工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移培訓(xùn)課件

2022/12/311工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移

2022/12/231工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移

重點(diǎn)議題法規(guī)要求驗證定義驗證目的工藝驗證的原則工藝驗證與風(fēng)險管理工藝驗證的分類工藝驗證過程無菌轉(zhuǎn)運(yùn)及產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)2022/12/312重點(diǎn)議題法規(guī)要求2022/12/232一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2022/12/313一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器一、法規(guī)要求第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2022/12/314一、法規(guī)要求第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并二、驗證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。（新版GMP）“指有文件證明的，按照生產(chǎn)工藝并在規(guī)定的參數(shù)進(jìn)行操作能夠有效的始終如一的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體和原料藥

”（ICHQ7）2022/12/315二、驗證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)二、工藝驗證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987）書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU2001)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）2022/12/316二、工藝驗證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一建立文件證明提供高度的保證一個特定的工藝過程會

始終如一地生產(chǎn)出一種符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量的產(chǎn)品

二、工藝驗證定義通過總體規(guī)劃和實施方案在生產(chǎn)工藝允許的范圍內(nèi)多次取樣并檢驗用文件形式批準(zhǔn)的產(chǎn)品工藝及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2022/12/3172022/12/31建立文件證明

二、工藝驗證定義通過總體規(guī)劃和實施方案在生產(chǎn)工三、工藝驗證的目的保證產(chǎn)品安全有效，保護(hù)病人生命及健康符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量成本2022/12/318三、工藝驗證的目的保證產(chǎn)品安全有效，保護(hù)病人生命及健康202工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率2022/12/319工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益202022/12/3110工藝驗證文件=方案和記錄

證據(jù)=良好的科學(xué)性和擴(kuò)大抽樣

一致性=由相同的工藝多次批的生產(chǎn)

預(yù)先制定的=產(chǎn)品的生產(chǎn)的了解2022/12/2310工藝驗證文件=方案和記錄

2022/12/3111工藝驗證不是!一個實驗優(yōu)化研究

工藝改進(jìn)方案

生產(chǎn)能力研究

“最壞狀況”測試2022/12/2311工藝驗證不是!一個實驗2022/12/3112ObjectiveofProcessValidation一致性的證據(jù)一個經(jīng)證實的，不是探索的工藝2022/12/2312Objectiveof一致性的證據(jù)2022/12/3113工藝驗證

制劑Vs.APIs 驗證所有的生產(chǎn)步驟，包括清洗，稱重，稱量，混合，總混，填充，包裝和帖簽 驗證對API的質(zhì)量和純度有影響的關(guān)鍵工藝步驟制劑APIs2022/12/2313工藝驗證

制劑Vs.APIs 驗2022/12/3114關(guān)鍵的定義

“一個工藝步驟，工藝條件，檢測要求，或任何其它相關(guān)的參數(shù)或項目，這些必須被控制在預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)中以確保符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！?022/12/2314關(guān)鍵的定義

“一個工藝步驟，工藝四、工藝驗證十大原則充分的驗證準(zhǔn)備工作工藝驗證并非試驗必須對驗證工藝深刻理解確定驗證對象和范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)2022/12/3115四、工藝驗證十大原則充分的驗證準(zhǔn)備工作2022/12/231工藝驗證十大原則確定驗證批次確定取樣計劃確定測試項目明確責(zé)任討論2022/12/3116工藝驗證十大原則確定驗證批次2022/12/2316171）充分的準(zhǔn)備工作有完善的操作標(biāo)準(zhǔn)；分析方法經(jīng)過驗證；關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實驗性工作2022/12/3117171）充分的準(zhǔn)備工作有完善的操作標(biāo)準(zhǔn)；2022/12/23182）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；驗證中的相關(guān)工藝參數(shù)必須進(jìn)行良好的定義；驗證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后的處理2022/12/3118182）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；20193）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執(zhí)行下列內(nèi)容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達(dá)成哪些目標(biāo)；如何對這些目標(biāo)進(jìn)行衡量；有哪些因素會對過程的結(jié)果造成影響。2022/12/3119193）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗204）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格列出所有的工藝流程列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)明確驗證的起點(diǎn)與終點(diǎn)2022/12/3120204）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍2022/12/232214）確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進(jìn)行驗證。對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或灌裝規(guī)格，則需要根據(jù)列出的表格進(jìn)行風(fēng)險評估，減少工作量。明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝?yán)鐑龈煞坩槃┢涔嘌b部件的滅菌工藝2022/12/3121214）確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必225）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝指標(biāo)：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴(yán)格進(jìn)行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)=溫度關(guān)鍵工藝指標(biāo)=降解產(chǎn)物限度2022/12/3122225）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的235）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參數(shù)：進(jìn)行新產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)部門；以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗；廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)數(shù)據(jù)。2022/12/3123235）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參245）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性用風(fēng)險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵參數(shù)的極限惡劣條件應(yīng)是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況2022/12/3124245）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此256）確定驗證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證驗證批量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有代表性通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認(rèn)為是可接受的2022/12/3125256）確定驗證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證202267）確定取樣計劃取樣地點(diǎn)取樣方式取樣工具樣品數(shù)目樣品規(guī)格樣品標(biāo)簽樣品儲存2022/12/3126267）確定取樣計劃取樣地點(diǎn)2022/12/2326278）確定測試計劃一般是以加強(qiáng)的方式，測試更密集應(yīng)至少涵蓋將來例行檢測項目可接受的標(biāo)準(zhǔn)必須是：清晰明了可操作性強(qiáng)條理清楚相關(guān)性強(qiáng)2022/12/3127278）確定測試計劃一般是以加強(qiáng)的方式，測試更密集2022/289）明確責(zé)任在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化誰組織驗證誰組織生產(chǎn)誰對樣品進(jìn)行檢測誰對結(jié)果進(jìn)行匯報誰撰寫相關(guān)報告2022/12/3128289）明確責(zé)任2022/12/23282910）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響建立一個跨功能的驗證團(tuán)隊討論驗證方案QA:GMP與檢測資源方面穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案生產(chǎn):資源、時間表等法規(guī)規(guī)范:相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進(jìn)新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論2022/12/31292910）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響2022/130五、工藝驗證與風(fēng)險管理利用風(fēng)險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝評估風(fēng)險確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和驗證的項目驗證結(jié)束后，評估風(fēng)險確定后續(xù)行動方案，以控制風(fēng)險，減少風(fēng)險通過驗證后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險2022/12/313030五、工藝驗證與風(fēng)險管理利用風(fēng)險識別，識別需要驗證的工藝，六、驗證的分類前驗證（預(yù)驗證）概念：前驗證是正式投放前的質(zhì)量活動，系指在某工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。

