乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問題的思考與討論課件

江澤飛軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問題思考與討論1江澤飛軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問題思Rembrandt’s

Mistress

(Henrickje)“Bathsheba

in

her

Bath”

(1654)Rembrandt’s

Mistress

(Henrickj分子分型決定乳腺癌個(gè)體化治療分子分型決定乳腺癌個(gè)體化治療乳腺癌分類治療時(shí)代乳腺癌分類治療時(shí)代乳腺癌和激素治療Oophorectomy

in

Breast

CancerThomas

Beatson?Observed

that

cows

who

had

calves

kepttheir

milk?Performed

more

ophorectomies

than

hisLancet

paper

reported?Reported

a

30%

response

rateLancet

1896Dr.

Thomas

Beatson乳腺癌和激素治療OophorectomyinBreasTwo

Hundred

Years

of

Cancer

Research?????????1896

乳腺癌根治術(shù)1900

卵巢切除治療乳腺癌1961

發(fā)現(xiàn)ER1968

Fisher提出全身性疾病概念1974

輔助化療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1977

靶向芳香化酶治療1991

乳腺癌死亡率下降1997

靶向Her-2治療2002

保乳手術(shù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果TwoHundredYearsof?1896乳腺癌根7熱點(diǎn)很多

問題不少7熱點(diǎn)很多問題不少乳腺癌內(nèi)分泌治療常見問題年齡25

35

45

55

65

75歲？淋巴結(jié)

0

1-3

4-9

10

？無月經(jīng)

停經(jīng)

絕經(jīng)？卵巢抑制

<35

45

55歲？OFS+TAM？

AI？OFS后

激素檢查判定絕經(jīng)

？TAM期間內(nèi)膜厚度？

定期診刮？TAM

失敗后？

AI

失敗后？乳腺癌內(nèi)分泌治療常見問題年齡25354555問題來源臨床問題復(fù)雜研究結(jié)果不一不同指南差異專家解讀不一問題來源臨床問題復(fù)雜熱點(diǎn)問題1誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？熱點(diǎn)問題1誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前、低危

標(biāo)準(zhǔn)治療：TAM

5年絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前、低危標(biāo)準(zhǔn)治療：TAM5年患者

(%)ATLAS

TAM

10年優(yōu)于

5年0510155040302010

00510155040302010

0復(fù)發(fā)率5-9年：RR

0.90

(0.79-1.02)10年以后：RR

0.75

(0.62-0.90)所有年份：Log-rank

p

=0.002

5年

25.1%

10年

21.4%乳腺癌死亡率5-9年：RR

0.97

(0.79-1.18)10年以后：RR

0.71

(0.58-0.88)所有年份：Log-rank

p

=0.01

5年

15.0%

10年

12.2%時(shí)間

(年)時(shí)間

(年)

持續(xù)TAM治療減低復(fù)發(fā)率，獲益出現(xiàn)在7年后ATLAS,

Lancet

2013;381:

805-16.患者(%)ATLASTAM10年優(yōu)于5年05101

NSABP

B-14TAM輔助治療

10年不如5年ER+

primary

breast

cancer,node-negative

(initialrandomization

to

tamoxifen

vsplacebo)Median

f/u

7

y

Tamoxifen

n=11725

years

adjuvant

therapyFisher

et

al.

J

Natl

Cancer

Inst.

2001;93:684.Second

randomization(disease-free

after

5

y

tamoxifen)Double-blinded

Tamoxifen

n=593

Placebo

n=5795

years

additional

therapy

13 NSABPB-14ER+primarybreast淋巴結(jié)陽(yáng)性和ER陽(yáng)性乳腺癌遠(yuǎn)期特征?考慮用高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作為評(píng)估后續(xù)治療因素及依據(jù)淋巴結(jié)陽(yáng)性和ER陽(yáng)性乳腺癌遠(yuǎn)期特征?考慮用高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作為評(píng)估從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益的患者?從復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)角度，有研究評(píng)估：

年齡（<40歲）、LN+的高危組患者，術(shù)后輔助化療、內(nèi)分泌治療后晚期復(fù)發(fā)率高從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益的患者?從復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)角度，有研究評(píng)估：淋巴結(jié)陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性3級(jí)或高Ki-67值

絕經(jīng)前5年Tam輔助治療后，應(yīng)推薦以下患者延長(zhǎng)治療到10年淋巴結(jié)陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性3級(jí)或高Ki-67值 絕經(jīng)前5年Tam輔指南推薦內(nèi)容ASCOHR+輔助內(nèi)分1泌治療指南(2014)重要改變：內(nèi)分泌治療推薦療程10年而非5年HR+、絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者初始TAM治療5年仍為絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期狀態(tài)繼續(xù)TAM（證據(jù)級(jí)別：強(qiáng)；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）為絕經(jīng)后使用芳香化酶抑制劑5年，共治療10年（證據(jù)級(jí)別：強(qiáng)；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）NCCN指南（2015V3）診斷時(shí)絕經(jīng)前使用5年TAM（1類）仍為絕經(jīng)前，考慮另外使用TAM5年至共10年或無后續(xù)內(nèi)分泌治療（1類）為絕經(jīng)后，考慮芳香化酶抑制劑治療5年，或TAM治療至共10年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診2治指南（2015版）服用他莫昔芬5年仍為絕經(jīng)前狀態(tài)，部分患者(如高危復(fù)發(fā))可考慮延長(zhǎng)服用至10年；如為絕經(jīng)后狀態(tài)，可繼續(xù)服用芳香化酶抑制劑5年，或停止用藥指南：延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療方案1.

Harold

J.

Burstein

et

al。

J

Clin

Oncol

20142

.

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)

《中國(guó)癌癥雜志》2015年第25卷第9期指南推薦內(nèi)容ASCOHR+輔助內(nèi)分重要改變：內(nèi)分泌治療推薦療問題

1

誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？觀點(diǎn)?

免疫組化標(biāo)志物、多基因分型的評(píng)估體系僅可篩選從

輔助治療獲益患者，無法篩選從延長(zhǎng)內(nèi)分泌療程中獲

益者?

存在術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素而需要化療（年齡<40歲，淋

巴結(jié)陽(yáng)性，細(xì)胞學(xué)分級(jí)3級(jí)）,

5年TAM治療后未絕

經(jīng)的患者，可以考慮將TAM治療的療程延長(zhǎng)至10年問題1誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？觀點(diǎn)?免疫組化標(biāo)熱點(diǎn)問題2

5年TAM后無法判斷絕經(jīng)，如何選擇？?

絕經(jīng)前

5年TAM有危險(xiǎn)度考慮延長(zhǎng)內(nèi)分泌

仍為絕經(jīng)前

TAM治療至10年

達(dá)絕經(jīng)后

AI

繼續(xù)治療5年?

但圍絕經(jīng)期患者，且TAM可能影響月經(jīng)、性激素水

平，不易判斷絕經(jīng)熱點(diǎn)問題2 5年TAM后無法判斷絕經(jīng)，如何選擇？熱點(diǎn)問題

2觀點(diǎn)?

在TAM治療滿5年后無月經(jīng)，停藥3～6個(gè)月?

如未絕經(jīng)（年輕、月經(jīng)恢復(fù)、激素水平）則繼續(xù)使用

TAM?

停藥后月經(jīng)不恢復(fù)、年齡>45歲的患者，通過停藥時(shí)、停藥3個(gè)月和（或）6個(gè)月的性激素水平，結(jié)合婦科超聲進(jìn)行綜合判斷，如確認(rèn)處于絕經(jīng)狀態(tài)，則開始進(jìn)行AI治療熱點(diǎn)問題2觀點(diǎn)?在TAM治療滿5年后無月經(jīng)，停藥3～6個(gè)熱點(diǎn)問題3哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？亞型例數(shù)死亡

n

(%)HR

(95%CI)Luminal

A＜40

40+

5107228

38

(7.5)163

(2.3)1.99

(1.34-2.96)

-Luminal

B＜40

40+

613416285

(12.2)289

(6.5)1.47

(1.13-1.91)

-?

