緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求課件

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授涂家生2011.5.28大連緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授1Contents234561緩控釋制劑特點和釋藥原理緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備緩控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點

緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素

緩控釋制劑的釋放度測定

緩控釋制劑的分類Contents234561緩控釋制劑特點和釋藥原理緩控釋膠2前言緩控釋制劑具有給藥次數(shù)少，用藥方便，藥物安全性、有效性高，對胃腸道不良反應(yīng)小等優(yōu)點，這類新型給藥系統(tǒng)目前正處在不斷發(fā)展和完善之中，具有廣闊的市場潛力和發(fā)展前景。國內(nèi)外緩控釋制劑概況：國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。2010年版中國藥典：已經(jīng)增加至近100種品種、規(guī)格前言3一各國藥典對緩控釋制劑的分類中國藥典歐洲藥典美國藥典日本藥典Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不區(qū)分緩釋控釋）Delayed-ReleasePreparations包括腸溶片、腸溶膠囊、腸溶顆粒（小丸）裝入膠囊ExtendedReleasePreparations包括長效作用（prolonged-action)、重復(fù)作用(repeat-action)、緩釋作用(sustainedrelease)

（收載在包衣片項下）Modified-release：Enteric-coated

preparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets一各國藥典對緩控釋制劑的分類中國藥典歐洲藥典美國藥典日本4中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑BACK中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中5二緩控釋制劑的特點和釋藥原理優(yōu)點：*延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；*血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；*降低胃腸道刺激；*提高生物利用度；*減少給藥總劑量。特點缺點：*劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；*基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案；*處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）二緩控釋制劑的特點和釋藥原理優(yōu)點：特點缺點：6OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~OrdinarypreparationControlre7釋藥原理溶出原理:Noyes-whitney溶出速率方程：1Ct<<Cs溶出速度常數(shù)釋藥原理溶出原理:1Ct<<Cs溶出速度常數(shù)82擴散原理:透膜擴散:膜材料控制型膜孔擴散:多孔膜控制型骨架材料擴散:孔道控制Fick’s第一定律零級EC零級EC+MCHiguchi方程非零級溶出速度>擴散速度2擴散原理:透膜擴散:膜材料控制型Fick’s第一定律零級E93溶蝕與擴散溶出結(jié)合:藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥:3溶蝕與擴散溶出結(jié)合:102滲透壓原理:含藥滲透芯H2ODrug半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等單室2滲透壓原理:含藥H2ODrug半滲透膜（水不溶性聚合物CA11H2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用H2O藥物Drug不含藥雙室特點藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)122離子交換作用:

X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性制劑形式：片劑、膠囊2離子交換作用:X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物13三緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備

包衣鍋制丸包衣包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動制丸包衣，選型上應(yīng)是可調(diào)速的淺型荸薺式包衣鍋?？梢约訑嚢铇?，也可不加攪拌槳，但攪拌槳的角度比較重要。鍋內(nèi)壁應(yīng)為光滑的不銹鋼鍋，最好是316L材料。根據(jù)工藝需要有送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)，必要時有熱風(fēng)系統(tǒng)。空氣過濾級別達到1萬-10萬級，配有噴液裝置。此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。新型正在開發(fā)的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞動防護問題。其中自動上粉的難點是分散系統(tǒng)以及相應(yīng)的防熔裝置。分散系統(tǒng)對小丸的質(zhì)量和收率直接相關(guān)。三緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備包衣鍋制丸包衣14