前驗證的意義：前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個新品種開發(fā)計劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。

2022/12/3131六、驗證的分類前驗證（預(yù)驗證）2022/12/2331同步驗證同步驗證

概念：同步驗證是生產(chǎn)中在某項工藝運(yùn)行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到設(shè)計要求的活動

采用這種驗證方式的先決條件

有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝的監(jiān)控比較充分

有經(jīng)過驗證的檢驗方法，靈敏度、選擇性、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和可靠性等比較好對所有驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握

2022/12/3132同步驗證同步驗證2022/12/2332回顧性驗證回顧性驗證

概念：回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控以積累了充分的歷史數(shù)據(jù)，可采用回顧性驗證的方式

2022/12/3133回顧性驗證回顧性驗證2022/12/2333回顧性驗證回顧性驗證應(yīng)具備必要的條件

一般應(yīng)有10-30批的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量越大，越有助于驗證結(jié)果的可靠性

檢驗方法應(yīng)可靠，檢驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化，以供統(tǒng)計分析

生產(chǎn)記錄符合GMP的要求

工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。如原料標(biāo)準(zhǔn)，潔凈區(qū)的級別，分析方法，生物控制等

2022/12/3134回顧性驗證回顧性驗證應(yīng)具備必要的條件2022/12/233再驗證再驗證

概念：再驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種物料已經(jīng)經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后再進(jìn)行驗證，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的再次驗證

再驗證進(jìn)行的情況

關(guān)鍵設(shè)備大修或更換

批次數(shù)量級的變更

趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差

生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)的變更

2022/12/3135再驗證再驗證2022/12/2335

七、驗證全過程制定工藝過程公用設(shè)施/附屬設(shè)備確認(rèn)安裝確認(rèn)/操作確認(rèn)結(jié)果性能確認(rèn)(工藝驗證)結(jié)果已驗證的工藝過程工藝過程制定或修改失敗原因分析失敗失敗通過通過*但不是每次整個

過程需要進(jìn)行重

復(fù)，應(yīng)根據(jù)需要

判定。2022/12/3136

七、驗證全過程制定工藝過程公用設(shè)施/附屬設(shè)備確認(rèn)安裝確認(rèn)/工藝過程的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)培訓(xùn)記錄批生產(chǎn)記錄/設(shè)施歷史記錄原材料/成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量檢驗取樣計劃實驗室測試方法，相關(guān)的方法驗證及培訓(xùn)記錄

工藝驗證包含的基本文件2022/12/3137工藝過程的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)培訓(xùn)記錄

工藝驗證包含的基本文件2022

性能確認(rèn)(工藝驗證)活動流程圖流程工藝流程評價工藝參數(shù)評價選擇重要工藝參數(shù)驗證過程設(shè)計確定取樣計劃校準(zhǔn)儀表及記錄選擇分析方法設(shè)備IQ/OQ確認(rèn)批記錄評價取樣方法/分析方法驗證SOP/人員培訓(xùn)重要支持系統(tǒng)原材料,包材確認(rèn)要素2022/12/3138