年輕

HR+患者

需要更適合的內(nèi)分泌治療熱點(diǎn)問題3哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？亞型例數(shù)死亡n(是否在TAM標(biāo)準(zhǔn)上加用OFS

需要更充分的研究證據(jù)20112009200520022007

ABCSG5OFS+TAM

vs

CMF

INT-0101OFS+TAM

vs

OFS

EBCTCG薈萃分析OFS+TAM

vs

TAM

ABCSG12

OFS+TAM±Zolvs

OFS+AI±Zol?既往研究均未直接比較化療后TAM（標(biāo)準(zhǔn)治療組）與聯(lián)合OFS是否在TAM標(biāo)準(zhǔn)上加用OFS2011200920052002兩個(gè)患者隊(duì)列

(分層)無化療

(47%)絕經(jīng)前，術(shù)后12周內(nèi)(中位自手術(shù)時(shí)間1.8個(gè)月)既往化療

(53%)完成化療后仍為絕經(jīng)前*完成化療8周內(nèi)隨機(jī)(中位自手術(shù)時(shí)間8.0個(gè)月)*根據(jù)本地評(píng)估的絕經(jīng)前水平隨機(jī)分組他莫昔芬5年(n=1018)他莫昔芬5年+

OFS

5年(n=1015)依西美坦5年+OFS

5年(n=1014)主要終點(diǎn)：DFS?浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)(局部/區(qū)域/遠(yuǎn)處)?浸潤(rùn)性對(duì)側(cè)乳腺癌?第二非乳腺原發(fā)浸潤(rùn)性惡性腫瘤?非腫瘤相關(guān)死亡次要終點(diǎn)：?無乳腺癌間期(BCFI)：浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌?無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期(DRFI)?OS

SOFT：SUPPRESSION

OF

OVARIAN

FUNCTION

TRIAL

絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌ITT人群隨機(jī)入組了3047例患者，2003年12月-2011年1月主要分析

(n=2033)；中位隨訪5.6年OFS=卵巢功能抑制

(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除術(shù)或放療)Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.兩個(gè)患者隊(duì)列(分層)隨他莫昔芬5年主要終點(diǎn)：DFS SOF無疾病生存率(%)

SOFT研究主要分析：DFS10080604020

00123456

自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)多變量COX模型：HR=0.78;

95%CI:0.62-0.98;

P=0.03

Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.T

(n=1018)事件數(shù)=1605年DFS=84.7%T+OFS

(n=1015)事件數(shù)=1395年DFS=86.6%HR=0.83

(95%CI:

0.66-1.04)P=0.10中位隨訪5.6年無疾病生存率(%) SOFT研究主要分析：DFS800123無乳腺癌百分比(%)無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)百分比(%)SOFT研究

絕經(jīng)前無化療亞組40歲

90%，淋巴結(jié)陰性

91%，腫瘤2cm

85%，1級(jí)

41%

該隊(duì)列患者5年TAM預(yù)后良好

Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.10080604020001234561008060402000123456自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)無乳腺癌間期無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFSHR95%CIT

N476事件數(shù)

245年%

95.8T+OFSE+OFS473470231495.197.10.95

0.54-1.690.59

0.31-1.14HR95%CIT

N476事件數(shù)

65年%

98.6T+OFSE+OFS4734707398.799.31.16

0.39-3.440.52

0.13-2.07無乳腺癌百分比(%)無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)百分比(%)SOFT研究絕絕經(jīng)前

采用OFS需要考慮的因素?

年齡≤

35

歲?

輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平?

3級(jí)?

累及4個(gè)或以上淋巴結(jié)?

多基因檢測(cè)的不良結(jié)果1Y/2N/9A

1Y/2N/9A1Y/2N/9A1Y/2N/9A

1Y/2N/9A絕經(jīng)前采用OFS需要考慮的因素?年齡≤35歲1Y/選擇聯(lián)用OFS

時(shí)需要考慮的因素<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級(jí)累及≥4個(gè)淋巴結(jié)多基因檢測(cè)的不良結(jié)果選擇聯(lián)用OFS時(shí)需要考慮的因素<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌無乳腺癌百分比(%)60402000123456

自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)

?

11.5%的患者(350例)<35歲，其中94%接受了化療Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.

SOFT研究

<

35歲亞組100

80

TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFS

N112121117事件數(shù)

34

27

195年%

67.7

78.9

83.4

95%CI57.3-76.069.8-85.574.9-89.3無乳腺癌百分比(%)604000123456 自隨機(jī)化后時(shí)(%)

2007年

Lancet

薈萃分析聯(lián)合LHRHa治療使年輕患者獲益更顯著-20-30-100復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降幅復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅

-15≤40歲亞組

(N=795)P=0.04P=0.01P=0.04P=0.01

-12

13.2%

-25.2全組

(N=2741)13.3%

-28.3

≤40歲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅比全組更多

一項(xiàng)LHRHa輔助治療絕經(jīng)激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者：一項(xiàng)來自隨機(jī)輔助研究個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，共納

入16項(xiàng)研究，11906例患者，其中激素受體陽(yáng)性9022例(75.8%)LHRH-agonists

in

Early

Breast

Cancer

Overview

group.

Lancet

2007;

369:1711-1723.(%) 2007年Lancet薈萃分析-20-100復(fù)指南推薦內(nèi)容中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診1治指南(2015)絕經(jīng)前高度風(fēng)險(xiǎn)且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者；不愿意接受輔助化療的中度風(fēng)險(xiǎn)患者；對(duì)他莫昔芬有禁忌者NCCN指南（2015V3）絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療推薦他莫西芬5年（1類證據(jù)）±OFS（2B類）ESMO指南2（2015）他莫昔芬5-10年是標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合OFS尚存在爭(zhēng)議，尤其對(duì)于化療患者；需評(píng)估患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)StGallen共識(shí)3（2015）大多數(shù)支持以下列作為選擇OFS因素：年齡<35歲，化療后絕經(jīng)前激素水平，累及≥4個(gè)淋巴結(jié)；少于上述比例的多數(shù)支持：多基因檢測(cè)不良，細(xì)胞學(xué)3級(jí)指南：絕經(jīng)前卵巢功能抑制1

.

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)

《中國(guó)癌癥雜志》2015年第25卷第9期2.E.

Senkus

et

al.

Annals

of

Oncology

26

(Supplement

5):

v8–v30,

20153.Coates

AS,

Winer

EP,

Goldhirsch

A,

et

al.

Ann

Oncol,

2015,

26(8):1533-1546.指南推薦內(nèi)容中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診絕經(jīng)前高度風(fēng)險(xiǎn)且化療后未導(dǎo)致問題

3

哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？觀點(diǎn)正常女性卵巢的生理功能與年齡的關(guān)系最為緊密在考慮乳腺癌患者是否需要行OFS治療時(shí)，應(yīng)以年齡作為首要考慮因素一般對(duì)40歲以下的患者可考慮

OFS問題3哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？觀點(diǎn)正常女性卵巢熱點(diǎn)問題4卵巢功能抑制聯(lián)合TAM

還是

AI

？熱點(diǎn)問題4卵巢功能抑制聯(lián)合TAM還是AI？DFS

(%)

TEXT

&

SOFT

合并分析OFS聯(lián)合依西美坦比TAM改善DFS依西美坦+OFS

(n=2346)他莫昔芬+OFS

(n=2344)P=0.0002HR=0.72

(0.60-0.85)87.3%10080604020

001234565年DFS

91.1%

差異3.8%

時(shí)間

(年)中位隨訪5.7年P(guān)agani

O,

et

al.

