HBV相關(guān)肝硬化專家共識(shí)-最終稿

乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理科技部十二五重大專項(xiàng)聯(lián)合課題組專家背景慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染是肝硬化的重要原因。研究顯示，有效抑制HBV復(fù)制可改善肝纖維化[1,2]，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進(jìn)展，減少失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[3-6]，延長(zhǎng)生存期[3,4]。因此，有效的抗病毒治療對(duì)改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義[7]，也是目前HBV相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個(gè)重要組成部分。近年來，我國(guó)、亞太、歐洲和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)更新的慢性乙型肝炎診治指南或共識(shí)，都明確指出應(yīng)該給予HBV相關(guān)肝硬化患者積極、有效的抗病毒治療。然而目前各國(guó)指南或共識(shí)中提出的抗病毒治療意見比較簡(jiǎn)單，難以完全滿足臨床實(shí)踐的需求。為此，我們組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，系統(tǒng)總結(jié)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，按照循證醫(yī)學(xué)原則，制訂本共識(shí)，旨在幫助臨床醫(yī)生對(duì)HBV相關(guān)肝硬化進(jìn)行規(guī)范化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療，使更多患者獲益。流行病學(xué)HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結(jié)局。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約30%為HBV相關(guān)肝硬化[8]?？傮w而言，慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為8%~20%。一項(xiàng)包括684例慢性乙型病毒性肝炎（chronichepatitisB,CHB）患者的前瞻性研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2.1%，持續(xù)HBeAg血清陽(yáng)性者更高，達(dá)到3.5%[9]。持續(xù)高病毒載量是發(fā)生肝硬化的主要危險(xiǎn)因素，與肝硬化累積發(fā)生率呈正相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生。慢性HBV感染者易進(jìn)展為肝硬化的其他危險(xiǎn)因素尚包括：免疫狀態(tài)（反復(fù)或持續(xù)的免疫清除）、男性、年齡>40歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）、丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）或人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染等[10-14]。西方研究提示基因D型較A型更易導(dǎo)致疾病進(jìn)展[15]，而亞洲研究則認(rèn)為基因C型風(fēng)險(xiǎn)更大[16,17]。有關(guān)HBV基因型與疾病進(jìn)展的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步研究來證實(shí)。三、自然史病毒復(fù)制在HBV相關(guān)肝硬化患者中較為普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，至少30%-70%的HBV相關(guān)代償期肝硬化患者，體內(nèi)有活躍的病毒復(fù)制。兩項(xiàng)來自歐洲的研究顯示，35%-55%的代償期肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性，48%的患者HBVDNA陽(yáng)性，而治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBVDNA低于檢測(cè)下限者預(yù)后較好[12,18]。HBsAg滴度與預(yù)后的相關(guān)性尚不明確。代償期肝硬化進(jìn)一步進(jìn)展可導(dǎo)致失代償期肝硬化和原發(fā)性肝癌（hepatocellularcarcinoma,HCC)的發(fā)生。失代償期肝硬化通常是代償期肝硬化隱匿進(jìn)展的結(jié)果，一些誘發(fā)因素可導(dǎo)致病情進(jìn)展[19]。約14%代償期肝硬化患者因乙型肝炎急性發(fā)作而導(dǎo)致失代償發(fā)生[20]，表現(xiàn)為肝硬化急性失代償。因此，失代償期肝硬化可表現(xiàn)為慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年約有2%-5%的代償期患者進(jìn)展為失代償期；20%的代償期肝硬化患者在確診后5年內(nèi)進(jìn)展為失代償期，而10年后則高達(dá)60%[21,22]。病毒復(fù)制與否與進(jìn)展為失代償期密切相關(guān)。肝硬化有HBV復(fù)制證據(jù)者的肝臟失代償?shù)哪臧l(fā)病率為4%，顯著高于無HBV復(fù)制者(1%)[20]。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促進(jìn)失代償發(fā)生的重要原因。HBV相關(guān)肝硬化患者的中位生存期為10-12年。一旦進(jìn)展為失代償，患者常出現(xiàn)因門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[23]。代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%[24]。來自亞洲的回顧-前瞻隊(duì)列研究顯示，102例失代償期肝硬化患者中，22例在平均13個(gè)月的隨訪中死亡，死亡原因包括肝腎綜合征（32%）、靜脈曲張破裂出血（23%）、HCC（28%）、肝衰竭（9%）和肝性腦病（9%）[23]。僅少量研究探討了HBeAg狀態(tài)對(duì)生存率的影響，但兩者間并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無研究專門評(píng)估基線HBVDNA水平對(duì)患者生存的預(yù)測(cè)作用。因此，病毒血癥在肝硬化失代償期的預(yù)后作用尚需進(jìn)一步研究。HCC是HBV相關(guān)肝硬化的重要臨床結(jié)局，無論代償期和失代償期肝硬化都有進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化本身就是發(fā)生HCC的最重要危險(xiǎn)因素。HCC的其他危險(xiǎn)因素包括：老年、男性、肝病嚴(yán)重程度、ALT水平、隨訪期間病毒復(fù)制活躍、病毒基因型、病毒突變、HCV或HDV重疊感染、飲酒和黃曲霉素暴露等。