衛(wèi)生毒理學(xué)管理毒理學(xué)課件

管理毒理學(xué)

RegulatoryToxicology衛(wèi)生毒理學(xué)教研室

管理毒理學(xué)

RegulatoryToxicology衛(wèi)生1

一、重大公共衛(wèi)生事件㈠中國上海甲肝暴發(fā)㈡中國山西朔州毒酒事件㈢中國南京湯山中毒事件㈣中國河北自溝苯中毒事件㈤日本O-157事件㈥印度博帕爾災(zāi)難㈦德法荷比二惡英事件㈧英國瘋牛病一、重大公共衛(wèi)生事件㈠中國上海甲肝暴發(fā)2㈠上海甲肝暴發(fā)

自1988年1月19日起,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例,數(shù)日內(nèi)成倍增長,截止到當(dāng)年的3月18日,共發(fā)生29230例。

㈠上海甲肝暴發(fā)自1988年1月3㈡山西朔州毒酒事件

1998年春節(jié)前,山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒,批發(fā)給外地個(gè)體戶。從1月26日開始,先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院,其中近30人死亡。㈡山西朔州毒酒事件1998年春節(jié)4㈢南京湯山中毒事件

2002年9月14日,南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥“毒鼠強(qiáng)”投放到“正武”面食店食品原料內(nèi),造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。

㈢南京湯山中毒事件2002年95㈣河北白溝苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者,陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀,并有

6人相繼死亡,后經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件。㈣河北白溝苯中毒事件2002年初6㈤日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月從日本多所小學(xué)發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為“O-157”大腸桿菌以來,日本全國至當(dāng)年8月患者已達(dá)9000多人。其中7人死亡,數(shù)百人住院治療。㈤日本O-157事件日本O-7㈥印度博帕爾災(zāi)難

1984年12月3日,美國的跨國公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開辦的一家農(nóng)藥廠,發(fā)生了一起嚴(yán)重的毒氣泄漏事故,給當(dāng)?shù)鼐用駧砭薮蟮臑?zāi)難。據(jù)報(bào)道,共有3600多人死于這次事故。㈥印度博帕爾災(zāi)難1984年128㈦德法荷比二惡英事件

1999年，比利時(shí)、荷蘭、法國、德國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二惡英事件使當(dāng)年比利時(shí)損失超過10億歐元。

㈦德法荷比二惡英事件1999年，比9㈧英國瘋牛病

瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會(huì)出現(xiàn)海綿狀空洞，導(dǎo)致記憶喪失，身體功能失調(diào)，最終神經(jīng)錯(cuò)亂甚至死亡。1997年，英國科學(xué)家曾經(jīng)預(yù)計(jì)，在最糟糕的情況下，可能會(huì)有1000萬人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預(yù)計(jì)數(shù)字降為5萬人。2000年7月，在英國有超過34000個(gè)牧場的17萬多頭牛感染了瘋牛病。㈧英國瘋牛病瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新10化學(xué)品安全管理的基本模式化學(xué)品安全管理的基本模式11

化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)國際：IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety),OECD(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment),IFCS(Inter-governmentalForumonChemicalSafety),IOMC(TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals)美國：FDA—食品，藥品和化妝品EPA—農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物OSHA—工業(yè)化學(xué)物中國：衛(wèi)生部—食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑藥品監(jiān)督管理局—藥品農(nóng)業(yè)部—農(nóng)藥、獸藥國家環(huán)?？偩帧h(huán)境化學(xué)品公安部—爆炸品

化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)國際：IPCS(Internation12吸煙(每天10支)1/400全部事故1/2000開車(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng)1/30000自然災(zāi)害1/50000雷擊1/1000000

某些日?；顒?dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度活動(dòng)內(nèi)容危險(xiǎn)度**危險(xiǎn)度以一年內(nèi)個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示

吸煙(每天10支)13危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

----基本概念危險(xiǎn)度安全性；安全性與危險(xiǎn)度的區(qū)別可接受危險(xiǎn)度實(shí)際安全劑量危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