性能確認(rèn)(工藝驗證)活動流程圖流程工藝流程評價工藝參數(shù)評

性能確認(rèn)活動流程圖初試的驗證方案驗證方案的確認(rèn)確定的驗證方案驗證實施及報告2022/12/3139

性能確認(rèn)活動流程圖初試的驗證方案驗證方案的確認(rèn)確定的驗證方在驗證某一工藝過程和產(chǎn)品制造之前，必須確認(rèn)所用的設(shè)備等都在所要求的工藝參數(shù)范圍之內(nèi)確認(rèn)IQ/OQ已經(jīng)完成，并符合必要的驗證標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)運(yùn)行范圍－最大與最小范圍區(qū)間，能確保進(jìn)行始終如一地操作設(shè)備SOP及預(yù)防維修計劃已完成IQ/OQ狀態(tài)的確認(rèn)2022/12/3140在驗證某一工藝過程和產(chǎn)品制造之前，必須確認(rèn)所用的設(shè)備等都在所檢查工藝設(shè)備及生產(chǎn)過程所附的各種儀表，確保在校驗的有效期內(nèi)復(fù)核以前的校驗記錄，確保校驗正確計量器具的校驗和記錄2022/12/3141檢查工藝設(shè)備及生產(chǎn)過程所附的各種儀表，確保在校驗的有效期內(nèi)計工藝過程能夠正常運(yùn)行收集工藝過程相關(guān)的所有記錄評審以下內(nèi)容：工藝過程與操作與要求是否一致所有關(guān)鍵過程的文件記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù)如數(shù)量的計算等對于關(guān)鍵的工序要有足夠的詳細(xì)說明以保證工藝過程嚴(yán)格地重現(xiàn)批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/3142工藝過程能夠正常運(yùn)行批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/2342比較典型的批記錄差錯：設(shè)定點(diǎn)的單一數(shù)據(jù)原材料的供應(yīng)商及改變未經(jīng)過確認(rèn)正確的條件：所有的設(shè)定包括一個范圍或允許的公差對于供應(yīng)商及原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須經(jīng)過驗證確認(rèn)批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/3143比較典型的批記錄差錯：批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/234編制工藝過程操作及設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作程序確認(rèn)與生產(chǎn)相關(guān)的人員均已得到培訓(xùn)如果操作設(shè)定包含在標(biāo)準(zhǔn)程序中，則必須嚴(yán)格執(zhí)行操作程序如果可能，用批生產(chǎn)記錄和標(biāo)準(zhǔn)操作程序共同來確認(rèn)生產(chǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)操作程序及培訓(xùn)記錄的確認(rèn)2022/12/3144編制工藝過程操作及設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作程序標(biāo)準(zhǔn)操作程序及培訓(xùn)記錄的確工藝流程復(fù)核與確認(rèn)包括的內(nèi)容:設(shè)備儀表和控制原材料/中間產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄/設(shè)備歷史記錄標(biāo)準(zhǔn)操作程序中間產(chǎn)品/成品的檢驗工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022/12/3145工藝流程復(fù)核與確認(rèn)包括的內(nèi)容:工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022用標(biāo)準(zhǔn)操作程序和工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄)構(gòu)成工藝流程圖流程圖從第一個工序開始,包括以下內(nèi)容:工藝過程中每一個工序所使用的主要設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍進(jìn)入下一工序的條件工藝過程中每一步工序物料的投入與產(chǎn)出工藝過程中每一工序均進(jìn)行質(zhì)量控制工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022/12/3146用標(biāo)準(zhǔn)操作程序和工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄)構(gòu)成工藝流程圖工藝流確定所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定在整個過程過程及最終產(chǎn)品取樣要求和檢驗方法采用此確認(rèn)能夠使得關(guān)鍵產(chǎn)品在工藝過程中的嚴(yán)格管理和放行重要的工藝過程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可采用比對的方法工藝指標(biāo)的的確認(rèn)2022/12/3147確定所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定在整個過程過程及最終使用已復(fù)核的工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄),保證所有的設(shè)定點(diǎn)與在流程內(nèi)的各種工藝參數(shù),確定關(guān)鍵的工藝參數(shù)在每一個數(shù)值后確定變量是否符合:受控制的可改變的可觀察的選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/12/3148使用已復(fù)核的工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄),保證所有的設(shè)定點(diǎn)與在流受控制的變量規(guī)定了工藝參數(shù)設(shè)定值及其范圍,在該范圍內(nèi)允許進(jìn)行調(diào)整,維持工藝運(yùn)行可變的工藝參數(shù)對工藝過程有潛在影響,對成品特性有潛在影響的變量,在低值,正常值及高值處進(jìn)行測試,以證明在各設(shè)定點(diǎn)都能成功地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品可觀察的

這類參數(shù)是少數(shù),在生產(chǎn)過程中可觀察到,可以記錄,可以進(jìn)行評價如PH,一般不因工藝參數(shù)的變化而變化,而因物料的變化而改變.在最終產(chǎn)品形成之前,可以檢查PH值,確認(rèn)是否在正常范圍選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/12/3149受控制的變量選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/12/2349重要支持系統(tǒng)工廠每天運(yùn)行的公用系統(tǒng)HVAC水系統(tǒng)蒸汽壓縮空氣氮?dú)馀潘到y(tǒng)四個階段：用戶需求設(shè)計DQIQ/OQ監(jiān)測控制2022/12/3150重要支持系統(tǒng)工廠每天運(yùn)行的公用系統(tǒng)四個階段：2022/12/原材料及包裝材料所使用的原材料及包裝材料必須符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原材料及包裝材料改變供戶,可能會影響驗證結(jié)果

