《生存分析講》教學(xué)課件

生存分析

SurvivalAnalysis

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉學(xué)東生存分析

SurvivalAnalysis第四軍醫(yī)大學(xué)西1第一節(jié)概述第二節(jié)生存時(shí)間資料的特點(diǎn)第三節(jié)小樣本生存率的Kaplan-Meier估計(jì)第四節(jié)大樣本生存率的壽命表法估計(jì)第五節(jié)生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn)第六節(jié)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型第七節(jié)實(shí)例分析第一節(jié)概述2

第一節(jié)概述

3一根本概念生存分析：是將事件的結(jié)果〔終點(diǎn)事件〕和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。二特點(diǎn)含有截尾數(shù)據(jù)生存時(shí)間一般不呈正態(tài)分布一根本概念4三歷史最早可上溯至十九世紀(jì)的死亡壽命表現(xiàn)代的生存分析那么開場于二十世紀(jì)三十年代工業(yè)科學(xué)中的相關(guān)應(yīng)用二次世界大戰(zhàn)：武器裝備的可靠性研究，這一研究興趣延續(xù)到戰(zhàn)后。此時(shí)生存分析都集中在參數(shù)模型。三歷史5二十世紀(jì)六七十年代：醫(yī)學(xué)研究中大量臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)，要求方法學(xué)有新的突破，生存分析研究開場轉(zhuǎn)向非參數(shù)方法。D.R.Cox在72年提出的比例風(fēng)險(xiǎn)模型為此做出了劃時(shí)代的奉獻(xiàn)?，F(xiàn)在，生存分析方法的在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，而通過醫(yī)學(xué)研究要求的不斷提高?！渡娣治鲋v》教學(xué)課件6四主要研究內(nèi)容

描述生存過程比較生存時(shí)間分析影響生存時(shí)間的因素四主要研究內(nèi)容7五根本方法1非參數(shù)法：不考慮資料的分布形式，只根據(jù)樣本提供的順序統(tǒng)計(jì)量對(duì)生存率進(jìn)展估計(jì)，常用有K-M法、Lifetable法2參數(shù)法：假定生存時(shí)間服從特定的參數(shù)分布，根據(jù)已知分布特點(diǎn)對(duì)影響生存時(shí)間的因素進(jìn)展分析，常用有：指數(shù)分布法、對(duì)數(shù)正態(tài)回歸分析法3半?yún)?shù)法：兼有參數(shù)法和非參數(shù)法的特點(diǎn)，分析影響生存時(shí)間和生存率的因素，常用有Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型五根本方法8第二節(jié)生存時(shí)間資料的特點(diǎn)及描述《生存分析講》教學(xué)課件9一、起始事件與失效事件

起始事件：研究對(duì)象生存過程的起始特征事件失效事件(終點(diǎn)事件、死亡事件)：研究者關(guān)心的特定結(jié)局相對(duì)而言的，都由研究目的決定，失效事件并非一定死亡，死亡也并非一定發(fā)生了失效事件。分析的基石一、起始事件與失效事件10二、生存時(shí)間〔survivaltime〕任何兩個(gè)有聯(lián)系事件之間的時(shí)間間隔，用t表示狹義：發(fā)病至死亡的時(shí)間跨度廣義：起始事件到終點(diǎn)事件的時(shí)間間隔起始事件終點(diǎn)事件服藥痊愈手術(shù)切除死亡出院復(fù)發(fā)二、生存時(shí)間〔survivaltime〕11三、完全數(shù)據(jù)與刪失數(shù)據(jù)完全數(shù)據(jù)：可獲得準(zhǔn)確的生存時(shí)間，所提供信息完全刪失數(shù)據(jù)(截尾值)：隨訪中未能觀察到病人的終點(diǎn)事件，右上角加“+〞原因：失訪死于其它疾病觀察完畢時(shí)病人尚存活三、完全數(shù)據(jù)與刪失數(shù)據(jù)12《生存分析講》教學(xué)課件13四、數(shù)據(jù)構(gòu)造生存信息起始時(shí)間終點(diǎn)時(shí)間結(jié)局及原因失訪存活死亡

四、數(shù)據(jù)構(gòu)造14預(yù)后信息一般信息個(gè)人史及既往史臨床資料檢驗(yàn)結(jié)果組織病理分子生物學(xué)影像學(xué)預(yù)后信息一般信息15《生存分析講》教學(xué)課件16與亞飯店