----基本概14

美國社會(huì)條件下死亡率增加1/106的活動(dòng)每日吸煙1.4支肺癌每日飲酒0.5L肝硬變每日在煤礦下工作1h煤塵肺開車旅行240km車禍飛行9600km意外事故活動(dòng)死亡原因在紐約市居住2天大氣污染美國社會(huì)條件下死亡率增加1/106的活動(dòng)每日吸煙115危害認(rèn)定劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)接觸評(píng)定危險(xiǎn)度特征分析危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

----基本程序危害認(rèn)定危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

---16

研究危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度管理有害健康效應(yīng)和對(duì)有關(guān)物化學(xué)物接觸的實(shí)驗(yàn)室及現(xiàn)場觀察從高劑量到低劑量及從動(dòng)物到人外推方法的探討現(xiàn)場測定接觸估計(jì)人群表征接觸評(píng)定（現(xiàn)在實(shí)際的或預(yù)期的接觸情況怎樣？）劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)定（劑量和人群有害效應(yīng)發(fā)生的關(guān)系是什么？）危害鑒定（是否引起有害效應(yīng)？）危險(xiǎn)度表征（在特定人群中有害效應(yīng)估計(jì)的發(fā)生率是多少？）管理機(jī)構(gòu)決定及行動(dòng)綜合評(píng)價(jià)公共健康、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政治等因素選定管理措施可供選擇的管理措施的提出研究危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)17安全性評(píng)價(jià)

現(xiàn)有的較具代表性的安全性評(píng)價(jià)程序《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》《農(nóng)藥毒性試驗(yàn)方法暫行規(guī)定》《化妝品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》《中華人民共和國藥品管理法》《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》安全性評(píng)價(jià)現(xiàn)有的較具代表性的安全性評(píng)價(jià)程序18毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目

第一階段----急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)第二階段----蓄積試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)第三階段----亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段----慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)人群接觸資料毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作19第十二章免疫毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室2004.5第十二章免疫毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室20主要內(nèi)容概述免疫系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制免疫毒性檢測方案免疫毒性試驗(yàn)方法與評(píng)價(jià)主要內(nèi)容概述21第一節(jié)概述

免疫毒理學(xué)概念：

免疫毒理學(xué)（immunotoxico1ogy）是毒理學(xué)與免疫學(xué)間的邊緣學(xué)科，也是毒理學(xué)的一個(gè)新分支。它主要研究外源化學(xué)物和物理因素對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的有害作用及其機(jī)制。免疫毒理學(xué)是在免疫學(xué)和毒理學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，是一門十分年輕的學(xué)科。第一節(jié)概述免疫毒理學(xué)概念：22免疫毒理學(xué)的研究內(nèi)容：免疫毒性及作用機(jī)制研究-----采用各種有效的研究手段，從整體、器官、細(xì)胞和分子等不同水平研究外源化學(xué)物和物理因素對(duì)人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的免疫損害，包括免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，并分析其作用機(jī)制。免疫毒性評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究----改進(jìn)、規(guī)范和完善已有的免疫毒理學(xué)試驗(yàn)方法，探索更靈敏、特異，更有預(yù)測價(jià)值的新方法和更全面合理的試驗(yàn)組合，提高試驗(yàn)的可靠性和效能。免疫毒性的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)----研究適合用于人群危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的免疫毒性試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人群免疫毒性的劑量反應(yīng)規(guī)律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危險(xiǎn)度水平等。免疫毒理學(xué)的研究內(nèi)容：23外來化合物對(duì)免疫系統(tǒng)作用的特點(diǎn)：反應(yīng)的靈敏性

很多外來化合物對(duì)免疫系統(tǒng)造成不良反應(yīng)的劑量往往低于它們的一般毒性作用劑量。反應(yīng)的復(fù)雜性

主要表現(xiàn)在免疫反應(yīng)的雙重性和作用的選擇性。一種外來化合物對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生免疫增強(qiáng)或免疫抑制兩種效應(yīng)，它取決于化學(xué)物質(zhì)劑量大小、進(jìn)入機(jī)體途徑以及檢測時(shí)間。很多外來化合物可選擇性地?fù)p傷免疫反應(yīng)的一個(gè)方面或是某個(gè)免疫細(xì)胞的亞類。外來化合物對(duì)免疫系統(tǒng)作用的特點(diǎn)：24第二節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制