臺(tái)灣的隊(duì)列研究顯示，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、HBeAg狀態(tài)及血清ALT水平等因素后，基線HBVDNA>10000拷貝/ml是HCC發(fā)生的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25]。但早年的小樣本研究認(rèn)為，HBVDNA水平或HBeAg狀態(tài)與HCC的發(fā)生不相關(guān)[26-28]。因此，肝硬化患者基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用仍需進(jìn)一步研究闡明。臨床診斷和評(píng)估HBV相關(guān)肝硬化是CHB發(fā)展的結(jié)果，其診斷過程包括臨床診斷及評(píng)估，完整的診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)以及并發(fā)癥情況。（一）、臨床診斷建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件，包括：1、組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；2、病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、藥物等也需通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除。1、存在肝硬化的證據(jù)肝硬化臨床診斷過程中需綜合考慮包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織學(xué)、影像學(xué)及組織病理學(xué)諸多依據(jù)。肝組織活檢可提供肝纖維化分期的重要信息，肝組織學(xué)中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成，是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[30]。代償期肝硬化與慢性肝炎的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查特征很難鑒別。需要肝組織活檢才能確診。在缺乏組織學(xué)證據(jù)的情況下，代償期肝硬化的臨床診斷應(yīng)綜合依據(jù)肝臟生化（如白蛋白降低、膽紅素升高）、血液學(xué)（如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原活動(dòng)度降低）、影像學(xué)（如肝臟邊緣不規(guī)則、肝實(shí)質(zhì)顆粒樣、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增大等）、內(nèi)鏡檢查（如食管胃底靜脈曲張、門脈高壓性胃病等）和非創(chuàng)診斷技術(shù)等。由于肝組織活檢存在一定風(fēng)險(xiǎn)，且單個(gè)肝組織活檢標(biāo)本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度[32]，因此，近年來發(fā)展了多項(xiàng)非創(chuàng)診斷技術(shù)用于評(píng)估肝纖維化，包括測(cè)定肝臟硬度的影像學(xué)技術(shù)、血清學(xué)標(biāo)志和各類評(píng)分系統(tǒng)等[32-34]。肝臟硬度測(cè)定對(duì)判別有無肝纖維化和有無肝硬化有一定臨床價(jià)值，可避免部分患者肝組織活檢，中國(guó)人群中如檢測(cè)值高于14.1kPa[34]，可作為肝硬化診斷時(shí)的參考，但實(shí)踐中應(yīng)注意排除血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等其他因素對(duì)檢測(cè)值的影響[35-41]。失代償期肝硬化常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發(fā)癥，常規(guī)影像學(xué)技術(shù)如MRI、CT、超聲顯像等也可發(fā)現(xiàn)典型的肝硬化及門靜脈高壓征象[31]，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床癥狀體征，臨床易做出診斷。2、存在HBV感染的證據(jù)慢性HBV感染是HBV相關(guān)肝硬化病因?qū)W診斷的重要依據(jù)。HBsAg陽(yáng)性史超過6個(gè)月，且目前HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染，包括慢性乙型肝炎、慢性HBV攜帶者/慢性非活動(dòng)性HBsAg攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎[29]。（二）、臨床評(píng)估HBV相關(guān)肝硬化的臨床和病毒學(xué)特點(diǎn)在首次診斷時(shí)各不相同。在慢性乙型肝炎隨訪期間得以診斷的肝硬化，被認(rèn)為接近于肝硬化發(fā)病或相對(duì)早期階段；而以其他方式得以診斷的肝硬化，其確切發(fā)病時(shí)間則很難確定。因此，在建立診斷的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行最初評(píng)估，在治療隨訪階段應(yīng)定期進(jìn)行后續(xù)評(píng)估。全面的評(píng)估至少包括：病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及代償能力、并發(fā)癥情況和HCC的篩查等。1、病毒復(fù)制狀況評(píng)估病毒學(xué)指標(biāo)HBVDNA是臨床評(píng)估和監(jiān)測(cè)乙肝病毒復(fù)制情況的重要指標(biāo)，可反映病毒的復(fù)制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷[29]。不同檢測(cè)方法和試劑，靈敏度和可檢測(cè)的范圍不盡相同，如國(guó)產(chǎn)試劑的檢測(cè)下限常為500~1000拷貝/ml，而進(jìn)口試劑的PCR法則可檢測(cè)到51-65拷貝/ml。HBVDNA定量檢測(cè)值可以IU/ml或拷貝/ml表示，1IU相當(dāng)于3-6拷貝。檢測(cè)值越高，提示更多的病毒在體內(nèi)復(fù)制；但陰性或低于檢測(cè)下限，并不一定意味著無病毒復(fù)制。初始治療后的1-3個(gè)月檢測(cè)一次，以后每3-6月應(yīng)定期檢測(cè)HBVDNA，以評(píng)估病毒復(fù)制的情況、抗病毒治療的療效。血清學(xué)指標(biāo)HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM可適時(shí)檢測(cè)，但不必過于頻繁。為準(zhǔn)確評(píng)估病毒復(fù)制狀況，如條件許可，應(yīng)盡可能在質(zhì)控嚴(yán)格、檢測(cè)方法成熟的條件下，采用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏度和較大檢測(cè)范圍的檢測(cè)方法，避免假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。2、肝臟功能及其代償能力的評(píng)估診斷HBV相關(guān)肝硬化時(shí)，可同時(shí)根據(jù)下述方面對(duì)患者的肝臟功能及其代償能力做出準(zhǔn)確評(píng)估，以了解患者目前的肝病進(jìn)展屬于代償期或失代償期，并對(duì)其預(yù)后、可能的死亡風(fēng)險(xiǎn)做出評(píng)估。（1）肝臟生化學(xué)指標(biāo)肝臟生化學(xué)指標(biāo)中的ALT和AST等血清酶學(xué)指標(biāo)升高并不能反映肝臟的特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標(biāo)志，反映肝細(xì)胞損傷程度。