五、資料特點(diǎn)1含截尾數(shù)據(jù)2分布類型復(fù)雜六、資料的根本要求1.終點(diǎn)事件例數(shù)不宜太少2.截尾原因無偏性3.生存時(shí)間盡可能記錄準(zhǔn)確與亞飯店五、資料特點(diǎn)17七、統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo)1.死亡率、死亡概率、生存概率2.生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤3.生存曲線4.中位生存時(shí)間及四分位數(shù)間距七、統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo)181.死亡率、死亡概率、生存概率(1)死亡率(mortalityrate，deathrate)表示某單位時(shí)間內(nèi)的死亡強(qiáng)度。

年平均人口數(shù)=(年初人口數(shù)+年末人口數(shù))／21.死亡率、死亡概率、生存概率19(2)死亡概率(mortalityprobability)指死于某時(shí)段內(nèi)的可能性大小。

＝d/n0

年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)：校正人口數(shù)=年初人口數(shù)—?jiǎng)h失例數(shù)/2＝n0－c/2(2)死亡概率(mortalityprobabili20(3)生存概率(survivalprobability)指某單位時(shí)段開場時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)段完畢時(shí)仍存活的可能性的大小。

＝(n0-d)/n0分子為年末尚存人數(shù)，假設(shè)年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)。(3)生存概率(survivalprobabilit2160例肺癌病人，術(shù)后每年死亡10例，無刪失。N=60術(shù)后年內(nèi)年內(nèi)年初年死亡死亡生存(t+1)年年死亡截尾觀察平均率概率概率生存率數(shù)例數(shù)例數(shù)例數(shù)例數(shù)p=1-qtdcn0n=no-d/2m=d/nq=d/n0(n0-d)/n0(n0-d)/N(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)0~1006055.185.167.833.8331~1005045.222.200.800.6672~1004035.286.250.750.5003~1003025.400.333.667.3334~1002015.667.500.500.167注意：死亡率與死亡概率的分子一樣，但分母不同；生存概率與生存率的分子一樣，但分母不同60例肺癌病人，術(shù)后每年死亡10例，無刪失。N=60術(shù)后222.生存率生存率(survivalrate)(累積生存概率cumulativeprobabilityofsurvival)指病人經(jīng)歷t個(gè)單位時(shí)間后仍存活的概率。

生存概率指單個(gè)時(shí)段的概率，生存率指從0~t多個(gè)時(shí)段的積累概率。反映了病人的疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展快慢或兇險(xiǎn)程度等。2.生存率23公式1用于完全數(shù)據(jù)

公式2用于刪失數(shù)據(jù)以及完全數(shù)據(jù)

S(t)=P(T≥tk

)=p1p2…pk公式1用于完全數(shù)據(jù)24《生存分析講》教學(xué)課件253生存曲線〔survivalcurve〕以觀察〔隨訪〕時(shí)間為橫軸，以生存率為縱軸，將各個(gè)時(shí)間點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的生存率連接在一起的曲線圖。描述生存過程比較生存過程中位生存期

3生存曲線〔survivalcurve〕26(月〕(月〕274中位生存時(shí)間〔mediansurvivaltime)即生存時(shí)間中位數(shù)，表示50%的個(gè)體可存活的時(shí)間(集中趨勢)計(jì)算：圖解法線性內(nèi)插法：找出兩個(gè)生存率S(ti-1)和S(ti)，使S(ti-1)>0.5,S(ti)<0.5。

4中位生存時(shí)間〔mediansurvivaltime)28例：t=8,P(X>8)=0.565,t=10,P(X>10)=0.478(8-10):(8-t)=(0.565-0.478):(0.565-0.5),t=9.494(月)

生存率的計(jì)算方法例：t=8,P(X>8)=0.565,t=10,P(29第三節(jié)小樣本生存率的Kaplan-Meier估計(jì)《生存分析講》教學(xué)課件30Kaplan-Meier法(K-M法、乘積極限法)Kaplan-Meier法由Kaplan和Meier于1958年提出，直接用概率乘法定理估計(jì)生存率，故稱乘積極限法〔product-limitmethod〕，是一種非參數(shù)法，適用于小樣本和大樣本。

Kaplan-Meier法(K-M法、乘積極限法)31根本思想：將生存時(shí)間由小到大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其期初人數(shù)、死亡人數(shù)、死亡概率、生存概率和生存率。本法只估計(jì)死亡時(shí)點(diǎn)的生存率根本思想：將生存時(shí)間由小到大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其32《生存分析講》教學(xué)課件33(a)研究終止在475天(b)研究終止在474天圖12-3乘積極限法生存曲線(階梯形)及其半數(shù)生存期（Md=158天）(a)研究終止在475天34第四節(jié)大樣本生存率的壽命表法估計(jì)《生存分析講》教學(xué)課件35壽命表法(LifeTables)根本原理:是先求出病人在治療后活過n年后再活過下一年的可能性，統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱為生存概率，根據(jù)概率論的乘法定律將逐年生存概率相乘即可得出一定年限的生存率。適用于大樣本資料

