臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥課件

臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥2022/12/21臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥2022/12/13臨1臨床藥理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展多以臨床藥動學(xué)理論為根據(jù)設(shè)計給藥方案，一般基于如下觀點：藥物的動態(tài)恒定機體的反應(yīng)性恒定但是藥物動態(tài)和機體對藥物的反應(yīng)性往往受機體節(jié)律性影響。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展多以臨床藥動學(xué)理論為根據(jù)設(shè)計給藥方案，一2時間藥理學(xué)是研究藥物與生物周期相互關(guān)系的一門學(xué)科。人類的各種機能活動、生長繁殖、乃至某些細微的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時間推移都可能呈現(xiàn)某種有規(guī)律性的反復(fù)改變，這就是生物周期性(bioperiodicity)

，或生物節(jié)律（biorhythm)。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥時間藥理學(xué)是研究藥物與生物周期相互關(guān)系的一門學(xué)科。臨床藥理學(xué)3生物節(jié)律（biorhythm)生物周期性(bioperiodicity)日周期(近日節(jié)律性;晝夜節(jié)律circadianrhythm)年周期(近年節(jié)律性circannualrhythm)藥物動態(tài)和機體對藥物反應(yīng)受機體節(jié)律性(生物鐘)影響，按晝夜節(jié)律設(shè)計藥物治療方案，可提高療效，減少不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥生物節(jié)律（biorhythm)生物周期性(bioperiod4臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥5臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥6一、機體節(jié)律性對藥動學(xué)的影響（一）機體節(jié)律性對藥物吸收的影響早晚po,iv茶堿100mg的差異9:0021:00poivpoivTmax短相同長相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥一、機體節(jié)律性對藥動學(xué)的影響（一）機體節(jié)律性對藥物吸收的影響7（二）機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響血漿中蛋白的晝夜節(jié)律性健康人一次口服地西泮（安定）Cmax高Tmax短（9:00與21:00比)；T1/2及AUC0-∞不變絕食po：結(jié)果相同絕食iv：結(jié)果基本相同測定蛋白結(jié)合率結(jié)果：早晨用安定的CNS鎮(zhèn)靜作用強臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（二）機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響血漿中蛋白的晝夜節(jié)律性臨床8（三）機體節(jié)律性對藥物代謝的影響

藥酶的晝夜節(jié)律性po環(huán)己巴比妥(依維本)明期睡眠最長(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短持續(xù)靜脈注射5－Fu（白消安），血藥濃度表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。推測與肝藥酶活性的晝夜節(jié)律性有關(guān)。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（三）機體節(jié)律性對藥物代謝的影響

藥酶的晝夜節(jié)9（四）機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿pH的晝夜節(jié)律：慶大霉素99％尿排泄，0時給藥CL低，T1/2長，AUC0-∞大臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（四）機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響臨床藥理學(xué)第十二章時間藥10（五）機體節(jié)律對反復(fù)給藥藥物動態(tài)影響用時間節(jié)律的藥動學(xué)參數(shù)制定合理的給藥方案提高藥物治療的有效性和安全性如：地西泮、抗癲癇藥丙戊酸等臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（五）機體節(jié)律對反復(fù)給藥藥物動態(tài)影響臨床藥理學(xué)第十二章時間11二、機體節(jié)律對藥效學(xué)的影響****