免疫抑制外源化學(xué)物免疫抑制的主要表現(xiàn)：

很多外來化合物可對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，包括體液免疫功能和細(xì)胞免疫功能，抑制程度取決于接觸的劑量。引起免疫抑制的外源化學(xué)物：

目前研究較充分、結(jié)論比較肯定的有上百種。外源化學(xué)物免疫抑制的機(jī)制：

外源化學(xué)物引起免疫抑制的機(jī)制并未完全明了，而且不同的外源化學(xué)物可通過不同的機(jī)制影響免疫功能，總的來說可以分為直接作用的間接作用兩大類。第二節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制免疫抑制25超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)的類型：根據(jù)過敏反應(yīng)出現(xiàn)的快慢和抗體是否存在，可將變態(tài)反應(yīng)分為四型：一型是抗原進(jìn)入機(jī)體后，反應(yīng)即刻出現(xiàn)，稱為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；另一型是抗原進(jìn)入機(jī)體后1～2天反應(yīng)才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，此種類型反應(yīng)與致敏的淋巴細(xì)胞有關(guān)。另外還有兩個(gè)中間型。1．第Ⅰ型：速發(fā)型或反應(yīng)素型2．第Ⅱ型：細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型3．第Ⅲ型：免疫復(fù)合物型4．第Ⅳ型：遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)的類型：26引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物：

引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物或混合物至少有上百種，可以來自食物、藥物，也可以從職業(yè)或生活環(huán)境中接觸。見表12－4。外源化學(xué)物超敏反應(yīng)的表現(xiàn)：職業(yè)接觸外源化學(xué)物引起的超敏反應(yīng)，最主要的表現(xiàn)為接觸性皮炎和過敏性哮喘。外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制：

目前關(guān)于外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)機(jī)制的研究資料較少，遠(yuǎn)不如對(duì)免疫抑制機(jī)制的認(rèn)識(shí)。外源化學(xué)物獲得抗原性后可以通過上述4種不同的反應(yīng)機(jī)制引起各種超敏反應(yīng)。引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物：27自身免疫

自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，自身免疫性疾病是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病。自身免疫的表現(xiàn)：

自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)很復(fù)雜，可分為器官特異性和器官非特異性兩大類。自身免疫性疾病以女性為多見，女性的發(fā)病率大約是男性的2.7倍。引起自身免疫的外源化學(xué)物：

很多能誘發(fā)超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物都可以引起自身免疫，其中許多是藥物。見表12－5。外源化學(xué)引起自身免疫的機(jī)制：

外源化學(xué)物引起自身免疫的機(jī)制尚不清楚。自身免疫28第三節(jié)免疫毒性檢測方案

美國食品與藥品管理局（FDA）及其藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）于2002年10月正式公布了新藥研究中的免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)規(guī)范。提出要考慮藥物對(duì)免疫系統(tǒng)五個(gè)方面的影響，除了免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫外，還有免疫原性（immunogenecity）和不良免疫刺激（adverseimmunostimulation）第三節(jié)免疫毒性檢測方案美國食品與藥品管29一、免疫抑制：二、免疫原性：

三、超敏反應(yīng)（藥物過敏）：（一）Ⅰ型超敏反應(yīng)：（二）Ⅱ型和Ⅲ型超敏反應(yīng)：（三）Ⅳ型超敏反應(yīng)：（四）假過敏或類過敏反應(yīng)：四、自身免疫：