壽命表法(LifeTables)36《生存分析講》教學(xué)課件37K-M法和Lifetable法比較K-M法和Lifetable法比較38第五節(jié)生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn)《生存分析講》教學(xué)課件39log-rank檢驗(yàn)〔對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)〕根本原理：對(duì)每組生存數(shù)據(jù)根據(jù)其在各個(gè)時(shí)刻中尚存活的對(duì)象數(shù)計(jì)算期望死亡數(shù)，然后將期望死亡總數(shù)與實(shí)際死亡數(shù)進(jìn)展比較將生存曲線作為整體對(duì)曲線與曲線間的差異進(jìn)展比較，偏重于遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，屬非參數(shù)檢驗(yàn)log-rank檢驗(yàn)〔對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)〕40《生存分析講》教學(xué)課件41比較兩組或多組生存曲線，實(shí)為一單因素分析要求各組生存曲線不能穿插，如穿插提示存在混雜因素，應(yīng)采用分層分析方法或多因素方法來校正當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)意義時(shí)，可從以下幾方面來評(píng)價(jià)各組效應(yīng)大?。荷媲€圖目測判斷、中位生存期比較比較兩組或多組生存曲線，實(shí)為一單因素分析42第六節(jié)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型《生存分析講》教學(xué)課件43一概述簡稱Cox回歸模型，是一種允許資料有“刪失〔或截尾〕〞數(shù)據(jù)存在的，可以同時(shí)分析眾多因素對(duì)生存時(shí)間影響的多變量生存分析方法，是一種半?yún)?shù)方法。一概述44

該模型由英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預(yù)后分析，也可用于隊(duì)列研究的病因探索。優(yōu)點(diǎn)：多因素分析方法不考慮生存時(shí)間分布利用截尾數(shù)據(jù)該模型由英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主45二根本形式

h(t,X)—t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)率或瞬時(shí)死亡率h0(t)—基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，即所有協(xié)變量都取0時(shí)t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。X1、X2、…、Xp—協(xié)變量、影響因素、預(yù)后因素。β1、β2、…、βp—回歸系數(shù)。

二根本形式46βp：在其它協(xié)變量不變的情況下，協(xié)變量Xp每改變一個(gè)測定單位所引起相當(dāng)危險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)的改變量RR:相當(dāng)危險(xiǎn)度，兩個(gè)分別具有協(xié)變量Xi與Xj的病人其風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)〔危險(xiǎn)度〕之比RR=exp[βj(xi-xj)]βp：在其它協(xié)變量不變的情況下，協(xié)變量Xp每改變一個(gè)測47如協(xié)變量treat的β=-1.617，RRtreat=0.199,表示treat變量水平2與1比較，treat=2的危險(xiǎn)度是treat=1的0.199倍，提示治療方案2優(yōu)于治療方案1。而age的β=0.119，RRage=1.127，說明年齡每增加一歲，死亡的可能性增加1.127倍。如協(xié)變量treat的β=-1.617，RRtreat=048β>0，RR>1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因素。β<0，RR<1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率下降，即X是保護(hù)因素。β=0，RR=1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率不變，即X是危險(xiǎn)無關(guān)因素。β>0，RR>1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因49三參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)①參數(shù)估計(jì)最大似然法②假設(shè)檢驗(yàn)(模型中變量的剔除和引入)似然比檢驗(yàn)得分檢驗(yàn)Wald檢驗(yàn)三參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)50四因素篩選與最優(yōu)模型的建立因素初步篩選2檢驗(yàn)、log-rank檢驗(yàn)等單變量Cox模型分析〔P=0.10〕直接進(jìn)展逐步Cox模型分析四因素篩選與最優(yōu)模型的建立51最正確模型建立1、Enter 2、Forward:Conditional 3、Forward:LR 4、Forward:Wald 5、Backward:Conditional 6、Backward:LR 7、Backward:Wald最正確模型建立52五檢驗(yàn)水準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)包括引入的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和剔除的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。一般地，剔除α≥引入α初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時(shí)，可取0.10或0.15。設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒆C實(shí)性的研究，或變量數(shù)較多時(shí)，可取0.05。

五檢驗(yàn)水準(zhǔn)53六統(tǒng)計(jì)描述1回歸系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)：觀察值經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化變換后所求得。相對(duì)值，比較自變量對(duì)模型奉獻(xiàn)，反映因素對(duì)生存時(shí)間影響強(qiáng)度2相對(duì)危險(xiǎn)度及可信區(qū)間無序分類變量，轉(zhuǎn)換亞變量分析