2014

ASCO

Abstract

LBA1.DFS(%) TEXT&SOFT合并分析依西美坦+O

TEXT

&

SOFT：研究設(shè)計(jì)?

目的

評(píng)估絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌女性最佳的內(nèi)分泌治療，即輔助AI

（依西美坦）聯(lián)合OFS是否較他莫昔芬聯(lián)合OFS能改善DFS依西美坦

+

OFS

5年分層因素：化療與否、淋巴結(jié)狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）、OFS方案（僅SOFT研究）OFS=卵巢功能抑制Pagani

O,

et

al.

2014

ASCO

Abstract

LBA1.????隨機(jī)

TEXT

(N=2672)絕經(jīng)前手術(shù)后≥12周計(jì)劃OFS可進(jìn)行化療（與OFS同步）他莫昔芬

+

OFS

5年依西美坦

+

OFS

5年?

絕經(jīng)前?

手術(shù)后≥12周?

無化療或?

化療后≤8個(gè)月保持絕經(jīng)

前狀態(tài)隨機(jī)SOFT

(N=3066)他莫昔芬

5年他莫昔芬

+

OFS

5年

依西美坦

+

OFS

5年

TEXT？

中位隨訪

5.7年他莫昔芬

+

OFS

5年合并分析

(N=4690)

SOFT？ TEXT&SOFT：研究設(shè)計(jì)依西美坦+OFSABCSG-12

研究設(shè)計(jì)??絕經(jīng)前根治性乳腺癌手術(shù)后±RT???I

/

II期＜10

LN+HR+R?戈舍瑞林

+

他莫西芬?戈舍瑞林

+他莫西芬+唑來膦酸??戈舍瑞林

+

阿那曲唑

戈舍瑞林

+阿那曲唑+唑來膦酸治療持續(xù)3年N=1803TAMAI

主要研究終點(diǎn)：DFS

中位隨訪時(shí)間：62個(gè)月Gnant

M

et

al.

NEJM

2009;360:679-91Gnant

M

et

al.

Lancet

Oncol

2011;12:631-41ABCSG-12研究設(shè)計(jì)?絕經(jīng)前手術(shù)后±RT?I/II中位年齡45歲T1腫瘤75%LN+34%1/2級(jí)75%術(shù)前化療5%OS

1.75

(1.08-2.83)

p=0.02ABCSG-12

研究結(jié)果

DFS

1.08

(0.81-1.44)

p=0.591

AI+OFS與TAM+OFS

結(jié)果相似甚至更差！

中位隨訪時(shí)間：62月Gnant

et

al,

Lancet

oncol,2011Pfeiler

et

al,

J

Clin

Oncol,2011中位年齡45歲T1腫瘤75%LN+34%1/2級(jí)75%術(shù)前化<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級(jí)累及≥4個(gè)淋巴結(jié)多基因檢測(cè)的不良結(jié)果OFS+AI

而非OFS+TAM時(shí)考慮的因素<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級(jí)累及≥4個(gè)淋巴結(jié)多基2015

ESMO

原發(fā)乳腺癌指南絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療?

TAM聯(lián)合OFS至少等效于CMF化療，為可選治療；2015ESMO原發(fā)乳腺癌指南絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療?OFS+TAM：高風(fēng)險(xiǎn)且化療后未閉經(jīng)的患者OFS+AI：基于TEXT與SOFT聯(lián)合分析

也可考慮聯(lián)合應(yīng)用OFS+TAM：高風(fēng)險(xiǎn)且化療后未閉經(jīng)的患者基于TEXT與

問題4

卵巢功能抑制聯(lián)合TAM

還是

AI

？

觀點(diǎn)

對(duì)絕經(jīng)前患者，術(shù)后綜合評(píng)估復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因

素，進(jìn)而綜合考慮化療、內(nèi)分泌治療的方案

如存在淋巴結(jié)陽(yáng)性、分級(jí)3級(jí)等，輔助化療后

采用OFS聯(lián)合AI

治療35

LNM

5/16

HR+AC-T

OFS+AI 問題4卵巢功能抑制聯(lián)合TAM還是AI？35LN?

藥物性O(shè)FS患者的臨床問題

化療后停經(jīng)，是否絕經(jīng)？?

OFS后測(cè)激素水平再?zèng)Q定用TAM還是AI？?

OFS+TAM期間檢查激素決定是否換AI？?

OFS

+

AI期間檢查激素決定是否停OFS？熱點(diǎn)問題

5藥物性O(shè)FS是否需要監(jiān)測(cè)激素水平？?藥物性O(shè)FS患者的臨床問題?OFS后測(cè)激素水平SOFT研究入組條件?

完成化療的8個(gè)月內(nèi)入組?

一旦經(jīng)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室證實(shí)雌激素水平處于絕經(jīng)前狀態(tài)?

在隨機(jī)化前可進(jìn)行口服內(nèi)分泌藥物治療臨床實(shí)踐中很難操作

！SOFT研究入組條件?完成化療的8個(gè)月內(nèi)入組雌激素水?

需要OFS的患者，一般年齡<40歲，化療對(duì)月經(jīng)的影響大多數(shù)為可逆性?

在化療后對(duì)激素水平進(jìn)行反復(fù)檢測(cè)，以此決定是否進(jìn)行OFS治療既不可靠、又可能延誤治療?

研究表明，LHRHa

治療

2～3周即可將雌性激素抑制到絕經(jīng)后水平

[1]?

年輕患者雌激素存在生理周期波動(dòng)，且受內(nèi)分泌藥物影

響，激素水平的檢測(cè)結(jié)果無法直接代表患者的月經(jīng)狀態(tài)事實(shí)上[1]Tan

SH,

Wolff

AC.

Clin

Breast

Cancer,

2007,

7(6):

455-464.?需要OFS的患者，一般年齡<40歲，化療對(duì)月經(jīng)的影問題

5

觀點(diǎn)在化療開始前就判斷患者是否絕經(jīng)，

選擇內(nèi)分泌治療方案（是否OFS）；對(duì)需要藥物性O(shè)FS治療的患者，無需在藥物OFS治療過程中監(jiān)測(cè)激素水平（未絕經(jīng)才用OFS

!

)問題5觀點(diǎn)在化療開始前就判斷患者是否絕經(jīng)，對(duì)需?

TAM可能對(duì)子宮內(nèi)膜的影響內(nèi)膜息肉內(nèi)膜不典型增生內(nèi)膜癌熱點(diǎn)問題

6TAM治療患者是否都需要監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度？?TAM可能對(duì)子宮內(nèi)膜的影響內(nèi)膜息肉內(nèi)膜不典型增生熱增加內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素?