生化學(xué)指標(biāo)中的膽紅素水平、凝血酶原時(shí)間（PT）及凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、白蛋白和膽堿酯酶的明顯異常，通常反映肝臟的部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進(jìn)展，出現(xiàn)慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭時(shí)，上述生化學(xué)指標(biāo)可顯著異常并進(jìn)行性加重。出現(xiàn)血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L、膽酶分離現(xiàn)象、PTA進(jìn)行性降至40%以下等，為肝衰竭征象，提示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)后不良。（2）吲哚氰綠(ICG)試驗(yàn)ICG試驗(yàn)可反映肝臟儲(chǔ)備功能，通常以注射后15min血中ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率作為衡量肝儲(chǔ)備功能的指標(biāo)。其對(duì)外科手術(shù)的選擇、手術(shù)時(shí)機(jī)的確定有重要參考價(jià)值，有學(xué)者認(rèn)為ICGR15是HCC患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估的最佳指標(biāo)[42]。（3）Child-Pugh分級(jí)Child-Pugh分級(jí)是常用的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的工具，可反映病情的嚴(yán)重程度，見表1。Child-Pugh評(píng)分最初用于評(píng)估酒精性肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者的門體分流術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)測(cè)術(shù)后1年生存率及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但無法很好預(yù)測(cè)長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評(píng)分，可將肝硬化分為A（5-6分）、B（7-9分）、C（≥10分）三級(jí)。通常，代償期肝硬化一般屬Child-PughA級(jí)，而失代償期肝硬化則屬Child-PughB-C級(jí)[43]。診斷時(shí)的Child-Pugh分級(jí)與1年生存期密切相關(guān)，有研究提示肝硬化患者Child-PughA、B、C級(jí)的1年生存率分別為100%、80%、45%[44,45]。表1.Child-Pugh分級(jí)指標(biāo)異常程度評(píng)分123肝性腦?。?jí)）無1-23-4腹水無輕度中、重度血清膽紅素（μmol/L）<3434~51>51血清白蛋白（g/L）≥3528~34<28凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)（秒）≤44~6≥6（4）MELD模型終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）可有效預(yù)測(cè)終末期肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)[44,45]，其計(jì)算公式為：R=3.8×ln［膽紅素（mg/dl）］+11.2×ln（INR）+9.6ln［肌酐（mg/dl）］+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。R值越高提示病情越嚴(yán)重，生存率越低。MELD評(píng)分最初用于評(píng)估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，2002年后在美國(guó)用于評(píng)估各種病因肝硬化患者的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于可準(zhǔn)確評(píng)估終末期肝病的病情嚴(yán)重程度和近期的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在等待肝移植的候選者中，MELD評(píng)分決定著器官分配的順序。近年發(fā)展的MELD-Na模型也對(duì)終末期肝病的病情嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值。3、并發(fā)癥評(píng)估肝硬化門靜脈高壓是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因。代償期肝硬化患者一般無并發(fā)癥，而一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，則提示已進(jìn)入失代償期[29]。Arvaniti將肝硬化分為5期(圖1）：1期和2期屬代償期肝硬化，而3-5期屬失代償期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的死亡率分別為<1%、3%-4%、20%、50%、>60%[46]。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并發(fā)癥的狀況，一旦出現(xiàn)，應(yīng)按相應(yīng)的診療指南進(jìn)行干預(yù)，以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。圖1.肝硬化的臨床病程、預(yù)后和五期分類法4、HCC的篩查HBV感染和肝硬化都是HCC發(fā)生的高危因素，因此，對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者即使HBVDNA檢測(cè)不出，也應(yīng)篩查HCC?？刹捎醚寮滋サ鞍祝ˋFP）和肝臟超聲進(jìn)行常規(guī)篩查。對(duì)年齡≥35歲的男性、有HBV和/或HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查。對(duì)AFP>400μg/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除妊娠、活動(dòng)性肝病和生殖腺胚胎源性腫瘤等其他可引起AFP增高的因素后，應(yīng)作CT和/或MRI等檢查。如AFP升高未達(dá)到診斷水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，還應(yīng)密切追蹤AFP的動(dòng)態(tài)變化，將超聲篩查間隔縮短至1-2個(gè)月，必要時(shí)進(jìn)行CT和/或MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動(dòng)脈碘油造影檢查[47]，但應(yīng)注意，DSA檢查也可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。五、HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療（一）治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)是通過長(zhǎng)期最大限度地抑制HBV，阻止疾病進(jìn)展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[22]。