五、不良免疫刺激：

一、免疫抑制：30第四節(jié)免疫毒性試驗(yàn)方法與評(píng)價(jià)免疫學(xué)方法：（一）免疫病理學(xué)檢查：（二）免疫功能評(píng)價(jià)：1、NK細(xì)胞活性測定：2、巨噬細(xì)胞功能試驗(yàn)3、體液免疫功能評(píng)價(jià)：4、細(xì)胞免疫功能評(píng)價(jià)：5、宿主抵抗力試驗(yàn)：第四節(jié)免疫毒性試驗(yàn)方法與評(píng)價(jià)免疫學(xué)方法：31檢測細(xì)胞因子的方法：生物學(xué)測定也叫生物活性測定，主要根據(jù)各種細(xì)胞因子的不同生物活性檢測，免疫學(xué)測定是目前使用最為廣泛的方法，主要利用細(xì)胞因子蛋白或多肽的抗原性，獲得特異性抗血清或單克隆抗體，利用抗原抗體特異性反應(yīng)的特性，用免疫學(xué)技術(shù)定量檢測細(xì)胞因子。其中常用的有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、放射免疫試驗(yàn)（RIA）和免疫印跡（Immunoblot）等，尤以ELISA最為常用。流式細(xì)胞儀檢測的基本原理是用熒光標(biāo)記的抗細(xì)胞因子抗體標(biāo)記細(xì)胞，在流式細(xì)胞儀上觀察熒光染色細(xì)胞的數(shù)量、比例和熒光強(qiáng)度等。分子生物學(xué)方法可能比上述其他方法能夠提供更多的信息，更早發(fā)現(xiàn)變化。檢測細(xì)胞因子的方法：32轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型：

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在免疫毒理學(xué)中的應(yīng)用可以為外源化學(xué)物的免疫毒性的檢測和免疫毒作用機(jī)制研究提供重要的工具。如利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)可以建立對(duì)免疫毒物更為敏感的動(dòng)物免疫，用于免疫毒性篩檢和試驗(yàn)；通過對(duì)某個(gè)或某些目的基因的上調(diào)或下調(diào)、Knock-out或Knock-in，可以了解這些基因在免疫應(yīng)答中的作用機(jī)制，或外源化學(xué)物的免疫毒作用機(jī)制等。值得注意的是，人工轉(zhuǎn)入的基因產(chǎn)物與內(nèi)源性基因產(chǎn)物蛋白或多肽分子可能存在差異，兩者介導(dǎo)的免疫學(xué)效應(yīng)也可能并不完全相同。因此，雖然轉(zhuǎn)基因動(dòng)物可以作為免疫毒性檢測和機(jī)制的重要工具，但并不能替代用常規(guī)方法進(jìn)行的免疫毒性試驗(yàn)。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型：33

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一、重大公共衛(wèi)生事件㈠中國上海甲肝暴發(fā)㈡中國山西朔州毒酒事件㈢中國南京湯山中毒事件㈣中國河北自溝苯中毒事件㈤日本O-157事件㈥印度博帕爾災(zāi)難㈦德法荷比二惡英事件㈧英國瘋牛病一、重大公共衛(wèi)生事件㈠中國上海甲肝暴發(fā)35㈠上海甲肝暴發(fā)

自1988年1月19日起,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例,數(shù)日內(nèi)成倍增長,截止到當(dāng)年的3月18日,共發(fā)生29230例。

㈠上海甲肝暴發(fā)自1988年1月36㈡山西朔州毒酒事件

1998年春節(jié)前,山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒,批發(fā)給外地個(gè)體戶。從1月26日開始,先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院,其中近30人死亡。㈡山西朔州毒酒事件1998年春節(jié)37㈢南京湯山中毒事件

2002年9月14日,南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥“毒鼠強(qiáng)”投放到“正武”面食店食品原料內(nèi),造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。

㈢南京湯山中毒事件2002年938㈣河北白溝苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者,陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀,并有

6人相繼死亡,后經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件。㈣河北白溝苯中毒事件2002年初39㈤日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月從日本多所小學(xué)發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為“O-157”大腸桿菌以來,日本全國至當(dāng)年8月患者已達(dá)9000多人。其中7人死亡,數(shù)百人住院治療。㈤日本O-157事件日本O-40㈥印度博帕爾災(zāi)難

1984年12月3日,美國的跨國公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開辦的一家農(nóng)藥廠,發(fā)生了一起嚴(yán)重的毒氣泄漏事故,給當(dāng)?shù)鼐用駧砭薮蟮臑?zāi)難。據(jù)報(bào)道,共有3600多人死于這次事故。㈥印度博帕爾災(zāi)難1984年1241㈦德法荷比二惡英事件