延長(zhǎng)TAM使用時(shí)間增加了內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn)增加內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素?延長(zhǎng)TAM使用時(shí)間增加了美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)關(guān)于TAM與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的建議?絕經(jīng)前患者，正常月經(jīng)周期內(nèi)膜厚度有正常生理變化?化療期間閉經(jīng)患者，化療后可能因即將恢復(fù)月經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)膜增厚?測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度無助于判斷患者的月經(jīng)狀態(tài)美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)關(guān)于TAM與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的建議?絕經(jīng)前患者

內(nèi)分泌治療開始前應(yīng)進(jìn)行婦科檢查，除外治療前病變

B超檢查子宮內(nèi)膜厚度

若子宮仍保留，應(yīng)至少每12個(gè)月進(jìn)行一次婦科檢查

對(duì)化療后月經(jīng)正常、暫時(shí)閉經(jīng)的年輕患者如無其他高危因

素，無需增加監(jiān)測(cè)次數(shù)；常規(guī)進(jìn)行內(nèi)膜厚度監(jiān)測(cè)，會(huì)造成

醫(yī)患困惑和不必要的診斷性刮宮等婦科操作

應(yīng)遵循并嚴(yán)格把握指征，避免過度檢查及創(chuàng)傷性操作問題

6觀點(diǎn)內(nèi)分泌治療開始前應(yīng)進(jìn)行婦科檢查，除外治療前病變問題61、TAM

5

年2、TAM

2-3年

序貫

AI

2-5年3、AI

5

年4、其他熱點(diǎn)問題

7

絕經(jīng)后

HR+

初始內(nèi)分泌治療選擇？?

絕經(jīng)后

激素受體陽(yáng)性乳腺癌輔助治療491、TAM5年2、TAM2-3年序貫AI2-5年NCCN

Guideline

2015

V3NCCNGuideline2015V3ESMO指南（2015年）?

AI

和

TAM都可選?

AI

可用于

初始治療2-3年TAM后5年TAM后續(xù)強(qiáng)化ESMO指南（2015年）?AI和TAM都可選2-3如果使用AI，是否應(yīng)從起始治療開始?在所有患者中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者如果使用AI，是否應(yīng)從起始治療開始?在所有患者中風(fēng)險(xiǎn)較高的患?

可以向所有絕經(jīng)后HR+患者推薦?

尤其具備高復(fù)發(fā)、有TAM禁忌、使用TAM滿

5年后的高風(fēng)險(xiǎn)患者?可以向所有絕經(jīng)后HR+患者推薦?尤其具備高復(fù)發(fā)、使用TBIG

1-98研究設(shè)計(jì)54Regan,

et

al.

Lancet

Oncol.

2011

[Epub];

54BIG1-98研究設(shè)計(jì)54Regan,

et

al.

La改變臨床實(shí)踐的研究?

隨訪

120

個(gè)月?

5年AI

優(yōu)于5年TAM改變臨床實(shí)踐的研究?隨訪120個(gè)月?5年AI優(yōu)于5

對(duì)于可耐受的絕經(jīng)后、HR（+）患者，首選5年

AI

作為初始選擇

對(duì)于絕經(jīng)后初始使用TAM治療的患者，在治療期

內(nèi)都可以換用5年AI治療問題

7觀點(diǎn)對(duì)于可耐受的絕經(jīng)后、HR（+）患者，首選5年問題7觀點(diǎn)藥物類別不良反應(yīng)注意眼毒性TAM常見：面部潮紅、陰道出血、陰道排液視網(wǎng)膜病變、角膜病變、黃斑裂孔少見：靜脈血栓形成、子宮內(nèi)膜癌、眼毒性禁用：有肺栓塞史及深靜脈血栓形成史的患者AI關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、高血壓、血脂異常亦有視網(wǎng)膜出血的小樣本研究（可能與雌激素水平下降有關(guān)）藥物不能耐受

考慮更換?患者不能耐受時(shí)，可考慮短時(shí)停藥（2～4周），判斷是否與藥物相關(guān)，再考慮替換為另一類藥物，即TAM

更換為

AI

，或AI更換為

TAM藥物類別不良反應(yīng)注意眼毒性TAM常見：面部潮紅、陰道出血、視熱點(diǎn)問題8完成5年AI治療

絕經(jīng)后

HR+患者后續(xù)內(nèi)

分泌治療選擇？

1、停用內(nèi)分泌

2、繼續(xù)AI

3、換用TAM

58熱點(diǎn)問題8完成5年AI治療絕經(jīng)后HR+患者后續(xù)內(nèi)AI治療5年后，應(yīng)推薦患者接受進(jìn)一步他莫昔芬治療

3-5年

不采取進(jìn)一步治療進(jìn)一步AI治療

3-5年

34.1+42.9

=

77%

同意繼續(xù)治療AI治療5年后，應(yīng)推薦患者接受進(jìn)一步他莫昔芬治療3-5年進(jìn)研究方案0年5年10年OxfordOverviewTAMATAC，BIG1-98AI？BIG1-98AITAMIES,BIG1-98,ITA,ARNO,ABCSG8,NSASBC-03,TEAMTAMAIMA.17,NSAPBB-33,ABCSG6aTAMAIATLAS,ATTOMTAMTAM絕經(jīng)后女性的輔助內(nèi)分泌治療研究自診斷起年份研究方案0年5年10年OxfordOverviewTAMAT指南推薦內(nèi)容NCCN指南（2015V3）AI治療滿5年（1類）ESMO指南1（2015）使用AI大于5年尚無證據(jù)；盡管目前無最佳內(nèi)分泌治療時(shí)間，基于ATLAS研究延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的獲益，應(yīng)與所有患者（除極低危外）討論延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療ASCOHR+輔助內(nèi)分2泌治療指南(2014)目前證據(jù)不足以支持芳香化酶抑制劑治療超過5年(證據(jù)質(zhì)量：高，推薦的強(qiáng)度：強(qiáng))若患者接受芳香化酶抑制劑少于5年，可以更換為他莫昔芬治療達(dá)到5年。(證據(jù)質(zhì)量：低，推薦的強(qiáng)度：弱)指南：絕經(jīng)后AI治療5年后1

.

E.

Senkus

et

al.

Annals

of

Oncology

26

(Supplement

5):

v8–v30,

20152.Harold

J.

Burstein

et

al。

J

Clin

Oncol

2014指南推薦內(nèi)容NCCN指南AI治療滿5年（1類）ESMO指南使

5年AI

治療可耐受，也可視為內(nèi)分泌依賴

5年內(nèi)分泌治療已不再是標(biāo)準(zhǔn)，10年可能更好

5年TAM治療，后續(xù)

5年

AI

/

TAM治療更優(yōu)

5年AI

后患者可以考慮再用

5年TAM治療問題

8

完成5年AI治療后？觀點(diǎn)5年AI治療可耐受，也可視為內(nèi)分泌依賴問題8完成熱點(diǎn)問題9TAM輔助治療失敗晚期內(nèi)分泌治療？

絕經(jīng)后經(jīng)TAM治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

ER(+)/Her2(-)患者

1、AI

2、氟維司群

3、AI+

63熱點(diǎn)問題9TAM輔助治療失敗晚期內(nèi)分泌治療？Robertson

JR,

et

al.

2015MBC一線內(nèi)分泌治療III期研究的比較Bonneterre

et

al.

Cancer

2001

(n=1021)Mouridsen

et

al.

J

Clin

Oncol

2001

(n=916)

Paridaens

et

al.Clin

Oncol

20018

(n=371)FIRST

(n=205)中位TTP

(月)TAM

ANATAMLETTAMEXEANA

Fx5007.010.76.09.45.89.913.123.4Robertson

JR,

et

al.