代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求[48]。（二）治療指征肝硬化患者因具有進(jìn)展至終末期肝病或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議早期即開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化[24]。1、代償期肝硬化決定是否開始治療的唯一因素是HBVDNA水平，與ALT水平無關(guān)。中國(guó)“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”（下文簡(jiǎn)稱為“中國(guó)指南”）對(duì)HBeAg狀況進(jìn)行了區(qū)分，HBeAg陽(yáng)性者和陰性者的治療指征分別為HBVDNA≥104拷貝/ml和≥103拷貝/ml，事實(shí)上對(duì)HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。2012年EASL指南建議“只要HBVDNA可測(cè)，即使ALT正常，需考慮治療”[97]。從指南的發(fā)展來看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。2、失代償期肝硬化失代償期肝硬化患者只要HBVDNA可檢出，應(yīng)盡早開始抗病毒治療。中國(guó)指南提出對(duì)此類患者的抗病毒治療建議在知情同意的基礎(chǔ)上。HBVDNA檢測(cè)不出時(shí)，建議用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制。失代償期患者當(dāng)肝臟功能嚴(yán)重受損時(shí)才開始抗病毒治療，可能已無法顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮肝移植[49-51]。（三）抗病毒治療藥物及選擇目前的抗病毒藥物包括α干擾素（IFNα）和核苷（酸）類似物兩類。HBV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)狀況等。1、IFNα早年研究提示，IFNα治療可改善代償期肝硬化患者的組織學(xué)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率<1%[52,53]。而對(duì)Child-PughB級(jí)或C級(jí)的失代償期患者，IFNα治療并未見受益，且有引起肝功能惡化、增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[52,54]。因此，對(duì)失代償期肝硬化患者，IFNα是禁忌癥，應(yīng)尋求其他替代治療[48,55]。目前尚缺乏聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療肝硬化人群的相關(guān)研究。IFNα是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚有爭(zhēng)議。2011年意大利指南建議肝硬化患者慎用PEG-IFN，應(yīng)僅限用于代償良好、既往無任何失代償史、無門靜脈高壓、無禁忌證、HBVDNA<2000000IU/ml、ALT升高的年輕肝硬化患者，且在治療過程中需對(duì)應(yīng)答情況及安全性進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)[56]。也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)代償期患者干擾素治療應(yīng)十分慎重，如有必要，宜從小劑量開始，并根據(jù)患者情況逐漸增加到預(yù)定治療劑量[55,57]。但這在臨床實(shí)踐中仍會(huì)面臨不少難題，如起始的小劑量應(yīng)該為多少？小劑量是否會(huì)獲得預(yù)期的獲益？因此，考慮到IFNα的不良反應(yīng)、耐受性及可能引發(fā)的肝功能失代償?shù)葐栴}，對(duì)代償期肝硬化患者應(yīng)非常慎重，必須全面評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)/獲益，才能做出治療決策。IFNα禁用于失代償期肝硬化患者。2、核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋酯（TDF）。前4者已在我國(guó)上市多年，TDF也在最近獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）的批準(zhǔn)。著名的4006研究是一項(xiàng)里程碑式的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，它首次證實(shí)有效的抗乙肝病毒治療（口服LAM3年）能夠延緩進(jìn)展期肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病進(jìn)展，并可減少HCC的發(fā)生[58]。但高耐藥率使其遠(yuǎn)期獲益受到影響，故不適合長(zhǎng)期單藥治療。對(duì)3項(xiàng)臨床研究中的1,633例患者（245例患者為進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化）分析后發(fā)現(xiàn)，服藥48周后，恩替卡韋組在HBeAg陽(yáng)性、HBeAg陰性和LAM耐藥患者中的組織學(xué)肝纖維化改善率分別為為57%、59%和43%，均顯著高于對(duì)照LAM組[59]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，與未接受抗病毒治療患者相比，接受恩替卡韋治療患者的肝硬化并發(fā)癥、HCC和肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)等終點(diǎn)事件顯著減少[95]。在失代償期肝硬化患者中開展的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，TDF不僅可以有效抑制HBV復(fù)制，而且可以改善Child-Pugh及MELD評(píng)分[81]。事實(shí)上，包括LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的大量研究均表明，核苷（酸）類似物治療肝硬化患者，不僅可獲得病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)改善，而且可延緩疾病進(jìn)展，改善肝臟功能及晚期肝病的嚴(yán)重程度，提高生存率，延長(zhǎng)等待肝移植患者術(shù)前存活時(shí)間或減少肝移植的需求[60-81,96]。兩種核苷（酸）類抗病毒藥物初始聯(lián)合是否獲益更多，研究結(jié)論不一[69,70,82-85]。目前尚無足夠的證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療比采用高效低耐藥的單藥治療更有效?？紤]到在嚴(yán)重失代償期患者中初始聯(lián)合可能增加肝臟對(duì)多種藥物的代謝負(fù)擔(dān)，增加安全性隱患和多藥耐藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此，初始聯(lián)合治療應(yīng)慎重。失代償期肝硬化患者應(yīng)用核苷（酸）類似物能否降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議，延長(zhǎng)抗病毒治療時(shí)間能否有效降低HCC發(fā)生，尚有待大隊(duì)列的長(zhǎng)期研究闡明[86,87]?？