當(dāng)同一供戶的主要生產(chǎn)工藝、設(shè)備、條件等發(fā)生改變，也可能會影響驗證結(jié)果2022/12/3151原材料及包裝材料所使用的原材料及包裝材料必須符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2應(yīng)在驗證方案中說明在工藝過程中的取樣及成品取樣數(shù)量和種類為了保證每一個工藝過程參數(shù)均有對應(yīng)的樣品來進(jìn)行測試以確定適用性,在驗證方案中確定取樣計劃是非常重要的驗證的取樣往往超過常規(guī)取樣計劃,如數(shù)量、頻次等確定取樣計劃2022/12/3152應(yīng)在驗證方案中說明在工藝過程中的取樣及成品取樣數(shù)量和種類確定對于每一個樣品，要確保有測試該樣品合適的分析方法不僅限于成品的檢驗方法,還應(yīng)包括中間體以及過程檢驗的方法每種檢驗方法應(yīng)在驗證方案中進(jìn)行明確規(guī)定選擇檢驗方法2022/12/3153對于每一個樣品，要確保有測試該樣品選擇檢驗方法2022/12取樣方法和檢驗方法的驗證必須在工藝驗證實施前執(zhí)行確認(rèn)分析方法驗證文件，確保所選擇的分析方法均有文件化的驗證報告要保證檢驗人員經(jīng)過培訓(xùn)并通過資格確認(rèn)取樣方法和檢驗方法的驗證2022/12/3154取樣方法和檢驗方法的驗證必須在工藝驗證實施前執(zhí)行取樣方法和檢在設(shè)計審定中注意以下幾項潛在影響:多批生產(chǎn)的緊湊性班次改變/操作人員改變工具/設(shè)備的改變原材料改變工藝過程中環(huán)境的改變驗證過程的設(shè)計2022/12/3155在設(shè)計審定中注意以下幾項潛在影響:驗證過程的設(shè)計2022/1這些外部的影響對能否生產(chǎn)出始終如一的產(chǎn)品仍然是很重要的通過測試確認(rèn)這些因素對工藝過程是合適的工藝參數(shù)極值與外部因素有不同的組合從組合中選擇重要的對工藝過程有影響的因素驗證過程的設(shè)計2022/12/3156這些外部的影響對能否生產(chǎn)出始終如一的產(chǎn)品仍然是很重要的驗證過

工藝驗證批次要求工藝驗證應(yīng)至少連續(xù)進(jìn)行三批，三批驗證的工藝流程及工藝參數(shù)應(yīng)確保一致，以證明工藝驗證過程的重現(xiàn)性。如在驗證過程中發(fā)現(xiàn)由于工藝過程的問題而導(dǎo)致出現(xiàn)偏離可接受標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象時，應(yīng)及時修改工藝并重新實施三批驗證。2022/12/3157

工藝驗證批次要求工藝驗證應(yīng)至少連續(xù)進(jìn)行三批，三批驗證的工藝工藝概述工藝流程圖（包括主要工藝步驟）每步驟所使用的主要設(shè)備主要原輔料供戶批量驗證目的工藝驗證方案內(nèi)容2022/12/3158工藝概述工藝驗證方案內(nèi)容2022/12/2358工藝驗證方案驗證內(nèi)容（按關(guān)鍵工藝步驟）每一步驟的名稱、關(guān)鍵參數(shù)及驗證目的取樣方案（取樣點(diǎn)/取樣量/取樣器）檢驗方法可接受標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)附件2022/12/3159工藝驗證方案驗證內(nèi)容（按關(guān)鍵工藝步驟）2022/12/235驗證過程描述驗證時間、產(chǎn)品、批號等是否按驗證草案執(zhí)行，有無變更驗證結(jié)果每步驟的檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果統(tǒng)計與分析（與可接受標(biāo)準(zhǔn)比較）偏差分析與解決方法驗證結(jié)論工藝驗證報告2022/12/3160驗證過程描述工藝驗證報告2022/12/2360工藝變更控制與再驗證當(dāng)出現(xiàn)以下變化時，應(yīng)對變更進(jìn)行評價，必要時實施再驗證工藝流程及參數(shù)改變處方改變設(shè)備改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變原輔料改變或供戶改變內(nèi)包裝材料改變2022/12/3161工藝變更控制與再驗證當(dāng)出現(xiàn)以下變化時，應(yīng)對變更進(jìn)行評價，必要工藝變更控制與再驗證當(dāng)未出現(xiàn)以上變化時，應(yīng)定期依據(jù)以下數(shù)據(jù)對現(xiàn)行的工藝進(jìn)行評價以確認(rèn)是否需要實施再驗證。所有檢驗及過程控制數(shù)據(jù)（包括穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）所有工藝偏差匯總變更記錄客戶投訴/質(zhì)量退貨匯總2022/12/3162工藝變更控制與再驗證當(dāng)未出現(xiàn)以上變化時，應(yīng)定期依據(jù)以下數(shù)據(jù)對工藝驗證中那些步驟需要重點(diǎn)考察？2022/12/3163工藝驗證中那些步驟需要重點(diǎn)考察？2022/12/2363重點(diǎn)考察步驟舉例：固體制劑的重要步驟片劑膠囊劑—粘合液制備—預(yù)混—制粒與干燥—總混—整粒—灌裝—總混—包裝—壓片—包衣—包裝2022/12/3164重點(diǎn)考察步驟舉例：固體制劑的重要步驟2022/12/2364重點(diǎn)考察步驟舉例：非固體制劑分散過程:在液體/半固體中活性物料關(guān)鍵輔料溶解過程:在液體活性物料防腐劑抗氧劑非活性成份2022/12/3165重點(diǎn)考察步驟舉例：非固體制劑2022/12/2365重點(diǎn)考察步驟舉例：非固體制劑轉(zhuǎn)移與混合:液體-液體過濾轉(zhuǎn)移與混合沉淀:轉(zhuǎn)移與混合最終導(dǎo)致沉淀疏水性藥物轉(zhuǎn)移溶化與混合2022/12/3166重點(diǎn)考察步驟舉例：非固體制劑2022/12/2366重點(diǎn)考察步驟舉例：非固體制劑溫度/PH/粘度/體積調(diào)整粘度調(diào)節(jié)與混合PH調(diào)節(jié)與混合最終產(chǎn)量(體積)2022/12/3167重點(diǎn)考察步驟舉例：非固體制劑2022/12/2367無菌轉(zhuǎn)移無菌轉(zhuǎn)移的原則要求無菌轉(zhuǎn)移的方式無菌轉(zhuǎn)移的驗證2022/12/3168無菌轉(zhuǎn)移無菌轉(zhuǎn)移的原則要求2022/12/2368無菌轉(zhuǎn)移無菌要求生產(chǎn)的原則：無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。2022/12/3169無菌轉(zhuǎn)移無菌要求生產(chǎn)的原則：2022/12/2369無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級