六統(tǒng)計(jì)描述543個(gè)體預(yù)后指數(shù)〔PI〕PI=預(yù)后指數(shù)越小，預(yù)后越好；預(yù)后指數(shù)越大，預(yù)后越差。據(jù)PI的大小可將病人分為不同的危險(xiǎn)組，繪制分組的生存曲線，直觀比較各危險(xiǎn)組的生存情況。3個(gè)體預(yù)后指數(shù)〔PI〕55例如：傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝2.6929傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI＝1.7616新治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝0.9313新治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI＝0例如：56七分析結(jié)果〔結(jié)果解釋〕與生存相關(guān)的因素因素作用大小及方向：保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素、相對(duì)危險(xiǎn)度的大小。因素作用大小排序：標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的絕對(duì)值。七分析結(jié)果〔結(jié)果解釋〕57八結(jié)果報(bào)告

1起始時(shí)間與終止時(shí)間2結(jié)局事件3刪失數(shù)據(jù)的種類與原因4生存率估計(jì)值、置信區(qū)間及其統(tǒng)計(jì)學(xué)方法八結(jié)果報(bào)告585生存率比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(如logrank法)及其p值6給出Cox回歸模型，呈現(xiàn)解釋變量與風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系風(fēng)險(xiǎn)比〔hazardratio〕及其置信區(qū)間5生存率比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(如logrank法)及59九應(yīng)用范圍

因素分析

具有l(wèi)ogistic回歸模型的所有優(yōu)點(diǎn)同時(shí)考慮生存結(jié)局和生存時(shí)間，可處理截尾數(shù)據(jù)不考慮基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的分布九應(yīng)用范圍60生存預(yù)測強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)的重要性專業(yè)知識(shí)角度：選擇疾病種類、終點(diǎn)事件、影響因素及結(jié)果的專業(yè)解釋等。統(tǒng)計(jì)學(xué)角度：樣本例數(shù)、因素的賦值、生存時(shí)間準(zhǔn)確、因素篩選方法、結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)解釋等。生存預(yù)測61十本卷須知①應(yīng)用條件除生存資料的根本要求外，還要求因素對(duì)生存時(shí)間的作用不隨時(shí)間變化〔比例風(fēng)險(xiǎn)假定〕。②設(shè)計(jì)階段資料的代表性和可靠性將盡可能的因素都包括在調(diào)查分析中十本卷須知62

篩選變量容易收集費(fèi)用明確規(guī)定生存時(shí)間樣本量為觀察協(xié)變量的5～20倍③模型擬合多元共線性：自變量間不獨(dú)立，相互間有一定線性依存關(guān)系篩選變量容易收集費(fèi)用63④選入模型的變量是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有關(guān)變量，不一定都與生存時(shí)間有因果關(guān)系。其中某些變量可能只是伴隨關(guān)系而已，未選入模型的變量不一定全是無關(guān)變量，要考慮是否模型內(nèi)的某些變量代替了它的作用，或因例數(shù)不夠，或試驗(yàn)中對(duì)該變量進(jìn)展了控制而引起。④選入模型的變量是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有關(guān)變量，不一定都與生存時(shí)64⑤模型擬合優(yōu)度考察：據(jù)預(yù)后指數(shù)PI分組，比較各組基于Cox模型的生存曲線與基于kaplan-Meier法估計(jì)的生存曲線，如兩組曲線吻合較好，說明Cox模型擬合較好。⑥生存率分析：生存曲線不能隨意延長，也不能輕易用于預(yù)測預(yù)報(bào)，經(jīng)過大量研究所得的生存曲線才有可能推廣應(yīng)用?！渡娣治鲋v》教學(xué)課件65十一常見問題1生存時(shí)間的計(jì)算和選擇2生存率計(jì)算方法使用不當(dāng)3忽略結(jié)局，采用t檢驗(yàn)、線性回歸分析生存時(shí)間4忽略生存時(shí)間，采用Logistic回歸分析死亡率十一常見問題665采用平均生存時(shí)間表示生存時(shí)間的平均水平6采用常規(guī)t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)展組間生存時(shí)間比較7丟棄截尾數(shù)據(jù)，只考慮確切數(shù)據(jù)8將截尾數(shù)據(jù)當(dāng)作確切數(shù)據(jù)處理5采用平均生存時(shí)間表示生存時(shí)間的平均水平67例某研究者追蹤100名癌癥患者，經(jīng)治療后的生存情況，隨訪第1年有30人死亡，隨訪第2年時(shí)，有20人死亡，有40人無法聯(lián)系失訪。方法一：去掉截尾數(shù)據(jù)方法二：不去掉截尾數(shù)據(jù)總例數(shù)N=60N=100生存數(shù)生存率生存數(shù)生存率1年3030/60=50%7070/100=70%例某研究者追蹤100名癌癥患者，經(jīng)治療后的生存情況，68第七節(jié)實(shí)例分析《生存分析講》教學(xué)課件691研究設(shè)計(jì)

