QDF130502005S尹洪旺男46

剖外科乙狀結(jié)腸Ca石蠟玻片K-ras靶向藥物5201352QDF130502006S張希仁男64

腫瘤科肺癌石蠟切片EGFR靶向藥物6201352QDF130502007S馬秉珩男64

腫瘤科右肺低分化腺癌石蠟切片EGFR靶向藥物7201356QDF130506008S邢德平男56

腫瘤科肺Ca腦M石蠟切片EGFR靶向藥物8201356QDF130506009S劉樂軍男52

腫瘤科肺鱗Ca石蠟切片EGFR靶向藥物9201356QDF130506010W王北歡男21

感染科乙肝靜脈血HBV核苷酸類物10201357QDF130507012W亓建林男58G3543痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇11201357QDF130507013W徐彥良男31G3560痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇12201357QDF130507014W趙桂青男52FG707痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇13201357QDF130507015W郭春磊男31G3565痛風科痛風靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇14201358QDF130508017W陳永賢男65

感染科乙肝靜脈血HBV核苷類似物我院開展的檢測案例序列年份月日標本唯一編號患者姓名性別年齡住院號或門診號科室臨檢測報告檢測報告檢測報告檢測報告檢測報告檢測報告基因?qū)虻膫€體化給藥在醫(yī)院臨床藥20130820課件國家自然科學(xué)基金項目1項山東省自然科學(xué)基金項目2項山東省衛(wèi)生廳課題1項山東省教育廳課題1項青島市科技局課題5項學(xué)術(shù)水平目前承擔國家自然科學(xué)基金項目1項山東省自然科學(xué)基金項目2項山東省衛(wèi)生科研合作與中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院我國藥物基因組學(xué)的奠基人周宏灝院士合作為促進我院合理用藥水平，解決因用藥不當帶來的醫(yī)患糾紛，更有效安全使用藥物，也為我院臨床科室提供一個全新的科研平臺，我院藥劑科在膠東半島首家引進個體化治療藥物基因檢測科研合作與中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院我國藥物基因組學(xué)的奠基人周宏灝湘雅藥學(xué)專家來我院學(xué)術(shù)交流湘雅藥學(xué)專家來我院學(xué)術(shù)交流人才培養(yǎng)聘請中南大學(xué)臨床藥理研究所副所長劉昭前教授為我院特聘教授，指導(dǎo)我院藥學(xué)人員從事基因?qū)虻膫€體化醫(yī)學(xué)研究對我院研究生進行聯(lián)合培養(yǎng)，建立長期的碩士、博士、博士后培養(yǎng)計劃人才培養(yǎng)聘請中南大學(xué)臨床藥理研究所副所長劉昭前教授為我院特聘三、個體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望三、個體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望Preventive預(yù)防participatory參與Personalized個體化P1P2P4P3Predictive預(yù)測疾病率—DNA序列定期體檢生活方式的改變和避免危險因素疫苗療養(yǎng)重點在提前干預(yù)根據(jù)個體的獨特遺傳變異,選擇合適藥物和合適的劑量，開發(fā)針對獨特遺傳變異人群的藥物病人了解疾病并參與用藥選擇新的醫(yī)學(xué)模式—4P醫(yī)學(xué)PreventiveparticipatoryPerso風險分析篩選/診斷預(yù)測監(jiān)測發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測可能的發(fā)病過程預(yù)測對藥物的可能反應(yīng)監(jiān)測藥物反應(yīng)和發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無癥狀疾病狀態(tài)慢性疾病/接受治療狀態(tài)合理治療病人分層/治療選擇有癥狀疾病狀態(tài)個體化醫(yī)學(xué)20世紀醫(yī)療保健關(guān)注重點21世紀醫(yī)療保健關(guān)注重點風險分析篩選/診斷預(yù)測監(jiān)測發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測可又稱DNA芯片(DNAChip)。將寡核苷酸分子固定于支持物上，然后與標記的樣品進行雜交，通過檢測雜交信號的強弱進而判斷樣品中靶分子的數(shù)量