--處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級

--處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放2022/12/3170無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例2022/無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境C級

--灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制;

--產(chǎn)品的過濾D級

--直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌2022/12/3171無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境C級2022/12/2371無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。2022/12/3172無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2隔離操作技術(shù)采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。高污染風(fēng)險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計及應(yīng)用。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。2022/12/3173隔離操作技術(shù)采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并無菌轉(zhuǎn)移無菌的層流小車：全自動的轉(zhuǎn)運(yùn)裝置；人工轉(zhuǎn)移的無菌小車；膠塞的無菌轉(zhuǎn)移；鋁蓋的無菌轉(zhuǎn)移；相應(yīng)滅菌后的器具的無菌轉(zhuǎn)移；2022/12/3174無菌轉(zhuǎn)移無菌的層流小車：2022/12/2374無菌轉(zhuǎn)移進(jìn)行相應(yīng)的驗證確保無菌狀態(tài)。培養(yǎng)基模擬灌裝驗證；器具保存方式及保存期驗證；工作服保存方式及保存期驗證；物料轉(zhuǎn)移方式驗證；2022/12/3175無菌轉(zhuǎn)移進(jìn)行相應(yīng)的驗證確保無菌狀態(tài)。2022/12/2375參考資料2010版GMP法規(guī)；2010版GMP實施指南；ICHQ系列指南FDA/cGMP2022/12/3176參考資料2010版GMP法規(guī)；2022/12/2376演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！2022/12/3178工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移

2022/12/231工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移

重點(diǎn)議題法規(guī)要求驗證定義驗證目的工藝驗證的原則工藝驗證與風(fēng)險管理工藝驗證的分類工藝驗證過程無菌轉(zhuǎn)運(yùn)及產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)2022/12/3179重點(diǎn)議題法規(guī)要求2022/12/232一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2022/12/3180一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器一、法規(guī)要求第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2022/12/3181一、法規(guī)要求第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并二、驗證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。（新版GMP）“指有文件證明的，按照生產(chǎn)工藝并在規(guī)定的參數(shù)進(jìn)行操作能夠有效的始終如一的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體和原料藥

”（ICHQ7）2022/12/3182二、驗證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)二、工藝驗證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987）書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU2001)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）2022/12/3183二、工藝驗證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一建立文件證明提供高度的保證一個特定的工藝過程會

始終如一地生產(chǎn)出一種符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量的產(chǎn)品

二、工藝驗證定義通過總體規(guī)劃和實施方案在生產(chǎn)工藝允許的范圍內(nèi)多次取樣并檢驗用文件形式批準(zhǔn)的產(chǎn)品工藝及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2022/12/31842022/12/31建立文件證明

二、工藝驗證定義通過總體規(guī)劃和實施方案在生產(chǎn)工三、工藝驗證的目的保證產(chǎn)品安全有效，保護(hù)病人生命及健康符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量成本2022/12/3185三、工藝驗證的目的保證產(chǎn)品安全有效，保護(hù)病人生命及健康202工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率2022/12/3186工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益202022/12/3187工藝驗證文件=方案和記錄

證據(jù)=良好的科學(xué)性和擴(kuò)大抽樣

一致性=由相同的工藝多次批的生產(chǎn)

預(yù)先制定的=產(chǎn)品的生產(chǎn)的了解2022/12/2310工藝驗證文件=方案和記錄

2022/12/3188工藝驗證不是!一個實驗優(yōu)化研究

工藝改進(jìn)方案

生產(chǎn)能力研究

“最壞狀況”測試2022/12/2311工藝驗證不是!一個實驗2022/12/3189ObjectiveofProcessValidation一致性的證據(jù)一個經(jīng)證實的，不是探索的工藝2022/12/2312Objectiveof一致性的證據(jù)2022/12/3190工藝驗證

制劑Vs.APIs 驗證所有的生產(chǎn)步驟，包括清洗，稱重，稱量，混合，總混，填充，包裝和帖簽 驗證對API的質(zhì)量和純度有影響的關(guān)鍵工藝步驟制劑APIs2022/12/2313工藝驗證

制劑Vs.APIs 驗2022/12/3191關(guān)鍵的定義

“一個工藝步驟，工藝條件，檢測要求，或任何其它相關(guān)的參數(shù)或項目，這些必須被控制在預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)中以確保符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。”2022/12/2314關(guān)鍵的定義