①目的專業(yè)：描述缺血性腦卒中患者病后生存狀況，并分析影響死亡的危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)學(xué)：

估計(jì)：如根據(jù)缺血性腦卒中患者治療后的生存時(shí)間資料，估計(jì)不同時(shí)間的生存率、生存曲線以及中位生存期等。1研究設(shè)計(jì)70比較：對(duì)不同因素對(duì)生存率的影響進(jìn)展比較影響因素分析：目的是為了探索和了解影響生存時(shí)間的因素，如病人的年齡、性別、病程、嚴(yán)重程度等。預(yù)測：具有不同因素水平的個(gè)體生存預(yù)測比較：對(duì)不同因素對(duì)生存率的影響進(jìn)展比較71②方法：回憶性研究③確定起始事件、終點(diǎn)事件、生存時(shí)間起始事件：患者發(fā)病終點(diǎn)事件：因缺血性腦卒中死亡生存時(shí)間：患者發(fā)病至死亡、失訪或最后一次隨訪④確定可能的影響因素、水平以及量化方法②方法：回憶性研究72⑤設(shè)計(jì)調(diào)查表調(diào)查表中應(yīng)包括可能的影響因素觀察起點(diǎn)和終點(diǎn)〔年、月、日〕生存時(shí)間生存結(jié)局⑤設(shè)計(jì)調(diào)查表732搜集資料可能的影響因素：病歷生存時(shí)間及結(jié)局：隨訪3整理資料檢查、核對(duì)原始數(shù)據(jù)，包括影響因素、生存時(shí)間和生存結(jié)局，盡量防止缺失值建立數(shù)據(jù)庫2搜集資料744資料分析估計(jì)：Kaplan-Meier法比較：log-rank檢驗(yàn)影響因素分析：單因素分析采用單變量Cox回歸模型，采用P<0.1作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義標(biāo)準(zhǔn)。多因素分析采用Cox回歸模型分析中Forward：LR法預(yù)測：建立預(yù)后指數(shù)4資料分析755結(jié)果5結(jié)果762=9.311，P=0.0022=9.311，P=0.00277《生存分析講》教學(xué)課件78《生存分析講》教學(xué)課件79謝謝！謝謝！80生存分析

SurvivalAnalysis

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉學(xué)東生存分析

SurvivalAnalysis第四軍醫(yī)大學(xué)西81第一節(jié)概述第二節(jié)生存時(shí)間資料的特點(diǎn)第三節(jié)小樣本生存率的Kaplan-Meier估計(jì)第四節(jié)大樣本生存率的壽命表法估計(jì)第五節(jié)生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn)第六節(jié)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型第七節(jié)實(shí)例分析第一節(jié)概述82

第一節(jié)概述

83一根本概念生存分析：是將事件的結(jié)果〔終點(diǎn)事件〕和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。二特點(diǎn)含有截尾數(shù)據(jù)生存時(shí)間一般不呈正態(tài)分布一根本概念84三歷史最早可上溯至十九世紀(jì)的死亡壽命表現(xiàn)代的生存分析那么開場于二十世紀(jì)三十年代工業(yè)科學(xué)中的相關(guān)應(yīng)用二次世界大戰(zhàn)：武器裝備的可靠性研究，這一研究興趣延續(xù)到戰(zhàn)后。此時(shí)生存分析都集中在參數(shù)模型。三歷史85二十世紀(jì)六七十年代：醫(yī)學(xué)研究中大量臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)，要求方法學(xué)有新的突破，生存分析研究開場轉(zhuǎn)向非參數(shù)方法。D.R.Cox在72年提出的比例風(fēng)險(xiǎn)模型為此做出了劃時(shí)代的奉獻(xiàn)。現(xiàn)在，生存分析方法的在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，而通過醫(yī)學(xué)研究要求的不斷提高。《生存分析講》教學(xué)課件86四主要研究內(nèi)容

描述生存過程比較生存時(shí)間分析影響生存時(shí)間的因素四主要研究內(nèi)容87五根本方法1非參數(shù)法：不考慮資料的分布形式，只根據(jù)樣本提供的順序統(tǒng)計(jì)量對(duì)生存率進(jìn)展估計(jì)，常用有K-M法、Lifetable法2參數(shù)法：假定生存時(shí)間服從特定的參數(shù)分布，根據(jù)已知分布特點(diǎn)對(duì)影響生存時(shí)間的因素進(jìn)展分析，常用有：指數(shù)分布法、對(duì)數(shù)正態(tài)回歸分析法3半?yún)?shù)法：兼有參數(shù)法和非參數(shù)法的特點(diǎn)，分析影響生存時(shí)間和生存率的因素，常用有Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型五根本方法88第二節(jié)生存時(shí)間資料的特點(diǎn)及描述《生存分析講》教學(xué)課件89一、起始事件與失效事件