基因芯片又稱DNA芯片(DNAChip)?；蛐酒蛐酒夹g(shù)有可能成為臨檢主流PCR-FRLP：準確性問題，酶選擇問題，難以自動化Q-PCR：通量問題，不適合多基因多位點檢測基因測序：復(fù)雜、價高；不能測定表達水平基因芯片：適合長遠發(fā)展。去除PCR基因芯片技術(shù)有可能成為臨檢主流PCR-FRLP：準確性問題，目標把藥物基因組學(xué)的知識的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過程運用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù)為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)施和平臺目標把藥物基因組學(xué)的知識的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過程Searchingforgeneticcausesofdiseaseinthepre-genomeera前基因組時代尋找藥物作用差異遺傳學(xué)機制SearchingforgeneticcausesoSearchingforgeneticcausesofdiseaseinthegenomeera基因組時代尋找藥物作用差異遺傳機制74Searchingforgeneticcauseso前景展望雖然目前以藥物相關(guān)基因檢測為基礎(chǔ)的臨床治療藥物監(jiān)測尚處于起步階段，但其臨床效果卻不可低估基因?qū)虻膫€體化給藥是臨床藥學(xué)發(fā)展的新機遇和新使命，隨著芯片技術(shù)的不斷進步、樣本數(shù)量的不斷累積，高通量平臺成本的降低，以及多候選基因的聯(lián)合研究，必然可以讓藥物基因組信息服務(wù)于臨床藥物治療，使患者因此而受益，為實現(xiàn)個體化用藥邁出實質(zhì)性的步伐前景展望雖然目前以藥物相關(guān)基因檢測為基礎(chǔ)的臨床治療藥物監(jiān)測尚THANKYOU！THANKYOU！基因?qū)虻膫€體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部隋忠國2013.8.24基因?qū)虻膫€體化給藥青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望我院臨床藥學(xué)開展個體化給藥的情況藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個體化給藥在醫(yī)院臨78一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用后基因組時代開啟孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953美英法德日中人類基因組計劃1990人類99.99%基因測序完成2006后基因組孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基因組學(xué)后基因組時代研究的重要方向比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基

1997年6月,Abbott-Geneset（雅培-金賽特）兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計劃,Abbott-GenesetAlliance的誕生,標志著藥物基因組學(xué)時代的到來藥物基因組學(xué)的誕生藥物基因組學(xué)的誕生個體化用藥需要考慮的因素個體化用藥需要考慮的因素

根據(jù)個人精細的基因組信息，對疾病實行早期查出，終生量體裁衣預(yù)防和治療疾病的醫(yī)療保健模式基因?qū)虻膫€體化給藥Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile

根據(jù)個人精細的基因組信息，對疾病實行早期查出，終生量基因?qū)虻膫€體化給藥優(yōu)勢傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對癥選擇某種藥物并按照規(guī)定給予常規(guī)治療，其藥物和劑量的選擇是否合適此病人只能在用藥后進行判斷基因?qū)虻膫€體化給藥模式下，臨床醫(yī)師可以根據(jù)病人的基因型資料實施給藥方案，以提高療效、減少不良反應(yīng)，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟負擔基因?qū)虻膫€體化給藥優(yōu)勢傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對癥選擇某個體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標藥個體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)療效不同-浪費資源和時間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)個體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性(SNP)90%以上的人類變異是由SNP引起導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因46個染色體組裝的。三十億個堿基對，有超過3百萬（每一千中有一個）單一堿基對的變化。這稱為單核苷酸多態(tài)性SNPGT突變10q24.2Chromosome10CYP2C9genSNP特點SNP的存在導(dǎo)致生物個體之間大量功能蛋白是不同的，這就導(dǎo)致了對藥物反應(yīng)的千差萬別。SNP特點SNP的存在導(dǎo)致生物個體之間大量功能蛋白是不同的，快代謝型（EM）中間代謝型（IM）慢代謝型（PM）突變型雜合子快代謝型（EM）中間代謝型慢代謝型突變型雜合子藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因