流化床包衣法

流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心-流化制丸方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquacoat和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時可加入適量致孔劑。(見附圖)流化床包衣法 15緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求課件16包衣設(shè)備屬于關(guān)鍵設(shè)備在放大生產(chǎn)過程，由于型號改變，工藝參數(shù)以至緩釋材料的用量必須進行確認和驗證。供大生產(chǎn)用的MO，MD必須在工藝驗證的基礎(chǔ)上制訂和批準。包衣設(shè)備屬于關(guān)鍵設(shè)備在放大生產(chǎn)過程，由于型號改變，工藝參數(shù)以17混合設(shè)備：V型混合、混合桶混合均勻度的驗證（兩種或兩種以上組成）：確定時間、轉(zhuǎn)速、設(shè)備裝量。磨損狀況的確認：考察混合前后釋放度的變化。制訂混合工序的SOP?；旌显O(shè)備：V型混合、混合桶混合18灌囊設(shè)備：凡采用單一小丸裝囊或混合后裝囊的方式。可采用普通裝囊機，并進行磨損試驗和均勻度驗證試驗。由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新型雙軌或多軌道裝囊機，如MG2FUTURA并選用合適規(guī)格的定量器(包括定量盤和定量針)，定量盤有不同規(guī)格，兩個下料斗使用一個規(guī)格的定量盤，憑借定量針的位置調(diào)節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調(diào)節(jié)有一定幅度范圍，這就決定了灌裝的組成數(shù)。(附圖)灌囊設(shè)備：19MG2FUTURA定量示意圖MG2FUTURA定量示意圖20藥物選擇設(shè)計要求劑量計算輔料可操作性緩控釋制劑*半衰期適宜t1/2=2-8h*需長期用藥*不適宜：劑量很大藥效強烈溶解吸收差劑量需精密調(diào)節(jié)抗生素類首過強者*生物利用度應(yīng)是普通制劑的80～120%*峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑*胃、小腸吸收12h緩釋結(jié)腸吸收24h緩釋*無速釋部分（全部劑量緩釋）*有速釋部分（迅速達到治療血濃）.骨架型包衣阻滯材料增稠劑阻滯材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑緩、控釋制劑多數(shù)不能回制，應(yīng)考慮生產(chǎn)的可操作性，成熟的工藝應(yīng)具有良好的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和質(zhì)量均一性，以嚴格的經(jīng)過驗證的操作規(guī)程及中控手段來實現(xiàn)而不強調(diào)操作技巧來控制。藥物選擇設(shè)計要求劑量計算輔料可操作性緩控釋制劑*半衰期適宜21五緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素丸芯空心膠囊環(huán)境處方工藝藥物緩控釋膠囊穩(wěn)定性釋放度測定轉(zhuǎn)速<50rpm的品種而言空膠囊的粘度增大，其對應(yīng)的膠囊溶出度呈下降趨勢膠囊的釋放度與空膠囊的凍力強度與粘度的比值(R)趨勢一致凍力較高的明膠，生產(chǎn)的空心膠囊物理穩(wěn)定性也較高，鑒于無充分依據(jù)確定對此產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，以穩(wěn)定性試驗結(jié)果作為驗證依據(jù)。*粒徑大小*圓整性*均一性*包衣膜*溫度*濕度合適的貯存條件包衣*包衣材料選擇*藥物與輔料的相容性*工藝參數(shù)控制*工藝變更*劑量*理化性質(zhì)：溶解度粒度多晶型等五緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素丸芯空心膠囊環(huán)境處方工藝藥物22六緩控釋制劑的釋放度測定藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗以及體內(nèi)-體外相關(guān)性均做了詳細闡述。具體要求為：“…系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應(yīng)的各個時間點的回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求…”

為使體外釋放曲線能預(yù)測體內(nèi)情況可根據(jù)體內(nèi)試驗結(jié)果來調(diào)整體外試驗方法條件和釋放度范圍，而釋放度限度的最終確定則根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來進行調(diào)整。六緩控釋制劑的釋放度測定藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對緩釋、控釋制劑23釋放度測定取樣點分析方法測定條件測定介質(zhì)測定儀器釋放介質(zhì)通常采用磷酸鹽緩沖液或稀的鹽酸溶液，對于難溶性藥物可加入少量表面活性劑，如0.2%十二烷基硫酸鈉，0.1%吐溫80等。采用EC水分散體作為緩釋材料，通常不受PH值、緩沖液離子強度的影響。但是不同機理設(shè)計的緩、控釋制劑，有時對上述因素比較敏感而影響釋放速率。AddYourText是否突釋釋藥特性釋藥是否完全數(shù)學(xué)模型擬合：

