新版GMP變更控制課件

新版GMP變更控制新版GMP變更控制變更控制概述變更的定義變更控制的目的變更控制的基本要求變更的分類變更控制的范圍變更處理的流程變更文件的管理案例變更控制概述概述

實施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。那么如何使整個生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限

度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的目的呢?建立、執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一。概述實施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過變更的定義

變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。

這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

變更的定義變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。

變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時有效的執(zhí)行，并高度

保證變更不會引發(fā)不期望的后果。從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗證狀態(tài)的變更進(jìn)行評估和管理。2.應(yīng)建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。3.任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響。根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量變更控制的基本要求

4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗證狀態(tài)有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門及受變更影響的部門(如生產(chǎn)部、采購部、研發(fā)部、注冊部、技術(shù)部、市場部等)評估、審核，申請部門制訂變更實施的計劃，明確實施的職責(zé)分工，由受權(quán)人批準(zhǔn)。各部門負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人批準(zhǔn)的實施計劃和時限執(zhí)行相關(guān)的任務(wù)。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)督實施情況。變更實施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。

變更控制的基本要求4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗證狀態(tài)有關(guān)變更的分類

I類:次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。

這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點的變更、實驗室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變(不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì))、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。變更的分類I類:次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控變更的分類

Ⅱ類:中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。

這類變更企業(yè)要根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和其他相關(guān)要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案，如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等。變更的分類Ⅱ類:中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更變更的分類

Ⅲ類:較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更，直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更(如生產(chǎn)場地的變更)，新增藥品規(guī)格變更等。變更的分類Ⅲ類:較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)變更控制的范圍

1.廠房的變更

包括廠房原設(shè)計功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻體或地面造成破壞性的改變等。變更控制的范圍1.廠房的變更變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更

包括改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空氣處理機組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設(shè)備、貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管管路及用水點的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過濾器型號改變，高效、亞高效過濾器供應(yīng)商的改變，直接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變(包括新增和報廢)，直接接觸藥品的容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運輸形式的改變等。變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更變更控制的范圍

3.檢驗方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對照品配備方法的變化，檢驗儀器型號的改變等。 在法定的檢驗方法(如藥典檢驗方法)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的檢驗方法。變更控制的范圍 3.檢驗方法的變更包括取樣方法、條件的變變更控制的范圍

4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更

包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項目監(jiān)控點的改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)(如藥典中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。變更控制的范圍4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更

包括輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。

根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準(zhǔn)。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后(取得批件后)，在實施變更前按照備案流程落實變更后的生產(chǎn)處方工藝。變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更

包括化學(xué)原料藥的生產(chǎn)商，化學(xué)合成輔料、中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應(yīng)商。7.直接接觸藥品的包裝材料的變更

根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更變更控制的范圍8.文件、記錄的變更

因文件較多，涉及面較大，適宜另外制定文件變更管理辦法進(jìn)行管理，重要的是對每份文件的變更制定文件變更明細(xì)表，記錄每次變更的原因、時間、內(nèi)容等，變更實施前對相關(guān)人員進(jìn)行必要的培訓(xùn)。變更控制的范圍8.文件、記錄的變更變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更

包括使用于直接接觸藥品的設(shè)備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工作服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點的改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)的計算機軟件的變更，包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更變更控制的流程1變更申請2變更評估3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認(rèn)變更控制的流程1變更申請2變更3變更4變更5變更步驟1：變更申請變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防措施過程控制審計結(jié)果風(fēng)險管理創(chuàng)新。。。步驟1：變更申請變更的發(fā)起原因步驟1：變更申請變更申請的內(nèi)容：變更申請部門、變更申請日期、變更項目、變更描述變更項目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實施方案介紹風(fēng)險評估報告、財務(wù)評估報告（必要時）附件：變更項目的詳細(xì)方案必要的技術(shù)報告步驟1：變更申請變更申請的內(nèi)容：步驟1：變更申請變更的級別微小變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗證或僅需試車的微小變更。中度變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗證/確認(rèn)的變更。重大變更：與注冊法規(guī)相關(guān)的變更。步驟1：變更申請變更的級別步驟2：變更評估