藥物轉(zhuǎn)運體

藥物代謝動力學(xué)個體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因藥物轉(zhuǎn)藥物代謝酶基因多態(tài)性與個體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)參與Ⅰ相代謝反應(yīng)的酶主要是細胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等

參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶主要包括巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等編碼這些酶的基因中一些重要的多態(tài)性將影響這些酶的活性，從而影響藥物在體內(nèi)的代謝藥物代謝酶基因多態(tài)性與個體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)CYP2C19中國人常見的等位基因為CYP2C19*2和*3，其突變頻率分別為30%和3.3%，是導(dǎo)致弱代謝的主要原因。常見受影響藥物：氯吡格雷、奧美拉唑、丙戊酸、苯妥英等。CYP2C19中國人常見的等位基因為CYP2C19*2和*CYP3A4目前市場上55%的常用藥物由此酶代謝。主要通過C-或N-脫氫、C-羥化等反應(yīng)來代謝藥物。常見藥物：對乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。已發(fā)現(xiàn)CYP3A4變異體近20種。CYP3A4目前市場上55%的常用藥物由此酶代謝?？R西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴重皮膚不良反應(yīng)：多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小皰、紫癜、壞死死亡率30~40%卡馬西平環(huán)氧化卡馬西平CYP3A4（導(dǎo)致不良反應(yīng)）卡馬西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴重皮膚不良反應(yīng)：多形性紅斑，CYP2D6中國人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高，可達51.6%，是導(dǎo)致中國人群中CYP2D6代謝活性下降的主要原因常見影響藥物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、氟哌啶醇、昂丹司瓊等CYP2D6中國人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因

藥物代謝動力學(xué)個體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運體

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標相關(guān)基因藥物代藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性與個體化給藥各種轉(zhuǎn)運體蛋白通過其特定的分布和構(gòu)造，實現(xiàn)對各種藥物或其代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運，這種轉(zhuǎn)運將影響藥物透過各種生物膜的能力，從而影響最終藥效，這些生物膜不僅指細胞膜，還包括更宏觀意義上的腸道吸收屏障、血腦屏障等常見的轉(zhuǎn)運體可分為MDR、MRP、OAT、OATP、OCT和PepT等家族，編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和SLC家族其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白（p-GP），編碼該蛋白的基因是ABCB1藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性與個體化給藥各種轉(zhuǎn)運體蛋白通過其特定的分p-糖蛋白該基因的兩個重要的多態(tài)型位點分別是C3435T和G2677T/A，在中國人群中C3435T突變頻率為40%，G2677T/A突變頻率分別為A15%和T52%p-GP底物中研究較多的是地高辛和環(huán)孢素Ap-糖蛋白該基因的兩個重要的多態(tài)型位點分別是C3435T和藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動力學(xué)個體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運體