晚間服降血脂藥降低血清膽固醇作用強：LDL攝取、膽固醇夜間合成增加例如：普伐他丁，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HNG－CoA還原酶）抑制劑，抑制肝臟合成膽固醇的限速酶活性，使血脂降低的同時，增強肝臟LDL受體活性，促進LDL－膽固醇代謝，使血清LDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥二、機體節(jié)律對藥效學(xué)的影響****晚間服降血脂藥降低血清12支氣管哮喘患者，晚飯后服用茶堿緩釋制劑如20:00po800mg比370mgBid效果更明顯支氣管哮喘患者04:00血中腎上腺素濃度、cAMP濃度低，組胺濃度高，呼吸功能下降晚飯后服用茶堿緩釋劑，以使血藥濃度從夜間到黎明保持在一定水平。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥支氣管哮喘患者，晚飯后服用茶堿緩釋制劑臨床藥理學(xué)第十二章時間13三、藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠毒性：12~16:00最大DigitoxinK對豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨時最大普萘洛爾小鼠ipLD50在11:00的數(shù)值與文獻一致，偏離此時間用藥，毒性增大。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥三、藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠毒性：12~16:00最大臨14用藥時間與LD50臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥用藥時間與LD50臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥15四、時間藥理學(xué)的實際應(yīng)用（一）心血管藥物臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥四、時間藥理學(xué)的實際應(yīng)用（一）心血管藥物臨床藥理學(xué)第十二章時16（二）糖皮質(zhì)激素和胰島素1.腎上腺皮質(zhì)激素早晨7~8時(血激素自然峰值)一次給藥，抑制垂體促皮質(zhì)激素釋放影響少（與3~4次/日用藥比）長期3~4次／d用激素，垂體腎上腺軸可處于持久的抑制狀態(tài)。粘液水腫無明顯晝夜節(jié)律，對外源性促皮質(zhì)激素的反應(yīng)不明顯腎上腺皮質(zhì)功能亢進，無氫化可的松、ACTH和生長激素的晝夜節(jié)律臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（二）糖皮質(zhì)激素和胰島素1.腎上腺皮質(zhì)激素臨床藥理學(xué)第十二章172.胰島素糖尿病人的體內(nèi)胰島素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有晝夜節(jié)律(非糖尿病人無此節(jié)律)胰島素降糖作用，對所有人有晝夜節(jié)律，峰值10:00糖尿病人致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，作用強度較胰島素早晨所增強者更大用胰島素“控制住”血糖后4~5d晝夜節(jié)律恢復(fù)正常。以“節(jié)律正常”(euchronism)作為“控制住”的指標(biāo)。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥2.胰島素糖尿病人的體內(nèi)胰島素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有18（三）抗腫瘤藥物不同類型的腫瘤對化學(xué)藥物有特定的時間敏感性臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（三）抗腫瘤藥物不同類型的腫瘤對化學(xué)藥物有特定的時間敏感性臨195FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈泵恒速滴注臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥5FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈泵恒速滴注臨床20演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain2022/12/21臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain202221臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥2022/12/21臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥2022/12/13臨22臨床藥理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展多以臨床藥動學(xué)理論為根據(jù)設(shè)計給藥方案，一般基于如下觀點：藥物的動態(tài)恒定機體的反應(yīng)性恒定但是藥物動態(tài)和機體對藥物的反應(yīng)性往往受機體節(jié)律性影響。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展多以臨床藥動學(xué)理論為根據(jù)設(shè)計給藥方案，一23時間藥理學(xué)是研究藥物與生物周期相互關(guān)系的一門學(xué)科。人類的各種機能活動、生長繁殖、乃至某些細微的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時間推移都可能呈現(xiàn)某種有規(guī)律性的反復(fù)改變，這就是生物周期性(bioperiodicity)

，或生物節(jié)律（biorhythm)。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥時間藥理學(xué)是研究藥物與生物周期相互關(guān)系的一門學(xué)科。臨床藥理學(xué)24生物節(jié)律（biorhythm)生物周期性(bioperiodicity)日周期(近日節(jié)律性;晝夜節(jié)律circadianrhythm)年周期(近年節(jié)律性circannualrhythm)藥物動態(tài)和機體對藥物反應(yīng)受機體節(jié)律性(生物鐘)影響，按晝夜節(jié)律設(shè)計藥物治療方案，可提高療效，減少不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥生物節(jié)律（biorhythm)生物周期性(bioperiod25臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥26臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥27一、機體節(jié)律性對藥動學(xué)的影響（一）機體節(jié)律性對藥物吸收的影響早晚po,iv茶堿100mg的差異9:0021:00poivpoivTmax短相同長相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥一、機體節(jié)律性對藥動學(xué)的影響（一）機體節(jié)律性對藥物吸收的影響28（二）機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響血漿中蛋白的晝夜節(jié)律性健康人一次口服地西泮（安定）Cmax高Tmax短（9:00與21:00比)；T1/2及AUC0-∞不變絕食po：結(jié)果相同絕食iv：結(jié)果基本相同測定蛋白結(jié)合率結(jié)果：早晨用安定的CNS鎮(zhèn)靜作用強臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（二）機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響血漿中蛋白的晝夜節(jié)律性臨床29（三）機體節(jié)律性對藥物代謝的影響