一般由提出變更申請的部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集受影響的各部門負(fù)責(zé)人，進(jìn)行評估、審核，質(zhì)量管理部門必須派人參與評估和審核。評估、審核的內(nèi)容至少應(yīng)包括:(1)對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請;(2)本部門的實施計劃;(3)因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生的費用、產(chǎn)品成本的增加或降低;(4)注冊部門特別要說明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門的備案或批準(zhǔn)。步驟2：變更評估一般由提出變更申請的部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召步驟2：變更評估

必要時由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)的專家和部門負(fù)責(zé)人對變更項目的必要性和可能導(dǎo)致的風(fēng)險、效果進(jìn)行評估，對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項目進(jìn)行否決，并由質(zhì)量管理部把否決意見反饋到申請部門;對于有必要變更的項目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要變更應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)和相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更前的研究、準(zhǔn)備工作，制訂實施計劃，包括分工、負(fù)責(zé)人和完成時間。步驟2：變更評估 必要時由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)的專家步驟3：變更審批

在各相關(guān)部門評估、審核后，受權(quán)人給出審核評估意見，對無異議的變更申請進(jìn)行批準(zhǔn)。對有異議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、審核會議，最終由受權(quán)人作出是否批準(zhǔn)的結(jié)論，不批準(zhǔn)的變更申請由變更控制專人歸檔，同時將不批準(zhǔn)的意見反饋給申請部門或申請人。步驟3：變更審批 在各相關(guān)部門評估、審核后，受權(quán)人給步驟4：變更執(zhí)行

原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件等進(jìn)行進(jìn)行變更

步驟4：變更執(zhí)行原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)步驟4：變更執(zhí)行

對于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項目，各相關(guān)部門按照實施計劃進(jìn)行準(zhǔn)備工作。典型的準(zhǔn)備、研究工作包括:(1)對變更前、后產(chǎn)品進(jìn)行研究，證明變更后產(chǎn)品的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與變更前一致;(2)工藝驗證研究;(3)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗研究，包括與變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較;步驟4：變更執(zhí)行對于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項目，各相關(guān)部步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察;(5)制定新的管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對員工進(jìn)行培訓(xùn)。步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察;步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(1)變更控制專人對各部門實施計劃的完成情況進(jìn)行追蹤，各部門的實施計劃完成后應(yīng)書面報告質(zhì)量管理部。

(2)實施計劃完成后由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人評價是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(1)變更控制專人對各部門實施計劃的步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)的對藥品質(zhì)量有影響的變更，在實施計劃完成后由質(zhì)量管理部評價是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。受權(quán)人根據(jù)質(zhì)量管理部對實施效果的評價，批準(zhǔn)或否決變更。在得到該受權(quán)人的批準(zhǔn)后，在企業(yè)內(nèi)部才可以實施變更。

步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門備案步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(4)對于需要到藥品監(jiān)督管理部門備案的，要由其事先批準(zhǔn)的變更申請(補充申請)，在企業(yè)完成相應(yīng)的研究工作，并在備案完成或得到藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)后，報受權(quán)人備案。在得到該授權(quán)人的確認(rèn)后，在企業(yè)內(nèi)部才可以實施變更

。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(4)對于需要到藥品監(jiān)督管理部門備變更文件的管理

所有的被批準(zhǔn)實施的變更或被否決的變更文件，以及相關(guān)的資料均由變更控制專人歸檔。變更文件的管理所有的被批準(zhǔn)實施的變更或被否決的變更文件案例1：檢驗方法改進(jìn)

2005年，某制藥公司的ABC產(chǎn)品的成品檢驗方法，QC在用分光光度計方法法測定產(chǎn)品濃度檢驗項目時，QC人員，為了便于檢驗操作將稀釋液由原先的吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水。隨后在產(chǎn)品檢驗時，經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品含量不合格情況。檢驗方法的變化注冊標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核SOP的更新方法驗證案例1：檢驗方法改進(jìn)2005年，某制藥公司的ABC產(chǎn)品案例2：新供應(yīng)商變更

2006年3月，某公司現(xiàn)在使用的膠囊在穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)溶出檢驗不合格情況，決定更換膠囊供應(yīng)商，采購部門隨即根據(jù)公司管理層要求，向已取消供應(yīng)商資格的另一家供應(yīng)商采購。供應(yīng)商的評估（資質(zhì)、小試、中試、現(xiàn)場審計）穩(wěn)定性試驗考察合格供應(yīng)商評定工藝驗證案例2：新供應(yīng)商變更2006年3月，某公司現(xiàn)在使用的膠囊在案例3：生產(chǎn)場地調(diào)整

