2021RA女性有效的孕前、孕期和產(chǎn)后疾病管理(全文)

2021RA女性有效的孕前、孕期和產(chǎn)后疾病管理（全文）已有充分證據(jù)表明，TNF-a抑制劑是目前廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的生物制劑。為了母體健康和下一代的安全，有效的孕前、孕期和產(chǎn)后疾病管理非常關(guān)鍵，育齡期女性RA患者需在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理選用TNF-a抑制劑。1、 RA更偏愛女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是風(fēng)濕科的常見病，是一種慢性、全身性的自身免疫病，以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，晚期可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。但病因和確切發(fā)病機制不明[1]。RA更偏愛女性，中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎注冊研究（CREDIT）顯示男女比約為1：4[2?4]oRA是我國女性的首位致殘原因[8]，嚴重影響了患者工作能力和社會生產(chǎn)力。2、 RA影響育齡期女性患者的生育能力，增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險隨著社會的進步、就業(yè)壓力及女性對于自身價值認可等多因素影響，越來越多女性選擇在較大年齡生育[5]o多項研究顯示，RA影響患者的生育能力，增加多種不良妊娠和不良分娩結(jié)局的風(fēng)險；而且，妊娠和分娩對RA患者的病情緩解度小于預(yù)期[6]。3、RA疾病活動度的有效控制對育齡期女性患者非常關(guān)鍵， 但目前缺乏有效的孕前、孕期和產(chǎn)后疾病管理據(jù)統(tǒng)計，育齡期女性約占RA發(fā)病人數(shù)的10%?15%[7]。但對于這些人群，我國目前缺乏針對性的用藥指南和有效疾病管理。對于育齡期RA女性患者，疾病活動度的有效控制非常關(guān)鍵，具體表現(xiàn)為：（1）孕期計劃與合理用藥降低疾病活動度，有利于整個孕期的安全；（2）在妊娠期，RA患者疾病活動度的緩解作用低于預(yù)期，患者需要安全有效的藥物進行疾病控制，防止嚴重的不良妊娠結(jié)局；（ 3）在產(chǎn)后哺乳期，RA容易復(fù)發(fā)，出于對嬰兒安全的考慮，哺乳期需要使用安全有效的藥物進行疾病控制。4、目前國內(nèi)常用的TNF-a抑制劑，在孕期和哺乳期全程使用的安全性證據(jù)不夠充足RA治療的首要原則是，一旦確診，即刻起始改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療[8]。只有盡早開始使用治療，才有可能避免骨質(zhì)破壞和殘疾的發(fā)生[8]。DMARDs包括傳統(tǒng)藥物（如甲氨蝶呤等）和生物制劑（如TNF-a抑制劑等）。已有充分的證據(jù)表明，TNF-a抑制劑是目前廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的生物制劑[2]。與美國相比，我國RA治療的生物制劑使用率過低（50.7%vs.8.3%）[4,9]，因此，我國RA診療指南建議在中國推廣并合理使用生物制劑[2]。TNF-a抑制劑靶向作用于炎性反應(yīng)過程中的關(guān)鍵因子，從而延緩炎癥對骨和軟骨的破壞，可以明顯地緩解病情，而且這類藥物的起效時間比甲氨蝶呤等傳統(tǒng)藥物更快，有更為顯著的臨床療效[10,11]。目前國內(nèi)常用的TNF-a抑制劑主要包括：英夫利昔單抗，依那西普，阿達木單抗，培塞利珠單抗，戈利木單抗，托珠單抗。TNF-a抑制劑是被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）評為B類藥物的生物制劑，具有良好的妊娠耐受性[12]。但大多數(shù)TNF-a抑制劑在孕期和哺乳期全程使用的安全性證據(jù)不夠充足。EULAR，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟； BSR,英國風(fēng)濕學(xué)會；BHPR，英國風(fēng)濕病學(xué)衛(wèi)生專業(yè)人員學(xué)會；APLAR，亞太風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟協(xié)會5、培塞利珠單抗的藥物結(jié)構(gòu)新穎獨特，不會主動通過胎盤轉(zhuǎn)運，很少進入乳汁，有更優(yōu)的安全性培塞利珠單抗（CZP）是一款創(chuàng)新藥品，其藥物結(jié)構(gòu)新穎獨特，是唯一無Fc

片段、聚乙醇化的人源TNF-a抑制劑[13,14]o由于無免疫球蛋白 Fc片段，CZP不會與新生兒的Fc受體結(jié)合而通過主動運輸穿過胎盤，非人體研究和人體研究表明 CZP沒有或幾乎沒有胎wfsEmmWMfiLNw輕態(tài)卜調(diào)半均恿占CZP血望

祇度:157pg/tr?L(RAPID2}盤轉(zhuǎn)運[15?17](圖5)。由于聚乙醇化的蛋白大分子難以通過胞吞作用進入乳汁，因此CZP極少量被轉(zhuǎn)運至母乳[18](圖6)。此外，由于無Fc片段，CZP在炎癥組織停留更久wfsEmmWMfiLNw輕態(tài)卜調(diào)半均恿占CZP血望

祇度:157pg/tr?L(RAPID2}77(56%)份樣本中未檢測到C2R52(38%}份特戰(zhàn)中測得樓低含最的CZR8戰(zhàn)大個一0.076(jimiL*中位CZPRID低F0.2%;RID低^10%戰(zhàn)大個一0.076(jimiL*中位CZPRID低F0.2%;RID低^10%菽視為不具習(xí)后床意丈jQQQbjUKQ<naavmi￡ ■ 1 J 1 ZiRja^AEB'OQMtia^L~I R耳■H1 ? *-丄召門殂一-III|11鼻■liIljI hi'—定値卜盟0.032pgj'niL事借窒何F眼eauuid^oijcaaauKOiKEmieauuid^oijcaaauKOiKEmi圖6CRADLE研究結(jié)果顯示CZP在母乳中濃度極低(大多數(shù)樣本未檢測到)TNF-a因此，CZP是目前唯一有試驗數(shù)據(jù)證明，獲得 EULAR、BSR/BHPRTNF-aAPLAR權(quán)威指南推薦，在有臨床需求時可用于妊娠期和哺乳期的抑制劑。最新的2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）風(fēng)濕肌骨疾病患者生殖健康管理指南中，對女性使用 TNF-a抑制劑的用藥推薦如下[21,22]:表12020年ACR風(fēng)濕肌骨疾病患者生殖健康管理指南對 TNF-a抑制劑用藥推薦藥物備孕期妊娠期哺乳期培塞利珠單抗++++++依那西普、英夫利西單抗5阿達木單抗、戈利木單抗+++4-注：「++」為強烈推薦，「+」為條件推薦6、總結(jié)RA人群多處于工作年齡，疾病影響了他/她們的正常生活能力和工作能力。此外，RA影響育齡期女性的生育能力， 增加多種不良妊娠結(jié)局風(fēng)險，但目前缺乏針對性的用藥指南和疾病管理。根據(jù)歐洲、