藥酶的晝夜節(jié)律性po環(huán)己巴比妥(依維本)明期睡眠最長(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短持續(xù)靜脈注射5－Fu（白消安），血藥濃度表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。推測與肝藥酶活性的晝夜節(jié)律性有關(guān)。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（三）機體節(jié)律性對藥物代謝的影響

藥酶的晝夜節(jié)30（四）機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿pH的晝夜節(jié)律：慶大霉素99％尿排泄，0時給藥CL低，T1/2長，AUC0-∞大臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（四）機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響臨床藥理學(xué)第十二章時間藥31（五）機體節(jié)律對反復(fù)給藥藥物動態(tài)影響用時間節(jié)律的藥動學(xué)參數(shù)制定合理的給藥方案提高藥物治療的有效性和安全性如：地西泮、抗癲癇藥丙戊酸等臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（五）機體節(jié)律對反復(fù)給藥藥物動態(tài)影響臨床藥理學(xué)第十二章時間32二、機體節(jié)律對藥效學(xué)的影響****

晚間服降血脂藥降低血清膽固醇作用強：LDL攝取、膽固醇夜間合成增加例如：普伐他丁，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HNG－CoA還原酶）抑制劑，抑制肝臟合成膽固醇的限速酶活性，使血脂降低的同時，增強肝臟LDL受體活性，促進LDL－膽固醇代謝，使血清LDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥二、機體節(jié)律對藥效學(xué)的影響****晚間服降血脂藥降低血清33支氣管哮喘患者，晚飯后服用茶堿緩釋制劑如20:00po800mg比370mgBid效果更明顯支氣管哮喘患者04:00血中腎上腺素濃度、cAMP濃度低，組胺濃度高，呼吸功能下降晚飯后服用茶堿緩釋劑，以使血藥濃度從夜間到黎明保持在一定水平。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥支氣管哮喘患者，晚飯后服用茶堿緩釋制劑臨床藥理學(xué)第十二章時間34三、藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠毒性：12~16:00最大DigitoxinK對豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨時最大普萘洛爾小鼠ipLD50在11:00的數(shù)值與文獻一致，偏離此時間用藥，毒性增大。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥三、藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠毒性：12~16:00最大臨35用藥時間與LD50臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥用藥時間與LD50臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥36四、時間藥理學(xué)的實際應(yīng)用（一）心血管藥物臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥四、時間藥理學(xué)的實際應(yīng)用（一）心血管藥物臨床藥理學(xué)第十二章時37（二）糖皮質(zhì)激素和胰島素1.腎上腺皮質(zhì)激素早晨7~8時(血激素自然峰值)一次給藥，抑制垂體促皮質(zhì)激素釋放影響少（與3~4次/日用藥比）長期3~4次／d用激素，垂體腎上腺軸可處于持久的抑制狀態(tài)。粘液水腫無明顯晝夜節(jié)律，對外源性促皮質(zhì)激素的反應(yīng)不明顯腎上腺皮質(zhì)功能亢進，無氫化可的松、ACTH和生長激素的晝夜節(jié)律臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥（二）糖皮質(zhì)激素和胰島素1.腎上腺皮質(zhì)激素臨床藥理學(xué)第十二章382.胰島素糖尿病人的體內(nèi)胰島素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有晝夜節(jié)律(非糖尿病人無此節(jié)律)胰島素降糖作用，對所有人有晝夜節(jié)律，峰值10:00糖尿病人致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，作用強度較胰島素早晨所增強者更大用胰島素“控制住”血糖后4~5d晝夜節(jié)律恢復(fù)正常。以“節(jié)律正常”(euchronism)作為“控制住”的指標(biāo)。臨床藥理學(xué)第十二章時間藥理學(xué)與合理用藥2.胰島素糖