起始事件：研究對(duì)象生存過程的起始特征事件失效事件(終點(diǎn)事件、死亡事件)：研究者關(guān)心的特定結(jié)局相對(duì)而言的，都由研究目的決定，失效事件并非一定死亡，死亡也并非一定發(fā)生了失效事件。分析的基石一、起始事件與失效事件90二、生存時(shí)間〔survivaltime〕任何兩個(gè)有聯(lián)系事件之間的時(shí)間間隔，用t表示狹義：發(fā)病至死亡的時(shí)間跨度廣義：起始事件到終點(diǎn)事件的時(shí)間間隔起始事件終點(diǎn)事件服藥痊愈手術(shù)切除死亡出院復(fù)發(fā)二、生存時(shí)間〔survivaltime〕91三、完全數(shù)據(jù)與刪失數(shù)據(jù)完全數(shù)據(jù)：可獲得準(zhǔn)確的生存時(shí)間，所提供信息完全刪失數(shù)據(jù)(截尾值)：隨訪中未能觀察到病人的終點(diǎn)事件，右上角加“+〞原因：失訪死于其它疾病觀察完畢時(shí)病人尚存活三、完全數(shù)據(jù)與刪失數(shù)據(jù)92《生存分析講》教學(xué)課件93四、數(shù)據(jù)構(gòu)造生存信息起始時(shí)間終點(diǎn)時(shí)間結(jié)局及原因失訪存活死亡

四、數(shù)據(jù)構(gòu)造94預(yù)后信息一般信息個(gè)人史及既往史臨床資料檢驗(yàn)結(jié)果組織病理分子生物學(xué)影像學(xué)預(yù)后信息一般信息95《生存分析講》教學(xué)課件96與亞飯店

五、資料特點(diǎn)1含截尾數(shù)據(jù)2分布類型復(fù)雜六、資料的根本要求1.終點(diǎn)事件例數(shù)不宜太少2.截尾原因無偏性3.生存時(shí)間盡可能記錄準(zhǔn)確與亞飯店五、資料特點(diǎn)97七、統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo)1.死亡率、死亡概率、生存概率2.生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤3.生存曲線4.中位生存時(shí)間及四分位數(shù)間距七、統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo)981.死亡率、死亡概率、生存概率(1)死亡率(mortalityrate，deathrate)表示某單位時(shí)間內(nèi)的死亡強(qiáng)度。

年平均人口數(shù)=(年初人口數(shù)+年末人口數(shù))／21.死亡率、死亡概率、生存概率99(2)死亡概率(mortalityprobability)指死于某時(shí)段內(nèi)的可能性大小。

＝d/n0

年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)：校正人口數(shù)=年初人口數(shù)—?jiǎng)h失例數(shù)/2＝n0－c/2(2)死亡概率(mortalityprobabili100(3)生存概率(survivalprobability)指某單位時(shí)段開場時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)段完畢時(shí)仍存活的可能性的大小。

＝(n0-d)/n0分子為年末尚存人數(shù)，假設(shè)年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)。(3)生存概率(survivalprobabilit10160例肺癌病人，術(shù)后每年死亡10例，無刪失。N=60術(shù)后年內(nèi)年內(nèi)年初年死亡死亡生存(t+1)年年死亡截尾觀察平均率概率概率生存率數(shù)例數(shù)例數(shù)例數(shù)例數(shù)p=1-qtdcn0n=no-d/2m=d/nq=d/n0(n0-d)/n0(n0-d)/N(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)0~1006055.185.167.833.8331~1005045.222.200.800.6672~1004035.286.250.750.5003~1003025.400.333.667.3334~1002015.667.500.500.167注意：死亡率與死亡概率的分子一樣，但分母不同；生存概率與生存率的分子一樣，但分母不同60例肺癌病人，術(shù)后每年死亡10例，無刪失。N=60術(shù)后1022.生存率生存率(survivalrate)(累積生存概率cumulativeprobabilityofsurvival)指病人經(jīng)歷t個(gè)單位時(shí)間后仍存活的概率。

生存概率指單個(gè)時(shí)段的概率，生存率指從0~t多個(gè)時(shí)段的積累概率。反映了病人的疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展快慢或兇險(xiǎn)程度等。2.生存率103公式1用于完全數(shù)據(jù)

公式2用于刪失數(shù)據(jù)以及完全數(shù)據(jù)