“一個工藝步驟，工藝四、工藝驗證十大原則充分的驗證準(zhǔn)備工作工藝驗證并非試驗必須對驗證工藝深刻理解確定驗證對象和范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)2022/12/3192四、工藝驗證十大原則充分的驗證準(zhǔn)備工作2022/12/231工藝驗證十大原則確定驗證批次確定取樣計劃確定測試項目明確責(zé)任討論2022/12/3193工藝驗證十大原則確定驗證批次2022/12/2316941）充分的準(zhǔn)備工作有完善的操作標(biāo)準(zhǔn)；分析方法經(jīng)過驗證；關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實驗性工作2022/12/3194171）充分的準(zhǔn)備工作有完善的操作標(biāo)準(zhǔn)；2022/12/23952）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；驗證中的相關(guān)工藝參數(shù)必須進(jìn)行良好的定義；驗證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后的處理2022/12/3195182）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；20963）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執(zhí)行下列內(nèi)容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達(dá)成哪些目標(biāo)；如何對這些目標(biāo)進(jìn)行衡量；有哪些因素會對過程的結(jié)果造成影響。2022/12/3196193）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗974）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格列出所有的工藝流程列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)明確驗證的起點(diǎn)與終點(diǎn)2022/12/3197204）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍2022/12/232984）確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進(jìn)行驗證。對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或灌裝規(guī)格，則需要根據(jù)列出的表格進(jìn)行風(fēng)險評估，減少工作量。明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝?yán)鐑龈煞坩槃┢涔嘌b部件的滅菌工藝2022/12/3198214）確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必995）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝指標(biāo)：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴(yán)格進(jìn)行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)=溫度關(guān)鍵工藝指標(biāo)=降解產(chǎn)物限度2022/12/3199225）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的1005）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參數(shù)：進(jìn)行新產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)部門；以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗；廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)數(shù)據(jù)。2022/12/31100235）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參1015）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性用風(fēng)險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵參數(shù)的極限惡劣條件應(yīng)是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況2022/12/31101245）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此1026）確定驗證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證驗證批量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有代表性通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認(rèn)為是可接受的2022/12/31102256）確定驗證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證2021037）確定取樣計劃取樣地點(diǎn)取樣方式取樣工具樣品數(shù)目樣品規(guī)格樣品標(biāo)簽樣品儲存2022/12/31103267）確定取樣計劃取樣地點(diǎn)2022/12/23261048）確定測試計劃一般是以加強(qiáng)的方式，測試更密集應(yīng)至少涵蓋將來例行檢測項目可接受的標(biāo)準(zhǔn)必須是：清晰明了可操作性強(qiáng)條理清楚相關(guān)性強(qiáng)2022/12/31104278）確定測試計劃一般是以加強(qiáng)的方式，測試更密集2022/1059）明確責(zé)任在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化誰組織驗證誰組織生產(chǎn)誰對樣品進(jìn)行檢測誰對結(jié)果進(jìn)行匯報誰撰寫相關(guān)報告2022/12/31105289）明確責(zé)任2022/12/232810610）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響建立一個跨功能的驗證團(tuán)隊討論驗證方案QA:GMP與檢測資源方面穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案生產(chǎn):資源、時間表等法規(guī)規(guī)范:相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進(jìn)新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論2022/12/311062910）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響2022/1107五、工藝驗證與風(fēng)險管理利用風(fēng)險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝評估風(fēng)險確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和驗證的項目驗證結(jié)束后，評估風(fēng)險確定后續(xù)行動方案，以控制風(fēng)險，減少風(fēng)險通過驗證后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險2022/12/3110730五、工藝驗證與風(fēng)險管理利用風(fēng)險識別，識別需要驗證的工藝，六、驗證的分類前驗證（預(yù)驗證）概念：前驗證是正式投放前的質(zhì)量活動，系指在某工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。

前驗證的意義：前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個新品種開發(fā)計劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。

2022/12/31108六、驗證的分類前驗證（預(yù)驗證）2022/12/2331同步驗證同步驗證

概念：同步驗證是生產(chǎn)中在某項工藝運(yùn)行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到設(shè)計要求的活動

采用這種驗證方式的先決條件

有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝的監(jiān)控比較充分

有經(jīng)過驗證的檢驗方法，靈敏度、選擇性、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和可靠性等比較好對所有驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握

2022/12/31109同步驗證同步驗證2022/12/2332回顧性驗證回顧性驗證

概念：回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控以積累了充分的歷史數(shù)據(jù)，可采用回顧性驗證的方式

2022/12/31110回顧性驗證回顧性驗證2022/12/2333回顧性驗證回顧性驗證應(yīng)具備必要的條件

一般應(yīng)有10-30批的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量越大，越有助于驗證結(jié)果的可靠性

檢驗方法應(yīng)可靠，檢驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化，以供統(tǒng)計分析

生產(chǎn)記錄符合GMP的要求

工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。如原料標(biāo)準(zhǔn)，潔凈區(qū)的級別，分析方法，生物控制等

2022/12/31111回顧性驗證回顧性驗證應(yīng)具備必要的條件2022/12/233再驗證再驗證

概念：再驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種物料已經(jīng)經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后再進(jìn)行驗證，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的再次驗證

再驗證進(jìn)行的情況

關(guān)鍵設(shè)備大修或更換

批次數(shù)量級的變更

趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差

生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)的變更

2022/12/31112再驗證再驗證2022/12/2335

七、驗證全過程制定工藝過程公用設(shè)施/附屬設(shè)備確認(rèn)安裝確認(rèn)/操作確認(rèn)結(jié)果性能確認(rèn)(工藝驗證)結(jié)果已驗證的工藝過程工藝過程制定或修改失敗原因分析失敗失敗通過通過*但不是每次整個

過程需要進(jìn)行重

復(fù)，應(yīng)根據(jù)需要

判定。2022/12/31113

七、驗證全過程制定工藝過程公用設(shè)施/附屬設(shè)備確認(rèn)安裝確認(rèn)/工藝過程的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)培訓(xùn)記錄批生產(chǎn)記錄/設(shè)施歷史記錄原材料/成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量檢驗取樣計劃實驗室測試方法，相關(guān)的方法驗證及培訓(xùn)記錄

工藝驗證包含的基本文件2022/12/31114工藝過程的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)培訓(xùn)記錄