2015MBC一線

對(duì)于TAM治療后復(fù)發(fā)的患者，AI是晚期一線內(nèi)分泌治療的首選

氟維司群500mg

有可能成為TAM治療失敗后的另一選擇問題

9

觀點(diǎn)對(duì)于TAM治療后復(fù)發(fā)的患者，AI是晚期一線內(nèi)分泌治療的首熱點(diǎn)問題10“后AI時(shí)代”

晚期內(nèi)分泌治療的選擇？

絕經(jīng)后

AI輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER(+)/Her2(-)

1、氟維司群

2、依西美坦+依維莫司

3、內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑

4、其他

66熱點(diǎn)問題10“后AI時(shí)代”晚期內(nèi)分泌治療的選擇？問題10

“后AI時(shí)代”

晚期內(nèi)分泌治療的選擇？

絕經(jīng)后

AI

輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER+/

Her2

-

方案一：氟維司群500mg，從藥物作用機(jī)制來講氟維司群可以成為AI治療失敗的選擇，而且全球臨床CONFIRM研究和中國(guó)研究者完成的China

CONFIRM研究均包括輔助治療中使用AI的患者，特別是China

CONFIRM研究在經(jīng)AI治療亞組，氟維司群500

mg組較250

mg組PFS延長(zhǎng)1倍（5.8個(gè)月vs

2.9個(gè)月，HR=0.65），證實(shí)氟維司群500mg對(duì)于AI治療失敗患者的臨床優(yōu)勢(shì)。

67問題10“后AI時(shí)代”晚期內(nèi)分泌治療的選擇？ 絕經(jīng)后問題10

“后AI時(shí)代”

晚期內(nèi)分泌治療的選擇？

絕經(jīng)后

AI

輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER+/

Her2

-

方案二：依西美坦聯(lián)合依維莫司，

III期研究BOLERO‐2[23]證實(shí)在非甾體類AI治療失敗

后使用依西美坦聯(lián)合m‐TOR抑制劑依維莫司可顯

著改善患者無進(jìn)展生存（PFS）。?

注意安全管理

68問題10“后AI時(shí)代”晚期內(nèi)分泌治療的選擇？ 絕經(jīng)問題10

“后AI時(shí)代”

晚期內(nèi)分泌治療的選擇？

方案三：內(nèi)分泌藥物聯(lián)合CDK4/6抑制劑PALOMA1研究中入組的兩個(gè)隊(duì)列中分別有10%和14%的患者在輔助治療過程中接受過阿那曲唑的治療，結(jié)果表明來曲唑聯(lián)合

CDK4/6抑制劑Palbociclib，療效明顯優(yōu)于單用來曲唑，顯著提高了PFS。PALOMA3研究表明，Palbociclib

聯(lián)合氟維司群較氟維司群可改善PFS（9.2個(gè)月

vs

3.8個(gè)月，HR=0.422），耐受性良好，提示Palbociclib聯(lián)合氟維司群是乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展后有效的治療選擇。

69問題10“后AI時(shí)代”晚期內(nèi)分泌治療的選擇？ 方案三：內(nèi)問題10

“后AI時(shí)代”

晚期內(nèi)分泌治療的選擇？

絕經(jīng)后

AI

輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER+/

Her2

–

方案四：其他內(nèi)分泌藥物

當(dāng)AI成為絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌的標(biāo)準(zhǔn)治療后，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療還可以選擇TAM或者孕激素（甲羥孕酮或甲地孕酮）。

70問題10“后AI時(shí)代”晚期內(nèi)分泌治療的選擇？ 絕經(jīng)后絕經(jīng)后

AI輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER(+)/Her2(-)1、氟維司群2、依西美坦+依維莫司費(fèi)用毒性3、內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑

沒有4、TAM/MPA數(shù)據(jù)問題10“后AI時(shí)代”

晚期內(nèi)分泌治療的選擇？

觀點(diǎn)71絕經(jīng)后AI輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER(+)/Her2(-)1、氟維乳腺癌治療從個(gè)體化醫(yī)療走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)乳腺癌治療從個(gè)體化醫(yī)療走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)時(shí)代的標(biāo)準(zhǔn)治療?

研究證據(jù)

臨床經(jīng)驗(yàn)

個(gè)人意愿?

分類

循證

個(gè)體

精準(zhǔn)?

讀書看病

開刀開會(huì)

治病救人精準(zhǔn)時(shí)代的標(biāo)準(zhǔn)治療?研究證據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)個(gè)人意愿?讀74以上觀點(diǎn)

僅供參考不足之處

敬請(qǐng)批評(píng)

全文參見即將發(fā)表

的

2015,12;

53

(12)

中華外科雜志感謝王曉迪醫(yī)師對(duì)本文的貢獻(xiàn)74以上觀點(diǎn)僅供參考感謝王曉迪醫(yī)師對(duì)本文的貢獻(xiàn)江澤飛軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問題思考與討論1江澤飛軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問題思Rembrandt’s

Mistress

(Henrickje)“Bathsheba

in

her

Bath”

(1654)Rembrandt’s

Mistress

(Henrickj分子分型決定乳腺癌個(gè)體化治療分子分型決定乳腺癌個(gè)體化治療乳腺癌分類治療時(shí)代乳腺癌分類治療時(shí)代乳腺癌和激素治療Oophorectomy

in

Breast

CancerThomas

Beatson?Observed

that

cows

who

had

calves

kepttheir

milk?Performed

more

ophorectomies

than

hisLancet

paper

reported?Reported

a

30%

response

rateLancet

1896Dr.

Thomas

Beatson乳腺癌和激素治療OophorectomyinBreasTwo

Hundred

Years

of

Cancer

Research?????????1896

乳腺癌根治術(shù)1900

卵巢切除治療乳腺癌1961

發(fā)現(xiàn)ER1968

Fisher提出全身性疾病概念1974

輔助化療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1977

靶向芳香化酶治療1991

乳腺癌死亡率下降1997

靶向Her-2治療2002

保乳手術(shù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果TwoHundredYearsof?1896乳腺癌根7熱點(diǎn)很多

問題不少7熱點(diǎn)很多問題不少乳腺癌內(nèi)分泌治療常見問題年齡25

35

45

55

65

75歲？淋巴結(jié)

0

1-3

4-9

10

？無月經(jīng)

停經(jīng)

絕經(jīng)？卵巢抑制

<35

45

55歲？OFS+TAM？

AI？OFS后

激素檢查判定絕經(jīng)

？TAM期間內(nèi)膜厚度？

定期診刮？TAM

失敗后？

AI

失敗后？乳腺癌內(nèi)分泌治療常見問題年齡25354555問題來源臨床問題復(fù)雜研究結(jié)果不一不同指南差異專家解讀不一問題來源臨床問題復(fù)雜熱點(diǎn)問題1誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？熱點(diǎn)問題1誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前、低危

標(biāo)準(zhǔn)治療：TAM

5年絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前、低危標(biāo)準(zhǔn)治療：TAM5年患者

(%)ATLAS

TAM

10年優(yōu)于

5年0510155040302010

00510155040302010

0復(fù)發(fā)率5-9年：RR

0.90

(0.79-1.02)10年以后：RR

0.75

(0.62-0.90)所有年份：Log-rank

p

=0.002

5年

25.1%

10年

21.4%乳腺癌死亡率5-9年：RR

0.97

(0.79-1.18)10年以后：RR

0.71

(0.58-0.88)所有年份：Log-rank

p

=0.01

5年

15.0%

10年

12.2%時(shí)間

(年)時(shí)間

(年)

持續(xù)TAM治療減低復(fù)發(fā)率，獲益出現(xiàn)在7年后ATLAS,

Lancet

2013;381:

805-16.患者(%)ATLASTAM10年優(yōu)于5年05101

NSABP

B-14TAM輔助治療

10年不如5年ER+

primary

breast

cancer,node-negative

(initialrandomization

to

tamoxifen

vsplacebo)Median

f/u

7

y

Tamoxifen

n=11725

years

adjuvant

therapyFisher

et

al.

J

Natl

Cancer

Inst.