傊壳暗淖C據(jù)表明，核苷（酸）類似物適用于HBeAg陽(yáng)性或陰性的代償期或失代償期患者。長(zhǎng)期抗病毒治療可阻止疾病進(jìn)展，改善HBV相關(guān)肝硬化患者的臨床結(jié)局[3,22]。美國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，自2000年起，由于核苷（酸）類似物的應(yīng)用，HBV相關(guān)肝衰竭患者需進(jìn)行肝移植的數(shù)量明顯下降。亞太、美國(guó)及歐洲肝病學(xué)會(huì)的指南均推薦高效低耐藥的ETV和TDF作為治療HBV相關(guān)肝硬化患者的首選或優(yōu)先考慮藥物[9，89，97]。中國(guó)指南也指出，對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者，只要條件允許，盡可能選擇高效低耐藥藥物治療[29]。考慮到肝硬化患者長(zhǎng)期治療的需要，因此，本共識(shí)推薦，在條件許可的條件下，建議首選或優(yōu)先選用強(qiáng)效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長(zhǎng)期治療。（四）安全性監(jiān)測(cè)抗病毒治療過程中需高度關(guān)注抗病毒藥物的安全性。定期監(jiān)測(cè)抗病毒藥物治療的不良反應(yīng)，評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)保障患者在整體治療中的利益最大化具有重要意義。線粒體毒性是口服核苷（酸）類似物的共性安全性隱患，各核苷（酸）類似物的毒性靶器官不盡相同[90]。LAM的安全性總體較好，但耐藥發(fā)生率相對(duì)較高，曾有報(bào)道出現(xiàn)橫紋肌溶解。ADV的腎臟毒性需要關(guān)注，代償期患者連續(xù)應(yīng)用4-5年后腎臟毒性的發(fā)生率為3%，等待肝移植和移植后患者的發(fā)生率更高[70,88]，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷水平是必要的，需要時(shí)可更頻繁[89]。ETV總體耐受性良好且耐藥發(fā)生率較低[74]，動(dòng)物研究中曾有肺部良性腫瘤的報(bào)道，但未在人體研究及應(yīng)用中證實(shí)；有報(bào)道ETV治療基線MELD評(píng)分≥22的HBV相關(guān)肝硬化患者中出現(xiàn)乳酸酸中毒，其風(fēng)險(xiǎn)與疾病嚴(yán)重性（高M(jìn)ELD評(píng)分）相關(guān)[91]，因此，在高M(jìn)ELD評(píng)分肝硬化患者的抗病毒治療過程中，發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能增高，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。LdT引起肌病（包括橫紋肌溶解）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的安全問題和相對(duì)較高的耐藥發(fā)生率，是臨床應(yīng)用的顧慮。TDF最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，也有報(bào)道引起低磷血癥及骨代謝異常[92,93]，此外，在HIV感染患者中已有腎毒性的報(bào)道，因此，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。總之，核苷（酸）類似物的線粒體毒性可產(chǎn)生全身系統(tǒng)性病變，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、巨紅細(xì)胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等。因此，應(yīng)定期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)肌病、腎毒性、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變、胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議及時(shí)更換其他核苷（酸）類似物治療。其他宿主因素，如年齡、性別、遺傳背景、合并癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、個(gè)體差異等也可能影響線粒體毒性的臨床表現(xiàn)形式和危害程度。干擾素的不良反應(yīng)及處理原則見中國(guó)指南[29]。（五）耐藥監(jiān)測(cè)及管理耐藥是制約核苷（酸）類似物長(zhǎng)期抗病毒治療的重要問題。一旦耐藥發(fā)生，不僅使已取得的治療獲益喪失，還有導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，疾病加速進(jìn)展為肝衰竭，增加肝移植、HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于已進(jìn)展為晚期肝病階段的肝硬化患者而言，盡可能減少耐藥的發(fā)生尤其重要。核苷（酸）類似物在肝硬化人群中的耐藥情況僅有少量研究（主要為L(zhǎng)AM）報(bào)道。對(duì)各核苷（酸）類似物耐藥風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，更多來源于慢性乙型肝炎人群。強(qiáng)效和高耐藥基因屏障的藥物如ETV、TDF是目前耐藥發(fā)生率更低的藥物。仔細(xì)了解患者既往治療史、初始選用強(qiáng)效和高耐藥基因屏障藥物如ETV、TDF的單藥長(zhǎng)期治療、加強(qiáng)患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和依從性教育、避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療、嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證、加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育等都是耐藥預(yù)防及管理的重要措施。治療過程中，密切監(jiān)測(cè)HBVDNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號(hào)，如病毒學(xué)突破、病毒學(xué)反彈和生化學(xué)突破等，應(yīng)盡快進(jìn)行耐藥基因位點(diǎn)檢測(cè)。耐藥監(jiān)測(cè)和治療中，根據(jù)完全病毒學(xué)應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答和原發(fā)無應(yīng)答情況，采取繼續(xù)單藥治療、繼續(xù)觀察加藥或換藥策略。對(duì)已確認(rèn)的耐藥，應(yīng)及早進(jìn)行挽救治療。挽救治療可按表2執(zhí)行[94]。關(guān)于耐藥監(jiān)測(cè)及管理的具體實(shí)施及其他信息可參考“核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理”一文。表2抗病毒耐藥的挽救治療（六）肝腎功能不全患者中的劑量調(diào)整在肝功能不全患者中，目前無證據(jù)顯示需對(duì)核苷（酸）類似物進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整。