2007年4月，某生產(chǎn)車間，在進(jìn)行現(xiàn)場管理改進(jìn)活動中，為了簡化工作流程，提高生產(chǎn)效率，決定將對目前，現(xiàn)有生產(chǎn)布局進(jìn)行局部調(diào)整。特別是將包裝工序的生產(chǎn)地點搬移到目前的中間產(chǎn)品暫存區(qū)進(jìn)行。設(shè)施資料完善SOP修訂部分設(shè)備驗證人員培訓(xùn)案例3：生產(chǎn)場地調(diào)整2007年4月，某生產(chǎn)車間，在進(jìn)行現(xiàn)場案例4：設(shè)備改進(jìn)

2007年4月，某企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，減少進(jìn)口模具采購費用，決定對鋁塑包裝機上的加熱板、熱封成型輥進(jìn)行國產(chǎn)化。經(jīng)過當(dāng)?shù)匾患臆姽て髽I(yè)研制，開發(fā)的加熱板、熱封成型輥拿到企業(yè)，經(jīng)簡單的測試后，沒有發(fā)現(xiàn)問題，就決定在第二天的正式生產(chǎn)中使用，通過一段時間的試驗，感覺國產(chǎn)的模具在使用上還是有進(jìn)口模具有一定的差距。設(shè)備驗證工藝驗證預(yù)防維修SOP、批記錄更新案例4：設(shè)備改進(jìn)2007年4月，某企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，案例實踐：水系統(tǒng)增加用水點用水的目的與水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的符合性增加用水點的風(fēng)險評估對原有系統(tǒng)的影響對環(huán)境區(qū)域的影響GMP法規(guī)的評估項目實施方案的評審驗證的實施SOP的修訂監(jiān)測運行操作培訓(xùn)采購生產(chǎn)的影響的評估案例實踐：水系統(tǒng)增加用水點用水的目的與水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的符合性新版GMP變更控制新版GMP變更控制變更控制概述變更的定義變更控制的目的變更控制的基本要求變更的分類變更控制的范圍變更處理的流程變更文件的管理案例變更控制概述概述

實施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。那么如何使整個生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限

度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的目的呢?建立、執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一。概述實施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過變更的定義

變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。

這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

變更的定義變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。

變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時有效的執(zhí)行，并高度

保證變更不會引發(fā)不期望的后果。從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗證狀態(tài)的變更進(jìn)行評估和管理。2.應(yīng)建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。3.任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響。根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量變更控制的基本要求

4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗證狀態(tài)有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門及受變更影響的部門(如生產(chǎn)部、采購部、研發(fā)部、注冊部、技術(shù)部、市場部等)評估、審核，申請部門制訂變更實施的計劃，明確實施的職責(zé)分工，由受權(quán)人批準(zhǔn)。各部門負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人批準(zhǔn)的實施計劃和時限執(zhí)行相關(guān)的任務(wù)。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)督實施情況。變更實施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。

變更控制的基本要求4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗證狀態(tài)有關(guān)變更的分類

I類:次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。

這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點的變更、實驗室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變(不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì))、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。變更的分類I類:次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控變更的分類

Ⅱ類:中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。

這類變更企業(yè)要根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和其他相關(guān)要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案，如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等。變更的分類Ⅱ類:中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更變更的分類

Ⅲ類:較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更，直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更(如生產(chǎn)場地的變更)，新增藥品規(guī)格變更等。變更的分類Ⅲ類:較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)變更控制的范圍

1.廠房的變更

包括廠房原設(shè)計功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻體或地面造成破壞性的改變等。變更控制的范圍1.廠房的變更變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更

包括改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空氣處理機組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設(shè)備、貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管管路及用水點的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過濾器型號改變，高效、亞高效過濾器供應(yīng)商的改變，直接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變(包括新增和報廢)，直接接觸藥品的容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運輸形式的改變等。變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更變更控制的范圍

3.檢驗方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對照品配備方法的變化，檢驗儀器型號的改變等。 在法定的檢驗方法(如藥典檢驗方法)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的檢驗方法。變更控制的范圍 3.檢驗方法的變更包括取樣方法、條件的變變更控制的范圍

4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更

包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項目監(jiān)控點的改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)(如藥典中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。變更控制的范圍4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更