2001;93:684.Second

randomization(disease-free

after

5

y

tamoxifen)Double-blinded

Tamoxifen

n=593

Placebo

n=5795

years

additional

therapy

13 NSABPB-14ER+primarybreast淋巴結(jié)陽(yáng)性和ER陽(yáng)性乳腺癌遠(yuǎn)期特征?考慮用高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作為評(píng)估后續(xù)治療因素及依據(jù)淋巴結(jié)陽(yáng)性和ER陽(yáng)性乳腺癌遠(yuǎn)期特征?考慮用高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作為評(píng)估從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益的患者?從復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)角度，有研究評(píng)估：

年齡（<40歲）、LN+的高危組患者，術(shù)后輔助化療、內(nèi)分泌治療后晚期復(fù)發(fā)率高從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益的患者?從復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)角度，有研究評(píng)估：淋巴結(jié)陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性3級(jí)或高Ki-67值

絕經(jīng)前5年Tam輔助治療后，應(yīng)推薦以下患者延長(zhǎng)治療到10年淋巴結(jié)陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性3級(jí)或高Ki-67值 絕經(jīng)前5年Tam輔指南推薦內(nèi)容ASCOHR+輔助內(nèi)分1泌治療指南(2014)重要改變：內(nèi)分泌治療推薦療程10年而非5年HR+、絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者初始TAM治療5年仍為絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期狀態(tài)繼續(xù)TAM（證據(jù)級(jí)別：強(qiáng)；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）為絕經(jīng)后使用芳香化酶抑制劑5年，共治療10年（證據(jù)級(jí)別：強(qiáng)；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）NCCN指南（2015V3）診斷時(shí)絕經(jīng)前使用5年TAM（1類）仍為絕經(jīng)前，考慮另外使用TAM5年至共10年或無后續(xù)內(nèi)分泌治療（1類）為絕經(jīng)后，考慮芳香化酶抑制劑治療5年，或TAM治療至共10年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診2治指南（2015版）服用他莫昔芬5年仍為絕經(jīng)前狀態(tài)，部分患者(如高危復(fù)發(fā))可考慮延長(zhǎng)服用至10年；如為絕經(jīng)后狀態(tài)，可繼續(xù)服用芳香化酶抑制劑5年，或停止用藥指南：延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療方案1.

Harold

J.

Burstein

et

al。

J

Clin

Oncol

20142

.

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)

《中國(guó)癌癥雜志》2015年第25卷第9期指南推薦內(nèi)容ASCOHR+輔助內(nèi)分重要改變：內(nèi)分泌治療推薦療問題

1

誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？觀點(diǎn)?

免疫組化標(biāo)志物、多基因分型的評(píng)估體系僅可篩選從

輔助治療獲益患者，無法篩選從延長(zhǎng)內(nèi)分泌療程中獲

益者?

存在術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素而需要化療（年齡<40歲，淋

巴結(jié)陽(yáng)性，細(xì)胞學(xué)分級(jí)3級(jí)）,

5年TAM治療后未絕

經(jīng)的患者，可以考慮將TAM治療的療程延長(zhǎng)至10年問題1誰(shuí)能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益？觀點(diǎn)?免疫組化標(biāo)熱點(diǎn)問題2

5年TAM后無法判斷絕經(jīng)，如何選擇？?

絕經(jīng)前

5年TAM有危險(xiǎn)度考慮延長(zhǎng)內(nèi)分泌

仍為絕經(jīng)前

TAM治療至10年

達(dá)絕經(jīng)后

AI

繼續(xù)治療5年?

但圍絕經(jīng)期患者，且TAM可能影響月經(jīng)、性激素水

平，不易判斷絕經(jīng)熱點(diǎn)問題2 5年TAM后無法判斷絕經(jīng)，如何選擇？熱點(diǎn)問題

2觀點(diǎn)?

在TAM治療滿5年后無月經(jīng)，停藥3～6個(gè)月?

如未絕經(jīng)（年輕、月經(jīng)恢復(fù)、激素水平）則繼續(xù)使用

TAM?

停藥后月經(jīng)不恢復(fù)、年齡>45歲的患者，通過停藥時(shí)、停藥3個(gè)月和（或）6個(gè)月的性激素水平，結(jié)合婦科超聲進(jìn)行綜合判斷，如確認(rèn)處于絕經(jīng)狀態(tài)，則開始進(jìn)行AI治療熱點(diǎn)問題2觀點(diǎn)?在TAM治療滿5年后無月經(jīng)，停藥3～6個(gè)熱點(diǎn)問題3哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？亞型例數(shù)死亡

n

(%)HR

(95%CI)Luminal

A＜40

40+

5107228

38

(7.5)163

(2.3)1.99

(1.34-2.96)

-Luminal

B＜40

40+

613416285

(12.2)289

(6.5)1.47

(1.13-1.91)

-?

年輕

HR+患者

需要更適合的內(nèi)分泌治療熱點(diǎn)問題3哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？亞型例數(shù)死亡n(是否在TAM標(biāo)準(zhǔn)上加用OFS

需要更充分的研究證據(jù)20112009200520022007

ABCSG5OFS+TAM

vs

CMF

INT-0101OFS+TAM

vs

OFS

EBCTCG薈萃分析OFS+TAM

vs

TAM

ABCSG12

OFS+TAM±Zolvs

OFS+AI±Zol?既往研究均未直接比較化療后TAM（標(biāo)準(zhǔn)治療組）與聯(lián)合OFS是否在TAM標(biāo)準(zhǔn)上加用OFS2011200920052002兩個(gè)患者隊(duì)列

(分層)無化療

(47%)絕經(jīng)前，術(shù)后12周內(nèi)(中位自手術(shù)時(shí)間1.8個(gè)月)既往化療

(53%)完成化療后仍為絕經(jīng)前*完成化療8周內(nèi)隨機(jī)(中位自手術(shù)時(shí)間8.0個(gè)月)*根據(jù)本地評(píng)估的絕經(jīng)前水平隨機(jī)分組他莫昔芬5年(n=1018)他莫昔芬5年+

OFS

5年(n=1015)依西美坦5年+OFS

5年(n=1014)主要終點(diǎn)：DFS?浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)(局部/區(qū)域/遠(yuǎn)處)?浸潤(rùn)性對(duì)側(cè)乳腺癌?第二非乳腺原發(fā)浸潤(rùn)性惡性腫瘤?非腫瘤相關(guān)死亡次要終點(diǎn)：?無乳腺癌間期(BCFI)：浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌?無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期(DRFI)?OS

SOFT：SUPPRESSION

OF

OVARIAN

FUNCTION

TRIAL

絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌ITT人群隨機(jī)入組了3047例患者，2003年12月-2011年1月主要分析

(n=2033)；中位隨訪5.6年OFS=卵巢功能抑制

(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除術(shù)或放療)Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.兩個(gè)患者隊(duì)列(分層)隨他莫昔芬5年主要終點(diǎn)：DFS SOF無疾病生存率(%)

SOFT研究主要分析：DFS10080604020

00123456

自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)多變量COX模型：HR=0.78;

95%CI:0.62-0.98;

P=0.03

Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.T

(n=1018)事件數(shù)=1605年DFS=84.7%T+OFS

(n=1015)事件數(shù)=1395年DFS=86.6%HR=0.83

(95%CI:

0.66-1.04)P=0.10中位隨訪5.6年無疾病生存率(%) SOFT研究主要分析：DFS800123無乳腺癌百分比(%)無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)百分比(%)SOFT研究

絕經(jīng)前無化療亞組40歲

90%，淋巴結(jié)陰性

91%，腫瘤2cm

85%，1級(jí)

41%

該隊(duì)列患者5年TAM預(yù)后良好

Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.10080604020001234561008060402000123456自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)無乳腺癌間期無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFSHR95%CIT

N476事件數(shù)

245年%

95.8T+OFSE+OFS473470231495.197.10.95

0.54-1.690.59

0.31-1.14HR95%CIT

N476事件數(shù)

65年%

98.6T+OFSE+OFS4734707398.799.31.16

0.39-3.440.52

0.13-2.07無乳腺癌百分比(%)無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)百分比(%)SOFT研究絕絕經(jīng)前

采用OFS需要考慮的因素?