1999年，比利時(shí)、荷蘭、法國、德國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二惡英事件使當(dāng)年比利時(shí)損失超過10億歐元。

㈦德法荷比二惡英事件1999年，比42㈧英國瘋牛病

瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會(huì)出現(xiàn)海綿狀空洞，導(dǎo)致記憶喪失，身體功能失調(diào)，最終神經(jīng)錯(cuò)亂甚至死亡。1997年，英國科學(xué)家曾經(jīng)預(yù)計(jì)，在最糟糕的情況下，可能會(huì)有1000萬人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預(yù)計(jì)數(shù)字降為5萬人。2000年7月，在英國有超過34000個(gè)牧場的17萬多頭牛感染了瘋牛病。㈧英國瘋牛病瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新43化學(xué)品安全管理的基本模式化學(xué)品安全管理的基本模式44

化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)國際：IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety),OECD(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment),IFCS(Inter-governmentalForumonChemicalSafety),IOMC(TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals)美國：FDA—食品，藥品和化妝品EPA—農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物OSHA—工業(yè)化學(xué)物中國：衛(wèi)生部—食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑藥品監(jiān)督管理局—藥品農(nóng)業(yè)部—農(nóng)藥、獸藥國家環(huán)?？偩帧h(huán)境化學(xué)品公安部—爆炸品

化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)國際：IPCS(Internation45吸煙(每天10支)1/400全部事故1/2000開車(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng)1/30000自然災(zāi)害1/50000雷擊1/1000000

某些日?；顒?dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度活動(dòng)內(nèi)容危險(xiǎn)度**危險(xiǎn)度以一年內(nèi)個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示

吸煙(每天10支)46危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

----基本概念危險(xiǎn)度安全性；安全性與危險(xiǎn)度的區(qū)別可接受危險(xiǎn)度實(shí)際安全劑量危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

----基本概47

美國社會(huì)條件下死亡率增加1/106的活動(dòng)每日吸煙1.4支肺癌每日飲酒0.5L肝硬變每日在煤礦下工作1h煤塵肺開車旅行240km車禍飛行9600km意外事故活動(dòng)死亡原因在紐約市居住2天大氣污染美國社會(huì)條件下死亡率增加1/106的活動(dòng)每日吸煙148危害認(rèn)定劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)接觸評(píng)定危險(xiǎn)度特征分析危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

----基本程序危害認(rèn)定危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

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研究危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度管理有害健康效應(yīng)和對(duì)有關(guān)物化學(xué)物接觸的實(shí)驗(yàn)室及現(xiàn)場觀察從高劑量到低劑量及從動(dòng)物到人外推方法的探討現(xiàn)場測定接觸估計(jì)人群表征接觸評(píng)定（現(xiàn)在實(shí)際的或預(yù)期的接觸情況怎樣？）劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)定（劑量和人群有害效應(yīng)發(fā)生的關(guān)系是什么？）危害鑒定（是否引起有害效應(yīng)？）危險(xiǎn)度表征（在特定人群中有害效應(yīng)估計(jì)的發(fā)生率是多少？）管理機(jī)構(gòu)決定及行動(dòng)綜合評(píng)價(jià)公共健康、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政治等因素選定管理措施可供選擇的管理措施的提出研究危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)50安全性評(píng)價(jià)

現(xiàn)有的較具代表性的安全性評(píng)價(jià)程序《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》《農(nóng)藥毒性試驗(yàn)方法暫行規(guī)定》《化妝品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》《中華人民共和國藥品管理法》《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》安全性評(píng)價(jià)現(xiàn)有的較具代表性的安全性評(píng)價(jià)程序51毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目

第一階段----急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)第二階段----蓄積試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)第三階段----亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段----慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)人群接觸資料毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作52第十二章免疫毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室2004.5第十二章免疫毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室53主要內(nèi)容概述免疫系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制免疫毒性檢測方案免疫毒性試驗(yàn)方法與評(píng)價(jià)主要內(nèi)容概述54第一節(jié)概述

