特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥-尼達尼布課件

特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥-尼達尼布解放軍第210醫(yī)院呼吸內科張齊武特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)1尼達尼布簡介·尼達尼布(Nintedanib,商品名:維加特)是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑,主要用于特發(fā)性肺間質纖維化(|PF)的治療。于2014年10月15日獲FDA批準在美國上市。尼達尼布是一種酪氦酸激酶抑制劑,主要作用靶點為:血管內度長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)。尼達尼布與其細胞內受體的ATP結合位點作用阻斷下游信號通路的傳導尼達尼布簡介2尼達尼布化學結構尼達尼布化學結構3尼達尼布體外酪氨酸激酶抑制實驗ICso(nM)激酶ICso(nM)激酶ICso(nM)VEGFR-134±15FGFR-4510±11710000VEGFR-221±13PDGFR-a59±71>1000013±4PDGFR阝65±7CDK4>10000VEGFR-313±10InsR4D00FGFR-169士70IGFIR>100037±2FGFR-3108±41HER2>50000156±40尼達尼布的體外酪氨酸激酶抑制實驗表明:在一定藥理學濃度范圍內,尼達尼布對不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。Rothg.JMedChem.2015;58(3):1053-63.尼達尼布體外酪氨酸激酶抑制實驗4尼達尼布在|P中的作用機制肌纖維理細胞EMT:上皮間充質轉化;FMT:成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化Hilbergf,etal.CancerRes2008;68:4774-4782WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209-220尼達尼布在|P中的作用機制5尼達尼布用于1PF的主要臨床試驗TOMORROW研究INPULSISO-1研究INPULS|S8-2研究真實世界研究尼達尼布用于1PF的主要6TOMORROW研究Ⅱ期臨床試驗。持續(xù)52周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究合適的藥物劑量。其研究設計如下:安慰劑(=87)尼達尼布50mgqd(n=87隨機尼達尼布50mgbid(m1:1:1:1:1尼達尼布100mgbid(n=86尼達尼布150mgbid(=862345ngqd:50mg一次,每日一次mgbd:100mg次,每日兩次。150mgbid:150mg次,每日兩欠。n=隨機患者例數(shù)TOMORROW研究7TOMORROW:FVC下降(主要終點)尼達尼布安影劑100mgbid150mgbid(n=83可世-0.100.17.16E025019尼達尼布150mgbd與安慰劑的差異:p=0.064vs安慰劑(預設的主要多重校正分析[閉合檢驗];p=0014vs安慰劑(預設的分級檢驗)結論:尼達尼布150mg,bid可以阻止PF患者FVC下降TOMORROW:FVC下降(主要終點)8TOMORROW:急性加重(次要終點)*p=0.02vs安慰劑86420130125642024安慰劑尼達尼布尼達尼布尼達尼布尼達尼布50mgqd結論:尼達尼布150mg,bd可以減少PF患者急性加重次數(shù)TOMORROW:急性加重(次要終點)9NPULSIS研究2項尼達尼布用于IPF患者的期臨床研究。3:2隨機分配患者到尼達尼布組和安慰劑組。出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和或降低劑量至100mgbid,要求提前終止試驗用藥的患者按預定計劃參加所有訪視。研究設計如下尼達尼布150mgbid篩選防訪方安慰劑方視18a9EoT隨訪方視6a,7a和8a時僅采集血樣進行實驗率檢查NPULSIS研究10特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件11特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件12特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件13特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件14特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件15特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件16特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件17特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件18特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件19特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件20特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件21特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件22特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件23特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件24特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件25特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件26特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件27特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件28特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件29特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥-尼達尼布解放軍第210醫(yī)院呼吸內科張齊武特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)30尼達尼布簡介·尼達尼布(Nintedanib,商品名:維加特)是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑,主要用于特發(fā)性肺間質纖維化(|PF)的治療。于2014年10月15日獲FDA批準在美國上市。尼達尼布是一種酪氦酸激酶抑制劑,主要作用靶點為:血管內度長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)。尼達尼布與其細胞內受體的ATP結合位點作用阻斷下游信號通路的傳導尼達尼布簡介31尼達尼布化學結構尼達尼布化學結構32尼達尼布體外酪氨酸激酶抑制實驗ICso(nM)激酶ICso(nM)激酶ICso(nM)VEGFR-134±15FGFR-4510±11710000VEGFR-221±13PDGFR-a59±71>1000013±4PDGFR阝65±7CDK4>10000VEGFR-313±10InsR4D00FGFR-169士70IGFIR>100037±2FGFR-3108±41HER2>50000156±40尼達尼布的體外酪氨酸激酶抑制實驗表明:在一定藥理學濃度范圍內,尼達尼布對不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。Rothg.JMedChem.2015;58(3):1053-63.尼達尼布體外酪氨酸激酶抑制實驗33尼達尼布在|P中的作用機制肌纖維理細胞EMT:上皮間充質轉化;FMT:成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化Hilbergf,etal.CancerRes2008;68:4774-4782WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209-220尼達尼布在|P中的作用機制34尼達尼布用于1PF的主要臨床試驗TOMORROW研究INPULSISO-1研究INPULS|S8-2研究真實世界研究尼達尼布用于1PF的主要35TOMORROW研究Ⅱ期臨床試驗。持續(xù)52周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究合適的藥物劑量。其研究設計如下:安慰劑(=87)尼達尼布50mgqd(n=87隨機尼達尼布50mgbid(m1:1:1:1:1尼達尼布100mgbid(n=86尼達尼布150mgbid(=862345ngqd:50mg一次,每日一次mgbd:100mg次,每日兩次。150mgbid:150mg次,每日兩欠。n=隨機患者例數(shù)TOMORROW研究36TOMORROW:FVC下降(主要終點)尼達尼布安影劑100mgbid150mgbid(n=83可世-0.100.17.16E025019尼達尼布150mgbd與安慰劑的差異:p=0.064vs安慰劑(預設的主要多重校正分析[閉合檢驗];p=0014vs安慰劑(預設的分級檢驗)結論:尼達尼布150mg,bid可以阻止PF患者FVC下降TOMORROW:FVC下降(主要終點)37TOMORROW:急性加重(次要終點)*p=0.02vs安慰劑86420130125642024安慰劑尼達尼布尼達尼布尼達尼布尼達尼布50mgqd結論:尼達尼布150mg,bd可以減少PF患者急性加重次數(shù)TOMORROW:急性加重(次要終點)38NPULSIS研究2項尼達尼布用于IPF患者的期臨床研究。3:2隨機分配患者到尼達尼布組和安慰劑組。出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和或降低劑量至100mgbid,要求提前終止試驗用藥的患者按預定計劃參加所有訪視。研究設計如下尼達尼布150mgbid篩選防訪方安慰劑方視18a9EoT隨訪方視6a,7a和8a時僅采集血樣進行實驗率檢查NPULSIS研究39特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件40特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件41特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件42特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件43特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件44特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件45特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件46特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件47特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件48特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件49特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)治療新藥_尼達尼布課件50特發(fā)性肺間質纖維