S(t)=P(T≥tk

)=p1p2…pk公式1用于完全數(shù)據(jù)104《生存分析講》教學(xué)課件1053生存曲線〔survivalcurve〕以觀察〔隨訪〕時(shí)間為橫軸，以生存率為縱軸，將各個(gè)時(shí)間點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的生存率連接在一起的曲線圖。描述生存過程比較生存過程中位生存期

3生存曲線〔survivalcurve〕106(月〕(月〕1074中位生存時(shí)間〔mediansurvivaltime)即生存時(shí)間中位數(shù)，表示50%的個(gè)體可存活的時(shí)間(集中趨勢)計(jì)算：圖解法線性內(nèi)插法：找出兩個(gè)生存率S(ti-1)和S(ti)，使S(ti-1)>0.5,S(ti)<0.5。

4中位生存時(shí)間〔mediansurvivaltime)108例：t=8,P(X>8)=0.565,t=10,P(X>10)=0.478(8-10):(8-t)=(0.565-0.478):(0.565-0.5),t=9.494(月)

生存率的計(jì)算方法例：t=8,P(X>8)=0.565,t=10,P(109第三節(jié)小樣本生存率的Kaplan-Meier估計(jì)《生存分析講》教學(xué)課件110Kaplan-Meier法(K-M法、乘積極限法)Kaplan-Meier法由Kaplan和Meier于1958年提出，直接用概率乘法定理估計(jì)生存率，故稱乘積極限法〔product-limitmethod〕，是一種非參數(shù)法，適用于小樣本和大樣本。

Kaplan-Meier法(K-M法、乘積極限法)111根本思想：將生存時(shí)間由小到大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其期初人數(shù)、死亡人數(shù)、死亡概率、生存概率和生存率。本法只估計(jì)死亡時(shí)點(diǎn)的生存率根本思想：將生存時(shí)間由小到大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其112《生存分析講》教學(xué)課件113(a)研究終止在475天(b)研究終止在474天圖12-3乘積極限法生存曲線(階梯形)及其半數(shù)生存期（Md=158天）(a)研究終止在475天114第四節(jié)大樣本生存率的壽命表法估計(jì)《生存分析講》教學(xué)課件115壽命表法(LifeTables)根本原理:是先求出病人在治療后活過n年后再活過下一年的可能性，統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱為生存概率，根據(jù)概率論的乘法定律將逐年生存概率相乘即可得出一定年限的生存率。適用于大樣本資料

壽命表法(LifeTables)116《生存分析講》教學(xué)課件117K-M法和Lifetable法比較K-M法和Lifetable法比較118第五節(jié)生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn)《生存分析講》教學(xué)課件119log-rank檢驗(yàn)〔對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)〕根本原理：對(duì)每組生存數(shù)據(jù)根據(jù)其在各個(gè)時(shí)刻中尚存活的對(duì)象數(shù)計(jì)算期望死亡數(shù)，然后將期望死亡總數(shù)與實(shí)際死亡數(shù)進(jìn)展比較將生存曲線作為整體對(duì)曲線與曲線間的差異進(jìn)展比較，偏重于遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，屬非參數(shù)檢驗(yàn)log-rank檢驗(yàn)〔對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)〕120《生存分析講》教學(xué)課件121比較兩組或多組生存曲線，實(shí)為一單因素分析要求各組生存曲線不能穿插，如穿插提示存在混雜因素，應(yīng)采用分層分析方法或多因素方法來校正當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)意義時(shí)，可從以下幾方面來評(píng)價(jià)各組效應(yīng)大小：生存曲線圖目測判斷、中位生存期比較比較兩組或多組生存曲線，實(shí)為一單因素分析122第六節(jié)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型《生存分析講》教學(xué)課件123一概述簡稱Cox回歸模型，是一種允許資料有“刪失〔或截尾〕〞數(shù)據(jù)存在的，可以同時(shí)分析眾多因素對(duì)生存時(shí)間影響的多變量生存分析方法，是一種半?yún)?shù)方法。一概述124

該模型由英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預(yù)后分析，也可用于隊(duì)列研究的病因探索。優(yōu)點(diǎn)：多因素分析方法不考慮生存時(shí)間分布利用截尾數(shù)據(jù)該模型由英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主125二根本形式

h(t,X)—t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)率或瞬時(shí)死亡率h0(t)—基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，即所有協(xié)變量都取0時(shí)t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。X1、X2、…、Xp—協(xié)變量、影響因素、預(yù)后因素。β1、β2、…、βp—回歸系數(shù)。