免疫毒理學(xué)概念：

免疫毒理學(xué)（immunotoxico1ogy）是毒理學(xué)與免疫學(xué)間的邊緣學(xué)科，也是毒理學(xué)的一個(gè)新分支。它主要研究外源化學(xué)物和物理因素對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的有害作用及其機(jī)制。免疫毒理學(xué)是在免疫學(xué)和毒理學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，是一門十分年輕的學(xué)科。第一節(jié)概述免疫毒理學(xué)概念：55免疫毒理學(xué)的研究內(nèi)容：免疫毒性及作用機(jī)制研究-----采用各種有效的研究手段，從整體、器官、細(xì)胞和分子等不同水平研究外源化學(xué)物和物理因素對(duì)人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的免疫損害，包括免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，并分析其作用機(jī)制。免疫毒性評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究----改進(jìn)、規(guī)范和完善已有的免疫毒理學(xué)試驗(yàn)方法，探索更靈敏、特異，更有預(yù)測價(jià)值的新方法和更全面合理的試驗(yàn)組合，提高試驗(yàn)的可靠性和效能。免疫毒性的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)----研究適合用于人群危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的免疫毒性試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人群免疫毒性的劑量反應(yīng)規(guī)律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危險(xiǎn)度水平等。免疫毒理學(xué)的研究內(nèi)容：56外來化合物對(duì)免疫系統(tǒng)作用的特點(diǎn)：反應(yīng)的靈敏性

很多外來化合物對(duì)免疫系統(tǒng)造成不良反應(yīng)的劑量往往低于它們的一般毒性作用劑量。反應(yīng)的復(fù)雜性

主要表現(xiàn)在免疫反應(yīng)的雙重性和作用的選擇性。一種外來化合物對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生免疫增強(qiáng)或免疫抑制兩種效應(yīng)，它取決于化學(xué)物質(zhì)劑量大小、進(jìn)入機(jī)體途徑以及檢測時(shí)間。很多外來化合物可選擇性地?fù)p傷免疫反應(yīng)的一個(gè)方面或是某個(gè)免疫細(xì)胞的亞類。外來化合物對(duì)免疫系統(tǒng)作用的特點(diǎn)：57第二節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制

免疫抑制外源化學(xué)物免疫抑制的主要表現(xiàn)：

很多外來化合物可對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，包括體液免疫功能和細(xì)胞免疫功能，抑制程度取決于接觸的劑量。引起免疫抑制的外源化學(xué)物：

目前研究較充分、結(jié)論比較肯定的有上百種。外源化學(xué)物免疫抑制的機(jī)制：

外源化學(xué)物引起免疫抑制的機(jī)制并未完全明了，而且不同的外源化學(xué)物可通過不同的機(jī)制影響免疫功能，總的來說可以分為直接作用的間接作用兩大類。第二節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制免疫抑制58超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)的類型：根據(jù)過敏反應(yīng)出現(xiàn)的快慢和抗體是否存在，可將變態(tài)反應(yīng)分為四型：一型是抗原進(jìn)入機(jī)體后，反應(yīng)即刻出現(xiàn)，稱為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；另一型是抗原進(jìn)入機(jī)體后1～2天反應(yīng)才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，此種類型反應(yīng)與致敏的淋巴細(xì)胞有關(guān)。另外還有兩個(gè)中間型。1．第Ⅰ型：速發(fā)型或反應(yīng)素型2．第Ⅱ型：細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型3．第Ⅲ型：免疫復(fù)合物型4．第Ⅳ型：遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)的類型：59引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物：

引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物或混合物至少有上百種，可以來自食物、藥物，也可以從職業(yè)或生活環(huán)境中接觸。見表12－4。外源化學(xué)物超敏反應(yīng)的表現(xiàn)：職業(yè)接觸外源化學(xué)物引起的超敏反應(yīng)，最主要的表現(xiàn)為接觸性皮炎和過敏性哮喘。外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制：

目前關(guān)于外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)機(jī)制的研究資料較少，遠(yuǎn)不如對(duì)免疫抑制機(jī)制的認(rèn)識(shí)。外源化學(xué)物獲得抗原性后可以通過上述4種不同的反應(yīng)機(jī)制引起各種超敏反應(yīng)。引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物：60自身免疫

自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，自身免疫性疾病是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病。自身免疫的表現(xiàn)：

自身免