特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥-尼達(dá)尼布課件

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥-尼達(dá)尼布解放軍第210醫(yī)院呼吸內(nèi)科張齊武特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)1尼達(dá)尼布簡介·尼達(dá)尼布(Nintedanib,商品名:維加特)是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑,主要用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(|PF)的治療。于2014年10月15日獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。尼達(dá)尼布是一種酪氦酸激酶抑制劑,主要作用靶點(diǎn)為:血管內(nèi)度長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。尼達(dá)尼布與其細(xì)胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)作用阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)尼達(dá)尼布簡介2尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)3尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)ICso(nM)激酶ICso(nM)激酶ICso(nM)VEGFR-134±15FGFR-4510±11710000VEGFR-221±13PDGFR-a59±71>1000013±4PDGFR阝65±7CDK4>10000VEGFR-313±10InsR4D00FGFR-169士70IGFIR>100037±2FGFR-3108±41HER2>50000156±40尼達(dá)尼布的體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)表明:在一定藥理學(xué)濃度范圍內(nèi),尼達(dá)尼布對(duì)不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。Rothg.JMedChem.2015;58(3):1053-63.尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)4尼達(dá)尼布在|P中的作用機(jī)制肌纖維理細(xì)胞EMT:上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化;FMT:成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化Hilbergf,etal.CancerRes2008;68:4774-4782WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209-220尼達(dá)尼布在|P中的作用機(jī)制5尼達(dá)尼布用于1PF的主要臨床試驗(yàn)TOMORROW研究INPULSISO-1研究INPULS|S8-2研究真實(shí)世界研究尼達(dá)尼布用于1PF的主要6TOMORROW研究Ⅱ期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究合適的藥物劑量。其研究設(shè)計(jì)如下:安慰劑(=87)尼達(dá)尼布50mgqd(n=87隨機(jī)尼達(dá)尼布50mgbid(m1:1:1:1:1尼達(dá)尼布100mgbid(n=86尼達(dá)尼布150mgbid(=862345ngqd:50mg一次,每日一次mgbd:100mg次,每日兩次。150mgbid:150mg次,每日兩欠。n=隨機(jī)患者例數(shù)TOMORROW研究7TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))尼達(dá)尼布安影劑100mgbid150mgbid(n=83可世-0.100.17.16E025019尼達(dá)尼布150mgbd與安慰劑的差異:p=0.064vs安慰劑(預(yù)設(shè)的主要多重校正分析[閉合檢驗(yàn)];p=0014vs安慰劑(預(yù)設(shè)的分級(jí)檢驗(yàn))結(jié)論:尼達(dá)尼布150mg,bid可以阻止PF患者FVC下降TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))8TOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))*p=0.02vs安慰劑86420130125642024安慰劑尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布50mgqd結(jié)論:尼達(dá)尼布150mg,bd可以減少PF患者急性加重次數(shù)TOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))9NPULSIS研究2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的期臨床研究。3:2隨機(jī)分配患者到尼達(dá)尼布組和安慰劑組。出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和或降低劑量至100mgbid,要求提前終止試驗(yàn)用藥的患者按預(yù)定計(jì)劃參加所有訪視。研究設(shè)計(jì)如下尼達(dá)尼布150mgbid篩選防訪方安慰劑方視18a9EoT隨訪方視6a,7a和8a時(shí)僅采集血樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)率檢查NPULSIS研究10特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件11特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件12特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件13特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件14特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件15特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件16特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件17特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件18特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件19特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件20特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件21特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件22特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件23特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件24特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件25特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件26特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件27特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件28特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件29特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥-尼達(dá)尼布解放軍第210醫(yī)院呼吸內(nèi)科張齊武特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)30尼達(dá)尼布簡介·尼達(dá)尼布(Nintedanib,商品名:維加特)是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑,主要用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(|PF)的治療。于2014年10月15日獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。尼達(dá)尼布是一種酪氦酸激酶抑制劑,主要作用靶點(diǎn)為:血管內(nèi)度長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。尼達(dá)尼布與其細(xì)胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)作用阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)尼達(dá)尼布簡介31尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)32尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)ICso(nM)激酶ICso(nM)激酶ICso(nM)VEGFR-134±15FGFR-4510±11710000VEGFR-221±13PDGFR-a59±71>1000013±4PDGFR阝65±7CDK4>10000VEGFR-313±10InsR4D00FGFR-169士70IGFIR>100037±2FGFR-3108±41HER2>50000156±40尼達(dá)尼布的體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)表明:在一定藥理學(xué)濃度范圍內(nèi),尼達(dá)尼布對(duì)不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。Rothg.JMedChem.2015;58(3):1053-63.尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)33尼達(dá)尼布在|P中的作用機(jī)制肌纖維理細(xì)胞EMT:上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化;FMT:成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化Hilbergf,etal.CancerRes2008;68:4774-4782WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209-220尼達(dá)尼布在|P中的作用機(jī)制34尼達(dá)尼布用于1PF的主要臨床試驗(yàn)TOMORROW研究INPULSISO-1研究INPULS|S8-2研究真實(shí)世界研究尼達(dá)尼布用于1PF的主要35TOMORROW研究Ⅱ期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究合適的藥物劑量。其研究設(shè)計(jì)如下:安慰劑(=87)尼達(dá)尼布50mgqd(n=87隨機(jī)尼達(dá)尼布50mgbid(m1:1:1:1:1尼達(dá)尼布100mgbid(n=86尼達(dá)尼布150mgbid(=862345ngqd:50mg一次,每日一次mgbd:100mg次,每日兩次。150mgbid:150mg次,每日兩欠。n=隨機(jī)患者例數(shù)TOMORROW研究36TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))尼達(dá)尼布安影劑100mgbid150mgbid(n=83可世-0.100.17.16E025019尼達(dá)尼布150mgbd與安慰劑的差異:p=0.064vs安慰劑(預(yù)設(shè)的主要多重校正分析[閉合檢驗(yàn)];p=0014vs安慰劑(預(yù)設(shè)的分級(jí)檢驗(yàn))結(jié)論:尼達(dá)尼布150mg,bid可以阻止PF患者FVC下降TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))37TOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))*p=0.02vs安慰劑86420130125642024安慰劑尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布50mgqd結(jié)論:尼達(dá)尼布150mg,bd可以減少PF患者急性加重次數(shù)TOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))38NPULSIS研究2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的期臨床研究。3:2隨機(jī)分配患者到尼達(dá)尼布組和安慰劑組。出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和或降低劑量至100mgbid,要求提前終止試驗(yàn)用藥的患者按預(yù)定計(jì)劃參加所有訪視。研究設(shè)計(jì)如下尼達(dá)尼布150mgbid篩選防訪方安慰劑方視18a9EoT隨訪方視6a,7a和8a時(shí)僅采集血樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)率檢查NPULSIS研究39特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件40特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件41特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件42特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件43特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件44特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件45特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件46特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件47特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件48特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件49特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥_尼達(dá)尼布課件50特發(fā)性肺間質(zhì)纖維