肝功能受損不影響LAM、LdT的藥物代謝過程；中度和重度肝損傷對(duì)ADV、ETV藥代動(dòng)力學(xué)無影響。腎功能不全可以在肝硬化失代償?shù)慕K末期發(fā)生。因此，對(duì)伴腎功能不全的患者，建議首先進(jìn)行劑量或給藥間隔的調(diào)整（見表3）。其次，定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷和尿液樣本。若腎功能輕度受損，可每2-3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次；若中度或嚴(yán)重受損，則需每月監(jiān)測(cè)1次。尤其應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能不全已進(jìn)行劑量調(diào)整的患者。第三，盡可能避免使用其他腎毒性藥物。由于ADV和TDF均有引起腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)長(zhǎng)期服用ADV或TDF的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷水平，如肌酐水平超過基線值0.5mg/dL以上，或血磷水平低于2.0mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷(酸)類似物，否則需根據(jù)腎小球?yàn)V過率（GFR）或估測(cè)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）對(duì)劑量或給藥間隔進(jìn)行調(diào)整。表3腎功能不全HBV感染患者的推薦劑量或給藥間隔拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定替諾福韋劑量(mg/日)(e)GFR>50mL/min100mg/日10mg/日0.5mg/日600mg/日300mg/日30-49mL/min50mg/日10mg/日0.25mg/日或0.50mg/兩日600mg/兩日Q48hours10-29mL/min15-25mg/日10mg/兩日0.15mg/日或0.50mg/三日600mg/三日Q72-96hrs透析10mg/日10mg/周0.05mg/日或0.50mg/周600mg/周每周（七）并發(fā)癥的處理肝硬化失代償時(shí)，常合并腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥。對(duì)這些患者，應(yīng)在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)指南或共識(shí)，針對(duì)出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行規(guī)范化的治療。六、患者隨訪、監(jiān)測(cè)及管理通過最初、后續(xù)評(píng)估，在全面了解患者病情基礎(chǔ)上，制定合理的患者隨訪、監(jiān)測(cè)策略，這不僅對(duì)判斷患者的預(yù)后、評(píng)估可能的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值，而且對(duì)采取正確治療決策有重要指導(dǎo)意義。隨訪中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制狀況、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、抗病毒治療安全性、肝臟功能的受損及代償能力、并發(fā)癥、HCC風(fēng)險(xiǎn)、疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)等，監(jiān)測(cè)指標(biāo)詳見第四、五部分和HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評(píng)估、抗病毒治療流程圖（圖2）。有肝移植指征者，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診肝移植中心。HBsAgHBsAg陽(yáng)性≥6月，目前HBsAg和/或HBVDNA仍為陽(yáng)性感染HBV隱匿性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎攜帶者感染HBV隱匿性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎攜帶者組織或臨床提示存在肝硬化臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝組織活檢、影像學(xué)檢查等證實(shí)存在肝硬化組織或臨床提示存在肝硬化臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝組織活檢、影像學(xué)檢查等證實(shí)存在肝硬化失代償期肝硬化代償期肝硬化失代償期肝硬化代償期肝硬化治療指征（HBVDNA水平）HBVDNA≥104cp/ml或10治療指征（HBVDNA水平）HBVDNA≥104cp/ml或103cp/m可檢測(cè)到HBVDNA抗病毒治療藥物選擇核苷（酸）類藥物干擾素禁用抗病毒治療藥物選擇核苷（酸）類藥物干擾素禁用核苷（酸）類似物干擾素慎用HBVDNA：初始治療后1-3月檢測(cè)1次，以后每3-6月1次。血清學(xué)指標(biāo)適時(shí)檢測(cè)。根據(jù)病情定期檢測(cè)生化指標(biāo)，應(yīng)用Child-Pugh和MELD模型等定期評(píng)估肝臟功能。定期監(jiān)測(cè)、評(píng)估肝硬化并發(fā)癥，并進(jìn)行HCC篩查。定期監(jiān)測(cè)CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等檢查，以及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。HBVDNA：初始治療后1-3月檢測(cè)1次，以后每3-6月1次。血清學(xué)指標(biāo)適時(shí)檢測(cè)。根據(jù)病情定期檢測(cè)生化指標(biāo)，應(yīng)用Child-Pugh和MELD模型等定期評(píng)估肝臟功能。定期監(jiān)測(cè)、評(píng)估肝硬化并發(fā)癥，并進(jìn)行HCC篩查。定期監(jiān)測(cè)CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等檢查，以及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。療效及安全性監(jiān)測(cè)療效及安全性監(jiān)測(cè)評(píng)估治療過程中的HBVDNA評(píng)估治療過程中的HBVDNA耐藥檢測(cè)及管理部分病毒應(yīng)答原發(fā)無應(yīng)答完全病毒應(yīng)答耐藥檢測(cè)及管理部分病毒應(yīng)答原發(fā)無應(yīng)答完全病毒應(yīng)答繼續(xù)觀察，加藥或換藥并檢測(cè)耐藥加藥或換藥并檢測(cè)耐藥繼續(xù)觀察，加藥或換藥并檢測(cè)耐藥加藥或換藥并檢測(cè)耐藥繼續(xù)單藥治療并檢測(cè)耐藥圖2.HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評(píng)估、抗病毒治療流程圖七、未來研究方向盡管HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療已建立了一定證據(jù)，但仍有很多問題有待解決，因此，未來的研究方向包括：1、尋找疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記；2、HBVDNA在肝硬化失代償期的預(yù)后作用；3、基線HBVDNA和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用；4、非創(chuàng)診斷技術(shù)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的價(jià)值；5、IFN在代償期肝硬化患者中的適用人群和最佳劑量；6、核苷（酸）類似物在肝硬化人群中的耐藥情況及應(yīng)對(duì)策略；7、核苷（酸）類似物與治療肝硬化并發(fā)癥藥物的相互作用；8、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。