包括輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。

根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準(zhǔn)。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后(取得批件后)，在實施變更前按照備案流程落實變更后的生產(chǎn)處方工藝。變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更

包括化學(xué)原料藥的生產(chǎn)商，化學(xué)合成輔料、中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應(yīng)商。7.直接接觸藥品的包裝材料的變更

根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更變更控制的范圍8.文件、記錄的變更

因文件較多，涉及面較大，適宜另外制定文件變更管理辦法進(jìn)行管理，重要的是對每份文件的變更制定文件變更明細(xì)表，記錄每次變更的原因、時間、內(nèi)容等，變更實施前對相關(guān)人員進(jìn)行必要的培訓(xùn)。變更控制的范圍8.文件、記錄的變更變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更

包括使用于直接接觸藥品的設(shè)備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工作服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點的改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)的計算機軟件的變更，包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更變更控制的流程1變更申請2變更評估3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認(rèn)變更控制的流程1變更申請2變更3變更4變更5變更步驟1：變更申請變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防措施過程控制審計結(jié)果風(fēng)險管理創(chuàng)新。。。步驟1：變更申請變更的發(fā)起原因步驟1：變更申請變更申請的內(nèi)容：變更申請部門、變更申請日期、變更項目、變更描述變更項目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實施方案介紹風(fēng)險評估報告、財務(wù)評估報告（必要時）附件：變更項目的詳細(xì)方案必要的技術(shù)報告步驟1：變更申請變更申請的內(nèi)容：步驟1：變更申請變更的級別微小變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗證或僅需試車的微小變更。中度變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗證/確認(rèn)的變更。重大變更：與注冊法規(guī)相關(guān)的變更。步驟1：變更申請變更的級別步驟2：變更評估

一般由提出變更申請的部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集受影響的各部門負(fù)責(zé)人，進(jìn)行評估、審核，質(zhì)量管理部門必須派人參與評估和審核。評估、審核的內(nèi)容至少應(yīng)包括:(1)對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請;(2)本部門的實施計劃;(3)因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生的費用、產(chǎn)品成本的增加或降低;(4)注冊部門特別要說明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門的備案或批準(zhǔn)。步驟2：變更評估一般由提出變更申請的部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召步驟2：變更評估

必要時由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)的專家和部門負(fù)責(zé)人對變更項目的必要性和可能導(dǎo)致的風(fēng)險、效果進(jìn)行評估，對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項目進(jìn)行否決，并由質(zhì)量管理部把否決意見反饋到申請部門;對于有必要變更的項目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要變更應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)和相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更前的研究、準(zhǔn)備工作，制訂實施計劃，包括分工、負(fù)責(zé)人和完成時間。步驟2：變更評估 必要時由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)的專家步驟3：變更審批

在各相關(guān)部門評估、審核后，受權(quán)人給出審核評估意見，對無異議的變更申請進(jìn)行批準(zhǔn)。對有異議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、審核會議，最終由受權(quán)人作出是否批準(zhǔn)的結(jié)論，不批準(zhǔn)的變更申請由變更控制專人歸檔，同時將不批準(zhǔn)的意見反饋給申請部門或申請人。步驟3：變更審批 在各相關(guān)部門評估、審核后，受權(quán)人給步驟4：變更執(zhí)行

原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件等進(jìn)行進(jìn)行變更

步驟4：變更執(zhí)行原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)步驟4：變更執(zhí)行

對于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項目，各相關(guān)部門按照實施計劃進(jìn)行準(zhǔn)備工作。典型的準(zhǔn)備、研究工作包括:(1)對變更前、后產(chǎn)品進(jìn)行研究，證明變更后產(chǎn)品的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與變更前一致;(2)工藝驗證研究;(3)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗研究，包括與變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較;步驟4：變更執(zhí)行對于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項目，各相關(guān)部步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察;(5)制定新的管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對員工進(jìn)行培訓(xùn)。步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察;步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(1)變更控制專人對各部門實施計劃的完成情況進(jìn)行追蹤，各部門的實施計劃完成后應(yīng)書面報告質(zhì)量管理部。

(2)實施計劃完成后由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人評價是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(1)變更控制專人對各部門實施計劃的步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)的對藥品質(zhì)量有影響的變更，在實施計劃完成后由質(zhì)量管理部評價是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。受權(quán)人根據(jù)質(zhì)量管理部對實施效果的評價，批準(zhǔn)或否決變更。在得到該受