零級方程一級方程

Higuchi方程釋放度測定取樣點分析方法測定條件測定介質(zhì)測定儀器釋放介質(zhì)通常24釋放度測定儀的選擇

緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選擇上需要考慮其適應(yīng)性。通常選用溶出度測定儀(漿法、籃法或采用沉降籃法)，因為儀器普及，新產(chǎn)品申報中免去很多困難，此種測定方法存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉(zhuǎn)速小于50rpm時，其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點和介質(zhì)脫氣情況也在一定程度上影響釋放度。

流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入USP23版，其優(yōu)點是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質(zhì)，避免因溶出介質(zhì)飽和而不再溶出，可以累積測定，但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。對于易降解的藥物，其回收試驗難于達到理想效果。轉(zhuǎn)瓶式溶出儀：早在60年代已應(yīng)用于緩、控式制劑，但未被各國藥典收載，此儀器制作簡單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部分密度小的小丸和微丸，但取樣量小，宜采用自動釋放儀，本釋放度結(jié)果為相對釋放速率。BACK釋放度測定儀的選擇

緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，25體內(nèi)外相關(guān)性A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分數(shù)或是用折積法計算的參數(shù)與體外各時間釋放量相關(guān),故又稱點對點相關(guān);A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。B類相關(guān):系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外某時間釋放度的相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性26長效制劑的釋放度測定：如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物……，難于完全用體外試驗來證明，在體內(nèi)試驗確定有效的基礎(chǔ)上，體外試驗仍然只是一種控制產(chǎn)品質(zhì)量，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性的手段。釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實驗基礎(chǔ)上才會有實際價值。進行充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實驗研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。長效制劑的釋放度測定：27緩釋制劑專利技術(shù):

骨架技術(shù)（MatrixTech）膜包衣技術(shù)（Film-coatingTech）初級滲透泵技術(shù)（ElementaryOsmosisPumpTech）復(fù)合滲透泵技術(shù)（ComplexOsmosisPumpTech)多層片技術(shù)（Multiple-layersTech)膠囊小丸技術(shù)（Pellets-fillingcapsulesTech）膠囊微片技術(shù)（microtablets-fillingcapsulesTech）離子交換樹脂技術(shù)（Ion-exchangeresinTech）微囊技術(shù)（MicrocapsulationTech）小丸壓片技術(shù)（Pellets-presstabletsTech)膠帶環(huán)囊形片技術(shù)（RingCapTech）緩釋制劑專利技術(shù):

骨架技術(shù)（MatrixTech）28結(jié)語我國的緩釋控釋的開發(fā)研究起步于80年代中后期，歷經(jīng)十幾年取得了很大的成績。新輔料的研究和應(yīng)用，促進了緩控釋制劑的發(fā)展，新技術(shù)和新品種的開發(fā)增多，產(chǎn)品的質(zhì)量也更加穩(wěn)定。新設(shè)備的研制和引進也提高了國內(nèi)緩控釋制劑的質(zhì)量,如高速壓片機、高效薄膜包衣機等。但目前臨床應(yīng)用較多的大多為進口或合資藥廠的產(chǎn)品。作為一類新劑型，在生產(chǎn)設(shè)備、制劑技術(shù)、質(zhì)量控制等方面都有待提高。國內(nèi)輔料也存在問題較多，其品種、規(guī)格給緩控釋制劑的研究和生產(chǎn)也帶來困難。本文結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)狀，主要講述緩釋和控釋制劑的工藝和質(zhì)量研究，希望進一步推動我國新劑型和新制劑的發(fā)展。結(jié)語我29ThankYou!ThankYou!30緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授涂家生2011.5.28大連緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授31Contents234561緩控釋制劑特點和釋藥原理緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備緩控釋制劑工藝處方的設(shè)計要點

緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素

緩控釋制劑的釋放度測定

緩控釋制劑的分類Contents234561緩控釋制劑特點和釋藥原理緩控釋膠32前言緩控釋制劑具有給藥次數(shù)少，用藥方便，藥物安全性、有效性高，對胃腸道不良反應(yīng)小等優(yōu)點，這類新型給藥系統(tǒng)目前正處在不斷發(fā)展和完善之中，具有廣闊的市場潛力和發(fā)展前景。國內(nèi)外緩控釋制劑概況：國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。2010年版中國藥典：已經(jīng)增加至近100種品種、規(guī)格前言33一各國藥典對緩控釋制劑的分類中國藥典歐洲藥典美國藥典日本藥典Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不區(qū)分緩釋控釋）Delayed-ReleasePreparations包括腸溶片、腸溶膠囊、腸溶顆粒（小丸）裝入膠囊ExtendedReleasePreparations包括長效作用（prolonged-action)、重復(fù)作用(repeat-action)、緩釋作用(sustainedrelease)

