2022成人Still病（AOSD）難治療總結(jié)（全文）

2022成人Still病（AOSD）難治療總結(jié)（全文）成人still?。ˋOSD）是一種病因不明的全身性炎癥性疾病，以高熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、高鐵血紅蛋白血癥和白細胞增多為臨床特征。由于AOSD罕見，并缺乏對照研究及疾病緩解與治療目標標準，故尚無相關治療指南。在AOSD臨床治療中,常使用非笛體抗炎藥（NSAIDs\糖皮質(zhì)激素（CS）和常規(guī)合成疾病緩解性抗風濕藥（csDMARDs）,對CS和csDMARDs無應答或應答不充分的患者，應用IL-1、IL-6、IL-18、IL-17抑制劑，以及腫瘤壞死因子（TNF）-a或janus激酶（JAKs）抑制劑進行治療。1.治療目標和類別AOSD的主要治療目標是減少炎癥，促進全身和關節(jié)癥狀消退，防止器官損傷和巨噬細胞活化綜合征（MAS）發(fā)生。目前臨床治療常規(guī)使用的NSAIDs、CS和csDMARDs,可能僅適用于中度及自限性疾病患者，對于危重患者與激素依賴型患者，需要二線藥物補充治療。生物制劑在其他慢性風濕性疾病治療中的成功應用，促使其用于難治性AOSD治療。由于IL-l、IL-6、IL-18和TNF-a在引發(fā)和加劇破壞性全身炎癥反應中具有重要作用，因此它們在AOSD病理生理中扮演重要角色。2.NSAIDs、CS和csDMARDs治療

圖1簡要總結(jié)了現(xiàn)有研究治療AOSD的抗細胞因子療法。圖1AOSD的抗細胞因子療法匯總14.MAS治療Il-linhibitors?Anakinra

?Canakinumab

?RilonaceptIL-6inhibitors?Tocilizumab?SarilumabIl-linhibitors?Anakinra

?Canakinumab

?RilonaceptIL-6inhibitors?Tocilizumab?SarilumabIL-18inhibitors?Tadekinigalpha

?AVTX007?APBR3IL-17inhibitors?SecukinumabTNFainhibitors?Infliximab?Etanercept?AdalimumabTNFainhibitors?Infliximab?Etanercept?AdalimumabTNFainhibitors?Infliximab?Etanercept?AdalimumabIFN-yinhibitors?EmapalumabJAKinhibitors?Baricitinib?Tofacitinib?RuxolitinibGM-CSFinhibitors?Mavrilimumab