藥物靶標相關(guān)基因

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動力學(xué)個體藥物效藥物作用受體基因多態(tài)性與個體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性可以決定藥物在體內(nèi)的濃度，而藥物作用的靶受體才是決定藥物效應(yīng)的直接因素。受體活性高，則對藥物敏感，即使在較低藥物濃度下也能產(chǎn)生正常藥效藥物作用受體基因多態(tài)性與個體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性可β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個重要的單核苷酸多態(tài)性（SNP），一個是A145G，編碼的49位氨基酸由絲氨酸變成甘氨酸，另一個位點G1165C，相應(yīng)389位氨基酸由甘氨酸變成精氨酸，β1受體反應(yīng)靈敏。389位變異在中國人中的突變頻率在70%左右，因此更具臨床價值β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個重要的單二、我院臨床藥學(xué)開展個體化給藥的情況二、我院臨床藥學(xué)開展個體化給藥的情況生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應(yīng)等1達沙替尼FDA批準藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達3埃羅替尼25EGFR表達等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕180號各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生局：為加強對醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理，提高臨床檢驗水平，保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，根據(jù)《醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]73號）的規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室應(yīng)當按照衛(wèi)生部規(guī)定的臨床檢驗項目和臨床檢驗方法開展臨床檢驗工作。為此，我部組織制定了《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》（以下簡稱《目錄》）?，F(xiàn)印發(fā)給你們，請組織醫(yī)療機構(gòu)遵照實行。二○○七年六月四日衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔20目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所青島分中心目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所青島分測序儀生物安全柜測序儀生物安全柜本檢驗所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，整合了個體化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者工程院院士周宏灝領(lǐng)銜的個體化醫(yī)學(xué)研究團隊，為社會提供權(quán)威的常規(guī)醫(yī)學(xué)檢測服務(wù)目前專業(yè)于基因?qū)蚰[瘤、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等個性化藥物治療的臨床研究、應(yīng)用和推廣本檢驗所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，已開展項目ALDH2基因檢測2CYP2C19基因檢測1EGFR基因檢測4TPMT、MTHFR基因檢測3HLA-B、PSORS1C1基因檢測6乙肝病毒基因P區(qū)檢測5已開展項目ALDH2基因檢測2CYP2C19基因檢測1EGF目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物

質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺（抗腫瘤藥）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英鈉黃體酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普蘭曲米帕明苯巴比妥（魯米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制劑）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑侖丙戊酸利福平

ClomiplamineNelfinavir

氯米帕明

那非那韋（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗瘧疾藥）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌藥）目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物質(zhì)子泵抑制劑抗奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好快代謝型患者：建議在藥品說明書安全劑量范圍內(nèi)，適當加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效對于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥對于中間代謝型患者：建議加強臨床監(jiān)測，常規(guī)給藥奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性通過CYP2C9、2C19代謝服藥期間，血濃監(jiān)測、肝功檢查CYP2C19基因型與丙戊酸代謝密切相關(guān)，對于慢代謝型患者應(yīng)給予小劑量丙戊酸，以減少藥物不良反應(yīng)丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效常規(guī)劑量的氯吡格雷在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的急性冠狀動脈綜合征或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療治療的患者，常規(guī)劑量氯吡格雷治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略CYP2C19活化氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風險非常高對于慢代謝患者，調(diào)整治療方案：可考慮使用雙倍負荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術(shù)，并服用其它抗血小板藥物同時應(yīng)加強臨床監(jiān)測（血小板抑制率）氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風險非常硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法；但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效；目前尚無法統(tǒng)計有多少人因服用硝酸甘油無效而死亡。硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選以往國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認為硝酸甘油對部分病人療效不佳是因其“耐藥性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；事實并非如此！基因多態(tài)性！以往國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認為硝酸甘油對部分病人療效不佳是因其“耐硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風險大幅增加；ALDH2*2攜帶者在中國約占30-50%，比重大；建議患者在使用硝酸甘油前進行ALDH2基因檢測，*2攜帶者建議慎用或不用硝酸甘油，改用其它藥物。

YifengLi，etc.JClinInvest.2006Feb;116(2):506-11

舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法，但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效。硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風ALDH2與酒精代謝酒精進入體內(nèi)后的代謝途徑：

酒精→乙醛

乙酸→二氧化碳和水→排出體外

乙醛是醉酒的元兇，它的毒性是酒精的30倍，能導(dǎo)致肝臟損害，誘發(fā)脂肪肝，肝硬化，甚至癌癥！乙醛在體內(nèi)的清除快慢由“酒精基因”ALDH2決定。ALDH2ALDH2與酒精代謝酒精進入體內(nèi)后的代謝途徑：ALDH2臨床檢測ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少用藥無效導(dǎo)致的意外死亡揭示個體酒精代謝解毒能力的不同提示重大疾病的高危傾向臨床檢測ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當今4%80%急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測TPMT多態(tài)性對6-MP代謝和毒性的影響