工藝驗證包含的基本文件2022

性能確認(rèn)(工藝驗證)活動流程圖流程工藝流程評價工藝參數(shù)評價選擇重要工藝參數(shù)驗證過程設(shè)計確定取樣計劃校準(zhǔn)儀表及記錄選擇分析方法設(shè)備IQ/OQ確認(rèn)批記錄評價取樣方法/分析方法驗證SOP/人員培訓(xùn)重要支持系統(tǒng)原材料,包材確認(rèn)要素2022/12/31115

性能確認(rèn)(工藝驗證)活動流程圖流程工藝流程評價工藝參數(shù)評

性能確認(rèn)活動流程圖初試的驗證方案驗證方案的確認(rèn)確定的驗證方案驗證實施及報告2022/12/31116

性能確認(rèn)活動流程圖初試的驗證方案驗證方案的確認(rèn)確定的驗證方在驗證某一工藝過程和產(chǎn)品制造之前，必須確認(rèn)所用的設(shè)備等都在所要求的工藝參數(shù)范圍之內(nèi)確認(rèn)IQ/OQ已經(jīng)完成，并符合必要的驗證標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)運(yùn)行范圍－最大與最小范圍區(qū)間，能確保進(jìn)行始終如一地操作設(shè)備SOP及預(yù)防維修計劃已完成IQ/OQ狀態(tài)的確認(rèn)2022/12/31117在驗證某一工藝過程和產(chǎn)品制造之前，必須確認(rèn)所用的設(shè)備等都在所檢查工藝設(shè)備及生產(chǎn)過程所附的各種儀表，確保在校驗的有效期內(nèi)復(fù)核以前的校驗記錄，確保校驗正確計量器具的校驗和記錄2022/12/31118檢查工藝設(shè)備及生產(chǎn)過程所附的各種儀表，確保在校驗的有效期內(nèi)計工藝過程能夠正常運(yùn)行收集工藝過程相關(guān)的所有記錄評審以下內(nèi)容：工藝過程與操作與要求是否一致所有關(guān)鍵過程的文件記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù)如數(shù)量的計算等對于關(guān)鍵的工序要有足夠的詳細(xì)說明以保證工藝過程嚴(yán)格地重現(xiàn)批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/31119工藝過程能夠正常運(yùn)行批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/2342比較典型的批記錄差錯：設(shè)定點(diǎn)的單一數(shù)據(jù)原材料的供應(yīng)商及改變未經(jīng)過確認(rèn)正確的條件：所有的設(shè)定包括一個范圍或允許的公差對于供應(yīng)商及原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須經(jīng)過驗證確認(rèn)批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/31120比較典型的批記錄差錯：批生產(chǎn)記錄的評審2022/12/234編制工藝過程操作及設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作程序確認(rèn)與生產(chǎn)相關(guān)的人員均已得到培訓(xùn)如果操作設(shè)定包含在標(biāo)準(zhǔn)程序中，則必須嚴(yán)格執(zhí)行操作程序如果可能，用批生產(chǎn)記錄和標(biāo)準(zhǔn)操作程序共同來確認(rèn)生產(chǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)操作程序及培訓(xùn)記錄的確認(rèn)2022/12/31121編制工藝過程操作及設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作程序標(biāo)準(zhǔn)操作程序及培訓(xùn)記錄的確工藝流程復(fù)核與確認(rèn)包括的內(nèi)容:設(shè)備儀表和控制原材料/中間產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄/設(shè)備歷史記錄標(biāo)準(zhǔn)操作程序中間產(chǎn)品/成品的檢驗工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022/12/31122工藝流程復(fù)核與確認(rèn)包括的內(nèi)容:工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022用標(biāo)準(zhǔn)操作程序和工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄)構(gòu)成工藝流程圖流程圖從第一個工序開始,包括以下內(nèi)容:工藝過程中每一個工序所使用的主要設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍進(jìn)入下一工序的條件工藝過程中每一步工序物料的投入與產(chǎn)出工藝過程中每一工序均進(jìn)行質(zhì)量控制工藝流程圖的復(fù)核與確認(rèn)2022/12/31123用標(biāo)準(zhǔn)操作程序和工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄)構(gòu)成工藝流程圖工藝流確定所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定在整個過程過程及最終產(chǎn)品取樣要求和檢驗方法采用此確認(rèn)能夠使得關(guān)鍵產(chǎn)品在工藝過程中的嚴(yán)格管理和放行重要的工藝過程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可采用比對的方法工藝指標(biāo)的的確認(rèn)2022/12/31124確定所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定在整個過程過程及最終使用已復(fù)核的工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄),保證所有的設(shè)定點(diǎn)與在流程內(nèi)的各種工藝參數(shù),確定關(guān)鍵的工藝參數(shù)在每一個數(shù)值后確定變量是否符合:受控制的可改變的可觀察的選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/12/31125使用已復(fù)核的工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄),保證所有的設(shè)定點(diǎn)與在流受控制的變量規(guī)定了工藝參數(shù)設(shè)定值及其范圍,在該范圍內(nèi)允許進(jìn)行調(diào)整,維持工藝運(yùn)行可變的工藝參數(shù)對工藝過程有潛在影響,對成品特性有潛在影響的變量,在低值,正常值及高值處進(jìn)行測試,以證明在各設(shè)定點(diǎn)都能成功地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品可觀察的

