藥物性肝損傷指南解讀(修改后)

內(nèi)容一、概念二、流行病學(xué)三、發(fā)病機制四、DILI的病理分類五、DILI的臨床分型和表現(xiàn)六、實驗室、影像和病理檢查七、診斷和鑒別診斷八、治療1第一頁，共三十二頁。概念藥物性肝損傷（DILI）

是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。2第二頁，共三十二頁。流行病學(xué)3發(fā)達國家介于1/100000——20/100000法國2012年DILI年發(fā)病率約為13.9/100000冰島2013年DILI年發(fā)病率約為19.1/100000我國急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%第三頁，共三十二頁。引起DILI的藥物4藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥

14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。第四頁，共三十二頁。

NSAIDs肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很??；

＞10g引起肝功能衰竭；第五頁，共三十二頁。引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；第六頁，共三十二頁。危險因素7藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、人類白細胞抗原系統(tǒng)等的基因多形態(tài)年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病飲酒增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤、異煙肼等引起的DILI風(fēng)險。吸煙對DILI易感性影響尚不清楚第七頁，共三十二頁。DILI的耐受性、適應(yīng)性及易感性的定義耐受性：是指個體在藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)；適應(yīng)性：是指個體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標恢復(fù)正常；易感性：是指個體在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。準確區(qū)分上述概念對DILI的治療決策有重要意義。第八頁，共三十二頁。發(fā)病機制固有型肝毒性特點：短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個體敏感性無關(guān)復(fù)制成動物模型9第九頁，共三十二頁。發(fā)病機制10特異質(zhì)型肝毒性特點：劑量無關(guān)個體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷第十頁，共三十二頁。發(fā)病機制指南提出，將DILI的發(fā)生發(fā)展完全歸因于活性代謝產(chǎn)物增多而導(dǎo)致毒性增加的傳統(tǒng)觀念并不準確，目前觀點認為，肝組織修復(fù)狀態(tài)可能是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定性因素。指南新引進「恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）」的概念，RTR以肝細胞再生和肝組織修復(fù)為特征。第十一頁，共三十二頁。DILI的病理根據(jù)靶細胞分為肝細胞損傷、膽管上皮細胞損傷和肝血管內(nèi)皮細胞損傷；根據(jù)臨床分型分為肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型；根據(jù)病程分為急性和慢性，急性DILI包括小葉性肝炎（輕、中、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性淤膽和肝竇阻塞綜合征（SOS）、肝小靜脈閉塞癥（VOD）;慢性根據(jù)其發(fā)展過程分為慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化、膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎-膽汁性肝纖維化-膽汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纖維化-淤血性肝硬化以及特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）。不同分類之間均有其對應(yīng)關(guān)系?？偨Y(jié)而言，DILI的特點為損傷靶點多，病理類型多，囊括了肝臟病理的所有范疇，無特異性。第十二頁，共三十二頁。DILI的病理分類第十三頁，共三十二頁。DILI的病理分類第十四頁，共三十二頁。

DILI的臨床分型和表現(xiàn)15病程：急性DILI和慢性DILI發(fā)病機制：固有型和特異質(zhì)型受損靶細胞類型分類R=（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）第十五頁，共三十二頁。臨床表現(xiàn)急性DILI臨床表現(xiàn)通常無特異性潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月多數(shù)患者可無明顯癥狀血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或SALF16第十六頁，共三十二頁。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。17臨床表現(xiàn)第十七頁，共三十二頁。實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超聲、CT、MRI、ERCP病理檢查新的生物標志物細胞凋亡相關(guān)的BM、細胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等18第十八頁，共三十二頁。診斷和鑒別診斷19診斷難點：發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準診斷成立必須同時具備以下三點：1.用藥史；2.肝損傷；3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。第十九頁，共三十二頁。診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時，更難診斷DIL20第二十頁，共三十二頁。第二十一頁，共三十二頁。嚴重分級DILI嚴重程度分級：國際上將急性DILI嚴重程度分為0-5級，結(jié)合我國肝衰竭指南，分級如下：第二十二頁，共三十二頁。DILI的規(guī)范診斷格式規(guī)范診斷格式：命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級第二十三頁，共三十二頁。鑒別診斷應(yīng)與各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ?-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各種疾病鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性。（1）、在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）、藥物誘導(dǎo)的AIH；（3）、自身免疫性肝炎樣的DILI鑒別需行肝穿：AIH：組織學(xué)表現(xiàn)漿細胞浸潤、干細胞呈玫瑰花環(huán)樣改變，以及淋巴細胞穿入現(xiàn)象AL-DILI：匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積第二十四頁，共三十二頁。治療基本治療原則：1.及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2.應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；3.根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?.ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。25第二十五頁，共三十二頁。停藥最為重要的治療措施(1A)約95%患者可自行改善甚至痊愈少數(shù)發(fā)展為慢性極少數(shù)進展為ALF/SALF26第二十六頁，共三十二頁。停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）27第二十七頁，共三十二頁。藥物治療28不推薦2中保肝抗炎藥物聯(lián)運用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)現(xiàn)（2B）第二十八頁，共三十二頁。DILI的預(yù)后急性DILI預(yù)后良好；慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷；膽汁淤積型DILI停藥3個月～3年恢復(fù)；少數(shù)患者預(yù)后