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)甲巰基嘌呤(6-MMP)硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMTTPMT多態(tài)性對6-MP代謝和毒性的影響6-巰基嘌呤(6-我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLTPMT（G460A）2GG否TPMT（A719G）2AA否460位GA、AA基因型，719位AG、GG基因型患者使用6-巰基嘌呤（6-MP）、6-硫鳥嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測診斷檢測基因例診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLMTHFR（C677T）2CC是我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測CT、TT基因型可以導(dǎo)致酶活性顯著下降，而酶活性降低的患者更易發(fā)生MTX相關(guān)的毒副反應(yīng)患者使用甲氨蝶呤時發(fā)生毒副作用的風險較低，可以考慮使用診斷檢測基因例數(shù)檢測結(jié)果是否可用目標藥物ALLMTHFR（CNUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖EGFR信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKs我院開展EGFR基因型檢測診斷檢測基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用目標藥物肺腺癌EGFR42是1未突變例數(shù)是否可用目標藥物2否2患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效較好，可以考慮使用患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效欠佳，不推薦使用我院開展EGFR基因型檢測診斷檢測基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV)、替比夫定（LDT)臨床治療方案的不斷優(yōu)化，核苷類似物對慢性乙型肝炎的療效已得到肯定。但目前所有口服核苷類似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）在治療過程中均可出現(xiàn)耐藥性，耐藥株的存在給乙肝的治療帶來了極大的困難乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（長期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物應(yīng)用后發(fā)生的耐藥變異主要集中于DNA多聚酶的P區(qū)應(yīng)用拉米夫定后出現(xiàn)M204I/V、A180V變異；應(yīng)用恩替卡韋可出現(xiàn)S202I、M250V、V173L和A184G等位點的變異；應(yīng)用阿德福韋酯可出現(xiàn)N236T、A181V變異；應(yīng)用替比夫定可出現(xiàn)M204I變異變異后HBVDNA載量升高，生化反彈，病情可能因此加重乙肝病毒基因P區(qū)長期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)是否可用目標藥物乙肝乙肝病毒基因P區(qū)8M204V/I/S等突變4否1未檢出具有臨床意義的突變位點4是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋療效差，建議使用阿德福韋2.對拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋、阿德福韋不耐藥我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)是別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑制尿酸合成的抗痛風藥，廣泛用于治療高尿酸血癥相關(guān)的疾病，如痛風、Lech-Nyhan綜合征、多發(fā)性的腎結(jié)石。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其諸多不良反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)為皮疹隨著人類基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，一些藥物所致嚴重皮膚反應(yīng)與人類白細胞抗原B（humanleucocyteantigen-B，HLA-B）基因多態(tài)性的關(guān)系得到了揭示別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個抑診斷檢測基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇痛風HLA-B6110否未攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇51是我院開展HLA-B基因檢測臨床研究表明HLA-B*5801與別嘌呤醇所致Stevens-Johnson綜合癥，中毒性表皮壞死松解癥顯著相關(guān)如患者攜帶HLA-B*5801等位基因，不建議使用別嘌呤醇診斷檢測基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（psoriasissusceptibility1candidate1，PSORS1C1）與HLA-B基因均位于第6染色體短臂上（6p21.3）研究證實，HLA-B*5801與PSORS1C1基因rs9263726位點（野生G，突變A）突變連鎖不平衡一條染色體上的兩個或多個標記SNP離的越近，他們在DNA修復(fù)或者復(fù)制過程中分開的概率就低銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（ps診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風PSORS1C1(rs9263726)46GG34不存在連鎖不平衡GA12存在連鎖不平衡我院開展PSORS1C1基因檢測PSORS1C1的突變與HLA-B*5801具有連鎖不平衡關(guān)系診斷檢測基因總例數(shù)檢測結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風PSORS1C14序列年份月日標本唯一編號患者姓名性別年齡住院號或門診號科室臨床診斷標本類型檢測項目檢測藥物1201352QDF130502002W