這類參數(shù)是少數(shù),在生產(chǎn)過程中可觀察到,可以記錄,可以進(jìn)行評價如PH,一般不因工藝參數(shù)的變化而變化,而因物料的變化而改變.在最終產(chǎn)品形成之前,可以檢查PH值,確認(rèn)是否在正常范圍選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/12/31126受控制的變量選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)2022/12/2349重要支持系統(tǒng)工廠每天運(yùn)行的公用系統(tǒng)HVAC水系統(tǒng)蒸汽壓縮空氣氮?dú)馀潘到y(tǒng)四個階段：用戶需求設(shè)計DQIQ/OQ監(jiān)測控制2022/12/31127重要支持系統(tǒng)工廠每天運(yùn)行的公用系統(tǒng)四個階段：2022/12/原材料及包裝材料所使用的原材料及包裝材料必須符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原材料及包裝材料改變供戶,可能會影響驗證結(jié)果

當(dāng)同一供戶的主要生產(chǎn)工藝、設(shè)備、條件等發(fā)生改變，也可能會影響驗證結(jié)果2022/12/31128原材料及包裝材料所使用的原材料及包裝材料必須符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2應(yīng)在驗證方案中說明在工藝過程中的取樣及成品取樣數(shù)量和種類為了保證每一個工藝過程參數(shù)均有對應(yīng)的樣品來進(jìn)行測試以確定適用性,在驗證方案中確定取樣計劃是非常重要的驗證的取樣往往超過常規(guī)取樣計劃,如數(shù)量、頻次等確定取樣計劃2022/12/31129應(yīng)在驗證方案中說明在工藝過程中的取樣及成品取樣數(shù)量和種類確定對于每一個樣品，要確保有測試該樣品合適的分析方法不僅限于成品的檢驗方法,還應(yīng)包括中間體以及過程檢驗的方法每種檢驗方法應(yīng)在驗證方案中進(jìn)行明確規(guī)定選擇檢驗方法2022/12/31130對于每一個樣品，要確保有測試該樣品選擇檢驗方法2022/12取樣方法和檢驗方法的驗證必須在工藝驗證實施前執(zhí)行確認(rèn)分析方法驗證文件，確保所選擇的分析方法均有文件化的驗證報告要保證檢驗人員經(jīng)過培訓(xùn)并通過資格確認(rèn)取樣方法和檢驗方法的驗證2022/12/31131取樣方法和檢驗方法的驗證必須在工藝驗證實施前執(zhí)行取樣方法和檢在設(shè)計審定中注意以下幾項潛在影響:多批生產(chǎn)的緊湊性班次改變/操作人員改變工具/設(shè)備的改變原材料改變工藝過程中環(huán)境的改變驗證過程的設(shè)計2022/12/31132在設(shè)計審定中注意以下幾項潛在影響:驗證過程的設(shè)計2022/1這些外部的影響對能否生產(chǎn)出始終如一的產(chǎn)品仍然是很重要的通過測試確認(rèn)這些因素對工藝過程是合適的工藝參數(shù)極值與外部因素有不同的組合從組合中選擇重要的對工藝過程有影響的因素驗證過程的設(shè)計2022/12/31133這些外部的影響對能否生產(chǎn)出始終如一的產(chǎn)品仍然是很重要的驗證過

工藝驗證批次要求工藝驗證應(yīng)至少連續(xù)進(jìn)行三批，三批驗證的工藝流程及工藝參數(shù)應(yīng)確保一致，以證明工藝驗證過程的重現(xiàn)性。如在驗證過程中發(fā)現(xiàn)由于工藝過程的問題而導(dǎo)致出現(xiàn)偏離可接受標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象時，應(yīng)及時修改工藝并重新實施三批驗證。2022/12/31134

工藝驗證批次要求工藝驗證應(yīng)至少連續(xù)進(jìn)行三批，三批驗證的工藝工藝概述工藝流程圖（包括主要工藝步驟）每步驟所使用的主要設(shè)備主要原輔料供戶批量驗證目的工藝驗證方案內(nèi)容2022/12/31135工藝概述工藝驗證方案內(nèi)容2022/12/2358工藝驗證方案驗證內(nèi)容（按關(guān)鍵工藝步驟）每一步驟的名稱、關(guān)鍵參數(shù)及驗證目的取樣方案（取樣點(diǎn)/取樣量/取樣器）檢驗方法可接受標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)附件2022/12/31136工藝驗證方案驗證內(nèi)容（按關(guān)鍵工藝步驟）2022/12/235驗證過程描述驗證時間、產(chǎn)品、批號等是否按驗證草案執(zhí)行，有無變更驗證結(jié)果每步驟的檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果統(tǒng)計與分析（與可接受標(biāo)準(zhǔn)比較）偏差分析與解決方法驗證結(jié)論工藝驗證報告2022/12/31137驗證過程描述工藝驗證報告2022/12/2360工藝變更控制與再驗證當(dāng)出現(xiàn)以下變化時，應(yīng)對變更進(jìn)行評價，必要時實施再驗證工藝流程及參數(shù)改變處方改變設(shè)備改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變原輔料改變或供戶改變內(nèi)包裝材料改變2022/12/31138工藝變更控制與再驗證當(dāng)出現(xiàn)以下變化時，應(yīng)對變更進(jìn)行評價，必要工藝變更控制與再驗證當(dāng)未出現(xiàn)以上變化時，應(yīng)定期依據(jù)以下數(shù)據(jù)對現(xiàn)行的工藝進(jìn)行評價以確認(rèn)是否需要實施再驗證。所有檢驗及過程控制數(shù)據(jù)（包括穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）所有工藝偏差匯總