年齡≤

35

歲?

輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平?

3級(jí)?

累及4個(gè)或以上淋巴結(jié)?

多基因檢測(cè)的不良結(jié)果1Y/2N/9A

1Y/2N/9A1Y/2N/9A1Y/2N/9A

1Y/2N/9A絕經(jīng)前采用OFS需要考慮的因素?年齡≤35歲1Y/選擇聯(lián)用OFS

時(shí)需要考慮的因素<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級(jí)累及≥4個(gè)淋巴結(jié)多基因檢測(cè)的不良結(jié)果選擇聯(lián)用OFS時(shí)需要考慮的因素<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌無乳腺癌百分比(%)60402000123456

自隨機(jī)化后時(shí)間

(年)

?

11.5%的患者(350例)<35歲，其中94%接受了化療Francis

P,

et

al.

2014

SABCS

S3-08.

SOFT研究

<

35歲亞組100

80

TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFS

N112121117事件數(shù)

34

27

195年%

67.7

78.9

83.4

95%CI57.3-76.069.8-85.574.9-89.3無乳腺癌百分比(%)604000123456 自隨機(jī)化后時(shí)(%)

2007年

Lancet

薈萃分析聯(lián)合LHRHa治療使年輕患者獲益更顯著-20-30-100復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降幅復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅

-15≤40歲亞組

(N=795)P=0.04P=0.01P=0.04P=0.01

-12

13.2%

-25.2全組

(N=2741)13.3%

-28.3

≤40歲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅比全組更多

一項(xiàng)LHRHa輔助治療絕經(jīng)激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者：一項(xiàng)來自隨機(jī)輔助研究個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，共納

入16項(xiàng)研究，11906例患者，其中激素受體陽(yáng)性9022例(75.8%)LHRH-agonists

in

Early

Breast

Cancer

Overview

group.

Lancet

2007;

369:1711-1723.(%) 2007年Lancet薈萃分析-20-100復(fù)指南推薦內(nèi)容中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診1治指南(2015)絕經(jīng)前高度風(fēng)險(xiǎn)且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者；不愿意接受輔助化療的中度風(fēng)險(xiǎn)患者；對(duì)他莫昔芬有禁忌者NCCN指南（2015V3）絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療推薦他莫西芬5年（1類證據(jù)）±OFS（2B類）ESMO指南2（2015）他莫昔芬5-10年是標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合OFS尚存在爭(zhēng)議，尤其對(duì)于化療患者；需評(píng)估患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)StGallen共識(shí)3（2015）大多數(shù)支持以下列作為選擇OFS因素：年齡<35歲，化療后絕經(jīng)前激素水平，累及≥4個(gè)淋巴結(jié)；少于上述比例的多數(shù)支持：多基因檢測(cè)不良，細(xì)胞學(xué)3級(jí)指南：絕經(jīng)前卵巢功能抑制1

.

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)

《中國(guó)癌癥雜志》2015年第25卷第9期2.E.

Senkus

et

al.

Annals

of

Oncology

26

(Supplement

5):

v8–v30,

20153.Coates

AS,

Winer

EP,

Goldhirsch

A,

et

al.

Ann

Oncol,

2015,

26(8):1533-1546.指南推薦內(nèi)容中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診絕經(jīng)前高度風(fēng)險(xiǎn)且化療后未導(dǎo)致問題

3

哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？觀點(diǎn)正常女性卵巢的生理功能與年齡的關(guān)系最為緊密在考慮乳腺癌患者是否需要行OFS治療時(shí)，應(yīng)以年齡作為首要考慮因素一般對(duì)40歲以下的患者可考慮

OFS問題3哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？觀點(diǎn)正常女性卵巢熱點(diǎn)問題4卵巢功能抑制聯(lián)合TAM

還是

AI

？熱點(diǎn)問題4卵巢功能抑制聯(lián)合TAM還是AI？DFS

(%)

TEXT

&

SOFT

合并分析OFS聯(lián)合依西美坦比TAM改善DFS依西美坦+OFS

(n=2346)他莫昔芬+OFS

(n=2344)P=0.0002HR=0.72

(0.60-0.85)87.3%10080604020

001234565年DFS

91.1%

差異3.8%

時(shí)間

(年)中位隨訪5.7年P(guān)agani

O,

et

al.

2014

ASCO

Abstract

LBA1.DFS(%) TEXT&SOFT合并分析依西美坦+O

TEXT

&

SOFT：研究設(shè)計(jì)?

目的

評(píng)估絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌女性最佳的內(nèi)分泌治療，即輔助AI

（依西美坦）聯(lián)合OFS是否較他莫昔芬聯(lián)合OFS能改善DFS依西美坦

+

OFS

5年分層因素：化療與否、淋巴結(jié)狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）、OFS方案（僅SOFT研究）OFS=卵巢功能抑制Pagani

O,

et

al.

2014

ASCO

Abstract

LBA1.????隨機(jī)

TEXT

(N=2672)絕經(jīng)前手術(shù)后≥12周計(jì)劃OFS可進(jìn)行化療（與OFS同步）他莫昔芬

+

OFS

5年依西美坦

+

OFS

5年?

絕經(jīng)前?

手術(shù)后≥12周?

無化療或?

化療后≤8個(gè)月保持絕經(jīng)

前狀態(tài)隨機(jī)SOFT

(N=3066)他莫昔芬

5年他莫昔芬

+

OFS

5年

依西美坦

+

OFS

5年

TEXT？

中位隨訪

5.7年他莫昔芬

+

OFS

5年合并分析

(N=4690)

SOFT？ TEXT&SOFT：研究設(shè)計(jì)依西美坦+OFSABCSG-12

研究設(shè)計(jì)??絕經(jīng)前根治性乳腺癌手術(shù)后±RT???I

/

II期＜10

LN+HR+R?戈舍瑞林

+

他莫西芬?戈舍瑞林

+他莫西芬+唑來膦酸??戈舍瑞林

+

阿那曲唑

戈舍瑞林

+阿那曲唑+唑來膦酸治療持續(xù)3年N=1803TAMAI

主要研究終點(diǎn)：DFS

中位隨訪時(shí)間：62個(gè)月Gnant

M

et

al.

NEJM

2009;360:679-91Gnant

M

et

al.

Lancet

Oncol

2011;12:631-41ABCSG-12研究設(shè)計(jì)?絕經(jīng)前手術(shù)后±RT?I/II中位年齡45歲T1腫瘤75%LN+34%1/2級(jí)75%術(shù)前化療5%OS

1.75

(1.08-2.83)

p=0.02ABCSG-12

研究結(jié)果

DFS

1.08

(0.81-1.44)

p=0.591

AI+OFS與TAM+OFS

結(jié)果相似甚至更差！

中位隨訪時(shí)間：62月Gnant

et

al,

Lancet

oncol,2011Pfeiler

et

al,

J

Clin

Oncol,2011中位年齡45歲T1腫瘤75%LN+34%1/2級(jí)75%術(shù)前化<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級(jí)累及≥4個(gè)淋巴結(jié)多基因檢測(cè)的不良結(jié)果OFS+AI

而非OFS+TAM時(shí)考慮的因素<=35歲輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平3級(jí)累及≥4個(gè)淋巴結(jié)多基2015

ESMO

原發(fā)乳腺癌指南絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療?