八、推薦意見意見1：持續(xù)高病毒載量可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生（1b;A）。HBeAg持續(xù)陽(yáng)性者肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（2a;B）。治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBVDNA低于檢測(cè)下限者預(yù)后較好(2b;B)。HBV基因型與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)尚存爭(zhēng)議（2b;B）。意見2：代償期肝硬化可通過隱匿進(jìn)展或肝炎急性發(fā)作導(dǎo)致失代償發(fā)生（2b;A）。其中HBV高載量（或持續(xù)復(fù)制）者、合并其他嗜肝病毒感染者的失代償風(fēng)險(xiǎn)更高（2a；B）。意見3：肝硬化是HCC發(fā)生的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素（2a;A）。代償期肝硬化可不經(jīng)失代償期而直接進(jìn)展為HCC（2b;B）。基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用需進(jìn)一步闡明（2b;B）。意見4：HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括組織學(xué)或臨床確認(rèn)的肝硬化證據(jù)、HBV感染的病因?qū)W證據(jù)，完整診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)以及并發(fā)癥情況。最初和后續(xù)完整臨床評(píng)估至少應(yīng)包括病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及代償能力、并發(fā)癥和HCC篩查（5;B）。意見5：肝硬化的診斷需要綜合依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織學(xué)、影像學(xué)等檢查，其中肝臟硬度測(cè)定可作為肝硬化非創(chuàng)診斷時(shí)的參考（2b;B）。需要明確診斷時(shí)，肝組織活檢是代償期肝硬化臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)（2b;A）。意見6：初始抗病毒治療后的1-3個(gè)月檢測(cè)一次HBVDNA，以后每3-6月定期監(jiān)測(cè)（2b;A）。條件許可，應(yīng)盡可能采用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏度和較大檢測(cè)范圍的檢測(cè)方法檢測(cè)HBVDNA（2b;B）。血清學(xué)指標(biāo)可適時(shí)檢測(cè)，但不必過于頻繁（5;B）。意見7：根據(jù)病情監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)，應(yīng)用ICG、Child-Pugh分級(jí)和/或MELD模型，有助于準(zhǔn)確評(píng)估肝臟功能及代償能力，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)（2b;A）。意見8：可按5期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥狀況，確定疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)；1、2期為代償期肝硬化，3-5期為失代償期肝硬化（1a;A）。意見9：HBV相關(guān)肝硬化患者即使HBVDNA檢測(cè)不出，也應(yīng)篩查HCC（2b;A）。對(duì)高危人群，每6個(gè)月用腹部超聲和AFP篩查HCC（2b;A）。對(duì)AFP>400μg/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應(yīng)作CT和/或MRI檢查（2b;B）。AFP升高未達(dá)到診斷水平者，應(yīng)監(jiān)測(cè)AFP動(dòng)態(tài)變化，1~2個(gè)月進(jìn)行超聲篩查，需要時(shí)作CT和/或MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動(dòng)脈碘油造影檢查（2b;B）。意見10：代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求（1a;A）。意見11：盡早并長(zhǎng)期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益（2b;B）。HBVDNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素（2b;B）。失代償期患者只要HBVDNA可檢出，建議在知情同意基礎(chǔ)上，盡早開始核苷(酸)類似物治療（2b;B）；HBVDNA檢測(cè)不出時(shí)，建議用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制（5；B）。意見12：對(duì)代償期肝硬化患者，選擇干擾素治療有爭(zhēng)議，應(yīng)十分慎重，需全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/獲益（3b;B）。對(duì)失代償期患者，禁用IFNα（3b;A）。核苷（酸）類似物對(duì)代償期或失代償期患者均適用（2b;B）。意見13：核苷（酸）類似物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先選用強(qiáng)效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長(zhǎng)期治療（1b;A）。意見14：定期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CPK、腎功能、血磷及淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的肌病、腎損害、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變及胰腺炎等核苷（酸）類似物線粒體毒性的不良反應(yīng)，建議更換其他核苷（酸）類似物（3b;B）。對(duì)高M(jìn)ELD評(píng)分患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)（2b;B）。干擾素治療的安全性監(jiān)測(cè)和不良反應(yīng)處理原則參見中國(guó)“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”（2b;B）。意見15：耐藥發(fā)生可導(dǎo)致治療獲益喪失、疾病惡化或進(jìn)展加速（2b;B）。