（收載在包衣片項下）Modified-release：Enteric-coated

preparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets一各國藥典對緩控釋制劑的分類中國藥典歐洲藥典美國藥典日本34中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑BACK中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中35二緩控釋制劑的特點和釋藥原理優(yōu)點：*延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；*血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；*降低胃腸道刺激；*提高生物利用度；*減少給藥總劑量。特點缺點：*劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；*基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案；*處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）二緩控釋制劑的特點和釋藥原理優(yōu)點：特點缺點：36OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~OrdinarypreparationControlre37釋藥原理溶出原理:Noyes-whitney溶出速率方程：1Ct<<Cs溶出速度常數(shù)釋藥原理溶出原理:1Ct<<Cs溶出速度常數(shù)382擴散原理:透膜擴散:膜材料控制型膜孔擴散:多孔膜控制型骨架材料擴散:孔道控制Fick’s第一定律零級EC零級EC+MCHiguchi方程非零級溶出速度>擴散速度2擴散原理:透膜擴散:膜材料控制型Fick’s第一定律零級E393溶蝕與擴散溶出結(jié)合:藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥:3溶蝕與擴散溶出結(jié)合:402滲透壓原理:含藥滲透芯H2ODrug半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等單室2滲透壓原理:含藥H2ODrug半滲透膜（水不溶性聚合物CA41H2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用H2O藥物Drug不含藥雙室特點藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)422離子交換作用:

X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性制劑形式：片劑、膠囊2離子交換作用:X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物43三緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備

包衣鍋制丸包衣包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動制丸包衣，選型上應(yīng)是可調(diào)速的淺型荸薺式包衣鍋?？梢约訑嚢铇部刹患訑嚢铇?，但攪拌槳的角度比較重要。鍋內(nèi)壁應(yīng)為光滑的不銹鋼鍋，最好是316L材料。根據(jù)工藝需要有送風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)，必要時有熱風(fēng)系統(tǒng)?？諝膺^濾級別達到1萬-10萬級，配有噴液裝置。此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。新型正在開發(fā)的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞動防護問題。其中自動上粉的難點是分散系統(tǒng)以及相應(yīng)的防熔裝置。分散系統(tǒng)對小丸的質(zhì)量和收率直接相關(guān)。三緩控釋膠囊的制備工藝和設(shè)備包衣鍋制丸包衣44