?OtilimabNLRP3Inflammasome

inhibitors?DapansutrileLongNon-CodingRNAsOtherdrugsNLRP3Inflammasome

inhibitors?DapansutrileLongNon-CodingRNAs?Abatacept?IVIGsIL-interleukin;TNFa-tumornecrosisfactoralpha;IFN-y-interferon-gamma;JAK-JanusKinase;GM-CSF-Granulocyte-MacrophageColony-StimulatingFactor;NLRP3-Nucleotide-BindingDomain,l^iicine-Kich-ContainingFamily,PyrinDomain-Containing-3;IVIGs-intravenousimmunoglobulins;由于IL-10是AOSD發(fā)病機制中的重要炎癥介質(zhì),因此，對于常規(guī)治療及生物制劑治療無應答的AOSD患者抑制IL-1信號傳導為有效治療策略。多項研究表明，阿那白滯素可有效治療AOSD合并MAS患者,其治療機制涉及抑制IL-18轉(zhuǎn)化為活性細胞因子。共識建議IL-1抑制劑可作為一線生物治療選擇，盡早用于全身性AOSD治療,并在AOSD合并MAS患者治療中作為一線和二線生物治療選擇。參考文獻:MacoveiLA,BurluiA,BratoiuI,elat.Adult-OnsetStill'sDisease-AComplexDisease,aChallengingTreatmenty].IntJMolSci.2022Oct24;23(21):12810.2.1NSAIDsNSAIDs是AOSD尤其是未出現(xiàn)全身癥狀患者的一線治療藥物。大約20%的中度或自限性疾病（如低燒、皮疹、關節(jié)痛）患者通過NSAIDs達到臨床控制。超過80%的AOSD患者使用NSAIDs后未得到緩解，近20%的患者出現(xiàn)不良反應。長時間使用NSAIDs時，需注意其潛在不良反應，包括胃腸道出血和進展為腎或肝功能不全的可能性。CSCS的用藥劑量取決于疾病嚴重程度，每日0.5-lmg/kg強的松是典型的初始治療方案。對于危及生命及內(nèi)部器官受累（如嚴重肝臟受累和MAS）患者，建議使用大劑量靜脈脈沖CS治療。此外，NSAIDs和CS可增加心血管疾病發(fā)生風險，考慮到其具有劑量依賴性毒性，應逐漸減少用藥劑量,并在疾病緩解后停止用藥。csDMARDscsDMARDs是一種類固醇保留劑，常與CS或NSAIDs一起使用,以保證規(guī)范化疾病管理。目前尚無csDMARDs治療AOSD的療效及安全性評估的隨機對照研究。AOSD治療中，常見csDMARDs為甲氨蝶嶺（MTX）,其起始用藥劑量為7.5-15mg，每周1次，隨后增加劑量至25mg/周。IL-1抑制劑阿那白滯素阿那白滯素是一種IL-1R拮抗劑，是首個證實在治療AOSD全身和關節(jié)癥狀方面有效的生物分子。多項研究表明，疾病早期應用阿那白滯素治療似乎療效更好，且安全性良好。CanakinumabCanakinumab是一款針對IL-1的全人源化單克隆抗體，通過抑制下游靶點及避免IL-邛與IL-R之間的相互作用來阻止炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。由于canakinumab的半衰期為26天，因此可以每4-8周注射150mg或300mg的canakinumabo多項研究表明，Canakinumab在AOSD治療中具有良好療效與安全性。RilonaceptRilonacept是一種富含IL-1酪氨酸的釉原蛋白多肽（trap）分子，其半衰期較anakinra更長,與IL-la和IL-邛具有很強的親和力。Rilonacept用藥劑量為160mg/周時，可以緩解AOSD患者臨床癥狀，并誘導耐藥性患者的長期緩解。同時，Rilonacept也具有類固醇保留劑作用。此外,研究表明Rilonacept在難治性AOSD患者治療中具有良好療效與安全性。IL-6抑制劑托珠單抗托珠單抗是一種靶向白介素-6(IL-6)受體的全人源化單克隆抗體，通過識別可溶性及膜結(jié)合的IL-6受體，精確阻斷IL-6結(jié)合。一些觀察性研究和病例報告證實，托珠單抗治療AOSD，可有效減輕患者全身和關節(jié)癥狀,其臨床有效率為64%-100%。此外研究表明托珠單抗可有效治療MAS、肺動脈高壓和血栓性血小板減少性紫瘢等AOSD相關并發(fā)癥。托珠單抗常見不良反應為輕度感染、注射部位反應、中性粒細胞減少和肝毒性。由憩室炎引發(fā)的嚴重感染和腸穿孔是托珠單抗的罕見嚴重不良反應。