LAM或LdT耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；ADV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV；ETV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；TDF耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV（2b;B）。意見16：對(duì)肝臟功能不全患者，目前無證據(jù)顯示需對(duì)核苷（酸）類似物進(jìn)行劑量調(diào)整（3b;B）。意見17：伴腎功能不全者，應(yīng)進(jìn)行劑量或給藥間隔調(diào)整（3b;B）。輕度腎功能受損者，每2-3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷；中重度受損者，每月監(jiān)測(cè)1次（5；B）。長(zhǎng)期服用ADV或TDF者，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過基線值0.5mg/dL以上，或血磷水平低于2.0mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷類藥物，否則應(yīng)根據(jù)（e)GFR對(duì)劑量或給藥間隔進(jìn)行調(diào)整（3a;B）。意見18：抗病毒治療是HBV相關(guān)肝硬化整體治療的重要組成部分，對(duì)肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥的處理，應(yīng)在抗病毒治療基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)指南或共識(shí)進(jìn)行規(guī)范化的治療；有肝移植指征者，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診肝移植中心（5;B）。附錄1：循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)推薦強(qiáng)度證據(jù)類別病因、治療、預(yù)防證據(jù)A1a同質(zhì)性良好的RCT系統(tǒng)綜述1b95%可信區(qū)間較窄的單項(xiàng)RCT1c全或無（傳統(tǒng)治療全部無效）B2a同質(zhì)性良好的隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述2b單項(xiàng)隊(duì)列研究及質(zhì)量差的RCT2c結(jié)局研究3a同質(zhì)性良好的病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述3b單項(xiàng)病例對(duì)照研究C4系列病例分析或質(zhì)量差的病列對(duì)照研究D-E5沒有分析評(píng)價(jià)的專家意見或在生理病理基礎(chǔ)上的意見循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平說明推薦強(qiáng)度說明A良好的科學(xué)證據(jù)支持該干預(yù)行為B尚可的證據(jù)支持該干預(yù)行為C沒有足夠的證據(jù)推薦或反對(duì)該干預(yù)行為，但在其他場(chǎng)合可能會(huì)推薦D尚可的科學(xué)證據(jù)反對(duì)該干預(yù)行為E良好的證據(jù)反對(duì)該干預(yù)行為附錄2：縮略語(yǔ)：HBV，HepatitisBvirus，乙型肝炎病毒HCV，HepatitisCvirus，丙型肝炎病毒HDV，HepatitisDvirus，丁型肝炎病毒HIV，Humanimmunodeficiencyvirus，人類免疫缺陷病毒CHB，ChronichepatitisB，慢性乙型肝炎HCC，Hepatocellularcarcinoma，肝細(xì)胞肝癌PT，Prothrombintime，凝血酶原時(shí)間PTA，Prothrombintimeactivity，凝血酶原活動(dòng)度GFR，Glomerularfiltrationrate，腎小球?yàn)V過率MELD，Modelforend-stageliverdisease，終末期肝病模型CTP，Child-Turcotte-PughAFP，Alphafetalprotein，甲胎蛋白PEG-IFN，Pegylatedinterferons，聚乙二醇干擾素LAM，Lamivudine，拉米夫定ADV，Adefovir，阿德福韋酯ETV，Entecavir，恩替卡韋TDF，Tenofovir，替諾福韋酯LdT，Telbivudine，替比夫定附錄3：術(shù)語(yǔ)及定義：病毒學(xué)應(yīng)答（virologicalresponse）：指血清HBVDNA檢測(cè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限（完全病毒學(xué)應(yīng)答），或較基線下降≥2log10IU/ml（部分病毒學(xué)應(yīng)答）[29]。完全病毒學(xué)應(yīng)答（completevirologicalresponse)：在抗病毒治療時(shí)，用靈敏的實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)，HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限[94]。部分病毒學(xué)應(yīng)答（partialvirologicalresponse):在依從性良好的情況下，治療至6個(gè)月（24周）時(shí)，仍能檢測(cè)到HBVDNA，但下降＞1log10IU/ml。判定部分病毒學(xué)應(yīng)答的時(shí)間因核苷（酸）類似物類別而異，對(duì)于低耐藥基因屏障的LAM和LdT，判定時(shí)間為6個(gè)月（24周），而對(duì)于高耐藥基因屏障的ETV和TDF，判定時(shí)間為12個(gè)月（48周）[94，97]。原發(fā)無應(yīng)答（primarynon-response）：在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類似物治療3個(gè)月（12周）時(shí)，HBVDNA下降＜1log10IU/ml[94]。血清學(xué)應(yīng)答（serologicalresponse）：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[29]。生物化學(xué)應(yīng)答（biochemicalresponse）：指血清ALT和AST恢復(fù)正常[29，97]。耐藥（drugresistance）：在抗病毒治療過程中，檢測(cè)到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（genotypicresistance）。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（phenotypicresistance）。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（crossresistance）[29]。病毒學(xué)突破(virologicalbreakthrough)在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBVDNA水平較治療中最低點(diǎn)上升1lgIU/ml，并在間隔1個(gè)月以上的第2次檢測(cè)證實(shí)[94]。生化學(xué)突破(biochemicalbreakthrough)在未更改治療的情況下，基線ALT≥2