流化床包衣法

流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心-流化制丸方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquacoat和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時可加入適量致孔劑。(見附圖)流化床包衣法 45緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求課件46包衣設(shè)備屬于關(guān)鍵設(shè)備在放大生產(chǎn)過程，由于型號改變，工藝參數(shù)以至緩釋材料的用量必須進行確認和驗證。供大生產(chǎn)用的MO，MD必須在工藝驗證的基礎(chǔ)上制訂和批準。包衣設(shè)備屬于關(guān)鍵設(shè)備在放大生產(chǎn)過程，由于型號改變，工藝參數(shù)以47混合設(shè)備：V型混合、混合桶混合均勻度的驗證（兩種或兩種以上組成）：確定時間、轉(zhuǎn)速、設(shè)備裝量。磨損狀況的確認：考察混合前后釋放度的變化。制訂混合工序的SOP?；旌显O(shè)備：V型混合、混合桶混合48灌囊設(shè)備：凡采用單一小丸裝囊或混合后裝囊的方式?？刹捎闷胀ㄑb囊機，并進行磨損試驗和均勻度驗證試驗。由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新型雙軌或多軌道裝囊機，如MG2FUTURA并選用合適規(guī)格的定量器(包括定量盤和定量針)，定量盤有不同規(guī)格，兩個下料斗使用一個規(guī)格的定量盤，憑借定量針的位置調(diào)節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調(diào)節(jié)有一定幅度范圍，這就決定了灌裝的組成數(shù)。(附圖)灌囊設(shè)備：49MG2FUTURA定量示意圖MG2FUTURA定量示意圖50藥物選擇設(shè)計要求劑量計算輔料可操作性緩控釋制劑*半衰期適宜t1/2=2-8h*需長期用藥*不適宜：劑量很大藥效強烈溶解吸收差劑量需精密調(diào)節(jié)抗生素類首過強者*生物利用度應(yīng)是普通制劑的80～120%*峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑*胃、小腸吸收12h緩釋結(jié)腸吸收24h緩釋*無速釋部分（全部劑量緩釋）*有速釋部分（迅速達到治療血濃）.骨架型包衣阻滯材料增稠劑阻滯材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑緩、控釋制劑多數(shù)不能回制，應(yīng)考慮生產(chǎn)的可操作性，成熟的工藝應(yīng)具有良好的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和質(zhì)量均一性，以嚴格的經(jīng)過驗證的操作規(guī)程及中控手段來實現(xiàn)而不強調(diào)操作技巧來控制。藥物選擇設(shè)計要求劑量計算輔料可操作性緩控釋制劑*半衰期適宜51五緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素丸芯空心膠囊環(huán)境處方工藝藥物緩控釋膠囊穩(wěn)定性釋放度測定轉(zhuǎn)速<50rpm的品種而言空膠囊的粘度增大，其對應(yīng)的膠囊溶出度呈下降趨勢膠囊的釋放度與空膠囊的凍力強度與粘度的比值(R)趨勢一致凍力較高的明膠，生產(chǎn)的空心膠囊物理穩(wěn)定性也較高，鑒于無充分依據(jù)確定對此產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，以穩(wěn)定性試驗結(jié)果作為驗證依據(jù)。*粒徑大小*圓整性*均一性*包衣膜*溫度*濕度合適的貯存條件包衣*包衣材料選擇*藥物與輔料的相容性*工藝參數(shù)控制*工藝變更*劑量*理化性質(zhì)：溶解度粒度多晶型等五緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素丸芯空心膠囊環(huán)境處方工藝藥物52六緩控釋制劑的釋放度測定藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗以及體內(nèi)-體外相關(guān)性均做了詳細闡述。具體要求為：“…系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應(yīng)的各個時間點的回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求…”

為使體外釋放曲線能預(yù)測體內(nèi)情況可根據(jù)體內(nèi)試驗結(jié)果來調(diào)整體外試驗方法條件和釋放度范圍，而釋放度限度的最終確定則根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來進行調(diào)整。六緩控釋制劑的釋放度測定藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對緩釋、控釋制劑53釋放度測定取樣點分析方法測定條件測定介質(zhì)測定儀器釋放介質(zhì)通常采用磷酸鹽緩沖液或稀的鹽酸溶液，對于難溶性藥物可加入少量表面活性劑，如0.2%十二烷基硫酸鈉，0.1%吐溫80等。采用EC水分散體作為緩釋材料，通常不受PH值、緩沖液離子強度的影響。但是不同機理設(shè)計的緩、控釋制劑，有時對上述因素比較敏感而影響釋放速率。AddYourText是否突釋釋藥特性釋藥是否完全數(shù)學(xué)模型擬合：

零級方程一級方程

Higuchi方程釋放度測定取樣點分析方法測定條件測定介質(zhì)測定儀器釋放介質(zhì)通常54釋放度測定儀的選擇

緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選擇上需要考慮其適應(yīng)性。通常選用溶出度測定儀(漿法、籃法或采用沉降籃法)，因為儀器普及，新產(chǎn)品申報中免去很多困難，此種測定方法存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉(zhuǎn)速小于50rpm時，其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點和介質(zhì)脫氣情況也在一定程度上影響釋放度。

流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入USP23版，其優(yōu)點是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質(zhì)，避免因溶出介質(zhì)飽和而不再溶出，可以累積測定，但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。對于易降解的藥物，其回收試驗難于達到理想效果。轉(zhuǎn)瓶式溶出儀：早在60年代已應(yīng)用于緩、控式制劑，但未被各國藥典收載，此儀器制作簡單，使用