二根本形式126βp：在其它協(xié)變量不變的情況下，協(xié)變量Xp每改變一個(gè)測定單位所引起相當(dāng)危險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)的改變量RR:相當(dāng)危險(xiǎn)度，兩個(gè)分別具有協(xié)變量Xi與Xj的病人其風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)〔危險(xiǎn)度〕之比RR=exp[βj(xi-xj)]βp：在其它協(xié)變量不變的情況下，協(xié)變量Xp每改變一個(gè)測127如協(xié)變量treat的β=-1.617，RRtreat=0.199,表示treat變量水平2與1比較，treat=2的危險(xiǎn)度是treat=1的0.199倍，提示治療方案2優(yōu)于治療方案1。而age的β=0.119，RRage=1.127，說明年齡每增加一歲，死亡的可能性增加1.127倍。如協(xié)變量treat的β=-1.617，RRtreat=0128β>0，RR>1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因素。β<0，RR<1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率下降，即X是保護(hù)因素。β=0，RR=1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率不變，即X是危險(xiǎn)無關(guān)因素。β>0，RR>1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因129三參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)①參數(shù)估計(jì)最大似然法②假設(shè)檢驗(yàn)(模型中變量的剔除和引入)似然比檢驗(yàn)得分檢驗(yàn)Wald檢驗(yàn)三參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)130四因素篩選與最優(yōu)模型的建立因素初步篩選2檢驗(yàn)、log-rank檢驗(yàn)等單變量Cox模型分析〔P=0.10〕直接進(jìn)展逐步Cox模型分析四因素篩選與最優(yōu)模型的建立131最正確模型建立1、Enter 2、Forward:Conditional 3、Forward:LR 4、Forward:Wald 5、Backward:Conditional 6、Backward:LR 7、Backward:Wald最正確模型建立132五檢驗(yàn)水準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)包括引入的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和剔除的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。一般地，剔除α≥引入α初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時(shí)，可取0.10或0.15。設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、證實(shí)性的研究，或變量數(shù)較多時(shí)，可取0.05。

五檢驗(yàn)水準(zhǔn)133六統(tǒng)計(jì)描述1回歸系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)：觀察值經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化變換后所求得。相對(duì)值，比較自變量對(duì)模型奉獻(xiàn)，反映因素對(duì)生存時(shí)間影響強(qiáng)度2相對(duì)危險(xiǎn)度及可信區(qū)間無序分類變量，轉(zhuǎn)換亞變量分析

六統(tǒng)計(jì)描述1343個(gè)體預(yù)后指數(shù)〔PI〕PI=預(yù)后指數(shù)越小，預(yù)后越好；預(yù)后指數(shù)越大，預(yù)后越差。據(jù)PI的大小可將病人分為不同的危險(xiǎn)組，繪制分組的生存曲線，直觀比較各危險(xiǎn)組的生存情況。3個(gè)體預(yù)后指數(shù)〔PI〕135例如：傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝2.6929傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI＝1.7616新治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝0.9313新治療方式，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，PI＝0例如：136七分析結(jié)果〔結(jié)果解釋〕與生存相關(guān)的因素因素作用大小及方向：保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素、相對(duì)危險(xiǎn)度的大小。因素作用大小排序：標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的絕對(duì)值。七分析結(jié)果〔結(jié)果解釋〕137八結(jié)果報(bào)告

1起始時(shí)間與終止時(shí)間2結(jié)局事件3刪失數(shù)據(jù)的種類與原因4生存率估計(jì)值、置信區(qū)間及其統(tǒng)計(jì)學(xué)方法八結(jié)果報(bào)告1385生存率比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(如logrank法)及其p值6給出Cox回歸模型，呈現(xiàn)解釋變量與風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系風(fēng)險(xiǎn)比〔hazardratio〕及其置信區(qū)間5生存率比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(如logrank法)及139九應(yīng)用范圍

因素分析

具有l(wèi)ogistic回歸模型的所有優(yōu)點(diǎn)同時(shí)考慮生存結(jié)局和生存時(shí)間，可處理截尾數(shù)據(jù)不考慮基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的分布九應(yīng)用范圍140生存預(yù)測強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)的重要性專業(yè)知識(shí)角度：選擇疾病種類、終點(diǎn)事件、影響因素及結(jié)果的專業(yè)解釋等。統(tǒng)計(jì)學(xué)角度：樣本例數(shù)、因素的賦值、生存時(shí)間準(zhǔn)確、因素篩選方法、結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)解釋等。生存預(yù)測141十本卷須知①應(yīng)用條件除生存資料的根本要求外，還要求因素對(duì)生存時(shí)間的作用不隨時(shí)間變化〔比例風(fēng)險(xiǎn)假定〕。②設(shè)計(jì)階段資料的代表性和可靠性將盡可能的因素都包括在調(diào)查分析中十本卷須知142

篩選變量容易收集費(fèi)用明確規(guī)定生存時(shí)間樣本量為觀察協(xié)變量的5～20倍③模型擬合