TAM聯(lián)合OFS至少等效于CMF化療，為可選治療；2015ESMO原發(fā)乳腺癌指南絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療?OFS+TAM：高風(fēng)險(xiǎn)且化療后未閉經(jīng)的患者OFS+AI：基于TEXT與SOFT聯(lián)合分析

也可考慮聯(lián)合應(yīng)用OFS+TAM：高風(fēng)險(xiǎn)且化療后未閉經(jīng)的患者基于TEXT與

問題4

卵巢功能抑制聯(lián)合TAM

還是

AI

？

觀點(diǎn)

對(duì)絕經(jīng)前患者，術(shù)后綜合評(píng)估復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因

素，進(jìn)而綜合考慮化療、內(nèi)分泌治療的方案

如存在淋巴結(jié)陽(yáng)性、分級(jí)3級(jí)等，輔助化療后

采用OFS聯(lián)合AI

治療35

LNM

5/16

HR+AC-T

OFS+AI 問題4卵巢功能抑制聯(lián)合TAM還是AI？35LN?

藥物性O(shè)FS患者的臨床問題

化療后停經(jīng)，是否絕經(jīng)？?

OFS后測(cè)激素水平再?zèng)Q定用TAM還是AI？?

OFS+TAM期間檢查激素決定是否換AI？?

OFS

+

AI期間檢查激素決定是否停OFS？熱點(diǎn)問題

5藥物性O(shè)FS是否需要監(jiān)測(cè)激素水平？?藥物性O(shè)FS患者的臨床問題?OFS后測(cè)激素水平SOFT研究入組條件?

完成化療的8個(gè)月內(nèi)入組?

一旦經(jīng)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室證實(shí)雌激素水平處于絕經(jīng)前狀態(tài)?

在隨機(jī)化前可進(jìn)行口服內(nèi)分泌藥物治療臨床實(shí)踐中很難操作

！SOFT研究入組條件?完成化療的8個(gè)月內(nèi)入組雌激素水?

需要OFS的患者，一般年齡<40歲，化療對(duì)月經(jīng)的影響大多數(shù)為可逆性?

在化療后對(duì)激素水平進(jìn)行反復(fù)檢測(cè)，以此決定是否進(jìn)行OFS治療既不可靠、又可能延誤治療?

研究表明，LHRHa

治療

2～3周即可將雌性激素抑制到絕經(jīng)后水平

[1]?

年輕患者雌激素存在生理周期波動(dòng)，且受內(nèi)分泌藥物影

響，激素水平的檢測(cè)結(jié)果無法直接代表患者的月經(jīng)狀態(tài)事實(shí)上[1]Tan

SH,

Wolff

AC.

Clin

Breast

Cancer,

2007,

7(6):

455-464.?需要OFS的患者，一般年齡<40歲，化療對(duì)月經(jīng)的影問題

5

觀點(diǎn)在化療開始前就判斷患者是否絕經(jīng)，

選擇內(nèi)分泌治療方案（是否OFS）；對(duì)需要藥物性O(shè)FS治療的患者，無需在藥物OFS治療過程中監(jiān)測(cè)激素水平（未絕經(jīng)才用OFS

!

)問題5觀點(diǎn)在化療開始前就判斷患者是否絕經(jīng)，對(duì)需?

TAM可能對(duì)子宮內(nèi)膜的影響內(nèi)膜息肉內(nèi)膜不典型增生內(nèi)膜癌熱點(diǎn)問題

6TAM治療患者是否都需要監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度？?TAM可能對(duì)子宮內(nèi)膜的影響內(nèi)膜息肉內(nèi)膜不典型增生熱增加內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素?

延長(zhǎng)TAM使用時(shí)間增加了內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn)增加內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素?延長(zhǎng)TAM使用時(shí)間增加了美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)關(guān)于TAM與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的建議?絕經(jīng)前患者，正常月經(jīng)周期內(nèi)膜厚度有正常生理變化?化療期間閉經(jīng)患者，化療后可能因即將恢復(fù)月經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)膜增厚?測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度無助于判斷患者的月經(jīng)狀態(tài)美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)關(guān)于TAM與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的建議?絕經(jīng)前患者

內(nèi)分泌治療開始前應(yīng)進(jìn)行婦科檢查，除外治療前病變

B超檢查子宮內(nèi)膜厚度

若子宮仍保留，應(yīng)至少每12個(gè)月進(jìn)行一次婦科檢查

對(duì)化療后月經(jīng)正常、暫時(shí)閉經(jīng)的年輕患者如無其他高危因

素，無需增加監(jiān)測(cè)次數(shù)；常規(guī)進(jìn)行內(nèi)膜厚度監(jiān)測(cè)，會(huì)造成

醫(yī)患困惑和不必要的診斷性刮宮等婦科操作

應(yīng)遵循并嚴(yán)格把握指征，避免過度檢查及創(chuàng)傷性操作問題

6觀點(diǎn)內(nèi)分泌治療開始前應(yīng)進(jìn)行婦科檢查，除外治療前病變問題61、TAM

5

年2、TAM

2-3年

序貫

AI

2-5年3、AI

5

年4、其他熱點(diǎn)問題

7

絕經(jīng)后

HR+

初始內(nèi)分泌治療選擇？?

絕經(jīng)后

激素受體陽(yáng)性乳腺癌輔助治療491、TAM5年2、TAM2-3年序貫AI2-5年NCCN

Guideline

2015

V3NCCNGuideline2015V3ESMO指南（2015年）?

AI

和

TAM都可選?

AI

可用于

初始治療2-3年TAM后5年TAM后續(xù)強(qiáng)化ESMO指南（2015年）?AI和TAM都可選2-3如果使用AI，是否應(yīng)從起始治療開始?在所有患者中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者如果使用AI，是否應(yīng)從起始治療開始?在所有患者中風(fēng)險(xiǎn)較高的患?

可以向所有絕經(jīng)后HR+患者推薦?

尤其具備高復(fù)發(fā)、有TAM禁忌、使用TAM滿

5年后的高風(fēng)險(xiǎn)患者?可以向所有絕經(jīng)后HR+患者推薦?尤其具備高復(fù)發(fā)、使用TBIG

1-98研究設(shè)計(jì)54Regan,

et

al.

Lancet

Oncol.

2011

[Epub];

54BIG1-98研究設(shè)計(jì)54Regan,

et

al.

La改變臨床實(shí)踐的研究?

隨訪

120

個(gè)月?

5年AI

優(yōu)于5年TAM改變臨床實(shí)踐的研究?隨訪120個(gè)月?5年AI優(yōu)于5

對(duì)于可耐受的絕經(jīng)后、HR（+）患者，首選5年

AI

作為初始選擇

對(duì)于絕經(jīng)后初始使用TAM治療的患者，在治療期

內(nèi)都可以換用5年AI治療問題

7觀點(diǎn)對(duì)于可耐受的絕經(jīng)后、HR（+）患者，首選5年問題7觀點(diǎn)藥物類別不良反應(yīng)注意眼毒性TAM常見：面部潮紅、陰道出血、陰道排液視網(wǎng)膜病變、角膜病變、黃斑裂孔少見：靜脈血栓形成、子宮內(nèi)膜癌、眼毒性禁用：有肺栓塞史及深靜脈血栓形成史的患者AI關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、高血壓、血脂異常亦有視網(wǎng)膜出血的小樣本研究（可能與雌激素水平下降有關(guān)）藥物不能耐受

考慮更換?患者不能耐受時(shí)，可考慮短時(shí)停藥（2～4周），判斷是否與藥物相關(guān)，再考慮替換為另一類藥物，即TAM

更換為

AI

，或AI更換為

TAM藥物類別不良反應(yīng)注意眼毒性TAM常見：面部潮紅、陰道出血、視熱點(diǎn)問題8完成5年AI治