SarilumabSarilumab是一種靶向白介素-6(IL-6)受體的全人源化單克隆抗體，同時也具有類固醇保留劑作甩在全身性AOSD中，高水平IL-6抗體的中和能力可能較托珠單抗更強，因此直接抑制IL-6受體或可有助于更徹底地降低IL-6的促炎活性，基于以上假設,Sarilumab或可用于難治性AOSD治療。IL-18抑制劑TadekinigAlphaTadekinigAlpha是一種新型重組人白介素18結(jié)合蛋白(IL-18BP),以強親和力結(jié)合IL-18,隨后阻止TNF-a、IFN,和IL-1的釋放。一項多中心研究表明,TadekinigAlpha在AOSD治療中具有潛在療效，且安全性可接受。AVTX007AVTX007是一種全人源，高親和力的抗IL-18單克隆抗體，目前正在研究其在自體炎癥性疾病(包括AOSD)治療中的療效、安全性及耐受性。APBR3APBR3是一種長效重組融合蛋白，由IL-18BP通過多肽接頭與抗人血清白蛋白Fab片段相連而形成。截至2021年10月，韓國正在開展一項關于APBR3治療AOSD的早期研究。IL-17抑制劑IL-17可募集中性粒細胞發(fā)揮保持炎癥表型存在的作用。據(jù)報道，AOSD患者中IL-17水平升高,故應用具有類固醇保留劑作用的IL-17抑制劑治療AOSD患者或許是種可能。司庫奇尤單抗是一種直接抑制白細胞介素-17a的全人類單克隆抗體。由于其具有良好安全性，目前已獲批用于治療銀屑病、強直性脊柱炎（AS）、放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎（nr-axSpA）和銀屑病關節(jié)炎（PsA\TNF-oc抑制劑英夫利西單抗多項研究表明，英夫利昔單抗在難治性AOSD、嚴重疾病活動性AOSD、耐多藥AOSD治療中具有良好療效。依那西普（ETN）ETN是一種人源化的重組可溶性75kDa與TNF-a受體融合蛋白，一項開放標簽研究顯示，對csDMARDs耐藥的活動性關節(jié)炎AOSD患者，ETN可明顯改善其關節(jié)炎癥狀，且不良反應（AE）不顯著。73阿達木單抗（ADA）由于樣本量小，缺乏相關研究，ADA在AOSD治療中的安全性和有效性尚不確定。IFN-y抑制劑由于IFN-y在AOSD發(fā)病中具有重要作用，因此，阻斷IFN,可能有效治療伴或不伴MAS的AOSDo依帕伐單抗是一種全人源化單克隆抗體，可抑制受體二聚化和信號轉(zhuǎn)導，以中和游離和受體結(jié)合的IFN-Yojanus-激酶（JAKs）巴瑞替尼多項研究表明，巴瑞替尼在難治性AOSD患者、對生物治療和csDMARDs均無應答的AOSD患者治療中具有良好療效。托法替布研究顯示，托法替布治療難治性AOSD后，部分患者癥狀得到緩解,表明托法替布或可用于AOSD,特別是關節(jié)炎癥狀治療。此外，托法替布可降低AOSD患者對類固醇藥物的需求。Ruxolitinib研究表明JAK1/2抑制劑Ruxolitinib可顯著降低實驗小鼠模型中免疫修飾性IFN,和其他細胞因子的增殖和活化。10.GM-CSF抑制劑粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF后GM-CSF受體a(GM-CSFRa)結(jié)合后，炎癥病變中巨噬細胞和中性粒細胞數(shù)量與功能增加，導致促炎細胞因子(如IL-邛、IL-6、IL-12、IL-23和TNF-a)分泌過多。GM-CSF抑制劑中，Mavrilimumab(CAM-3001)是一種直接抑制GM-CSFRa的IgG4單抗，而Otilimab(MOR-103)是一種與GM-CSF結(jié)合的igGl單抗，可阻止促炎細胞因子釋放。基于多項循證證據(jù)，證實GM-CSF抑制劑可用于慢性關節(jié)型和全身性AOSD治療。.NLRP3炎性小體抑制劑由于炎癥小體NLRP3及其組分在自身炎癥過程中發(fā)揮作用，目前已探索各種能夠結(jié)合NLRP3并導致IL-1釋放的藥物。其中,Dapansutrile(OLT1177)是一種直接抑制NLRP3的口服活性0-磺酰睛?？诜煌瑒┝緿apansutrile可顯著減輕關節(jié)疼痛和腫脹，促進促炎細胞因子(尤其是IL-6)減少。基于D叩ansutrile的良好療效及安全性，其可作為AOSD患者，尤其是關節(jié)受累患者的潛在治療方法。.長非編碼RNAs長非編碼RNAs(IncRNAs)是必不可少的免疫應答調(diào)節(jié)因子，其表達與促進AOSD病理生理學的特定途徑或細胞因子相關。AOSD患者血液中NEAT-1（核富集豐富轉(zhuǎn)錄本1）水平與環(huán)抱素或抗IL-6治療后其他IncRNAs的表達密切相關。臨床治療中，或可根據(jù)發(fā)現(xiàn)的不同類型的IncRNAs特征，了解主要參與AOSD發(fā)病機制的細胞因子軸或組，助力達標治療及患者管理。.其他治療方法利妥昔單