晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療-科室會(huì)審批通過(guò)final added演講詞

晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療2醫(yī)生的選擇患者的選擇護(hù)士的選擇晚期前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療3醫(yī)生的選擇患者的選擇護(hù)士的選擇去勢(shì)治療是晚期前列腺的常用治療方法4NCCN2014腫瘤臨床實(shí)踐指南:

---雄激素剝奪治療(ADT)是前列腺癌治療常用方法

---雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療金標(biāo)準(zhǔn)

---藥物去勢(shì)（LHRHa等）和手術(shù)去勢(shì)同等有效雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌治療的常用方法。ADT可以通過(guò)切除雙側(cè)睪丸（手術(shù)去勢(shì)）或促黃體激素釋放激素（LHRH，又稱(chēng)促性腺激素釋放激素或GnRH）激動(dòng)劑或抑制劑（藥物去勢(shì)）實(shí)現(xiàn)，兩者均有效，效果相當(dāng)。雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療金標(biāo)準(zhǔn)。Androgendeprivationtherapyiscommonlyusedinthetreatmentofprostatecancer.ADTcanbeplishedusingbilateralorchiectomy(surgerycastration)oraluteinizinghormone-releasinghormone(LHRH,alsoknownasgonadotropin-releasinghormoneorGnRH)agonistorantagonist(medicalcastration),whichareequallyeffective.ADTisthegoldstandardformenwithmetastaticprostatecancer.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline?)ProstateCancer.Version1.2014.CUA指南及EAU指南均推薦首先考慮藥物去勢(shì)5

“手術(shù)去勢(shì)可使睪酮迅速且持續(xù)下降至極低水平(去勢(shì)水平)。主要的不良反應(yīng)是對(duì)患者的心理影響。因?yàn)槭中g(shù)去勢(shì)可能會(huì)造成患者心理問(wèn)題和治療中無(wú)法靈活調(diào)節(jié)方案等問(wèn)題，有條件的應(yīng)該首先考慮藥物去勢(shì)?！盇xelHeidenreich,etal.EurUrol,2008;53:68-802014版中國(guó)泌尿外科診療指南藥物（LHRHa）去勢(shì)治療可以避免睪丸切除術(shù)（手術(shù)去勢(shì)）帶來(lái)的身體及心理上的不良影響。藥物去勢(shì)的機(jī)制6腦垂體睪丸血液LH睪酮睪酮負(fù)反饋調(diào)節(jié)LHRHa:促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑LH:黃體生成素T:睪酮LHRHa前列腺癌細(xì)胞ZoladexMonograph2007.諾雷得?快速抑制體內(nèi)睪酮水平—21天起效7時(shí)間(周)

去勢(shì)水平=2nmol/l04812162024262832364044024681012141618諾雷得3.6mg(n=148)第21天睪丸切除術(shù)(n=144)平均睪酮濃度(nmol/L)ZoladexMonograph2007.本研究入組292例前列腺癌患者，隨機(jī)分別接受諾雷得3.6mg和睪丸切除術(shù)，比較兩種治療方式降低睪酮的差異。諾雷得?去勢(shì)治療與手術(shù)去勢(shì)具有同等的生存優(yōu)勢(shì)8Kaisary研究睪丸切除術(shù)

(n=144)諾雷得去勢(shì)

(n=148)024487296120144168192時(shí)間(周)020406080100總體生存率(%)P=0.33216KaisaryAVetal.BrJUrol1991;67:502-508一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照的多中心研究，最終入組292名轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，分別接受諾雷得3.6mg每28天一針和睪丸切除術(shù)。研究終點(diǎn)是觀(guān)緩解率、中位至緩解時(shí)間、中位緩解間期和總生存諾雷得?去勢(shì)治療較手術(shù)去勢(shì)顯著改善生活質(zhì)量9北美13家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的147例晚期前列腺癌患者的回顧性研究，比較手術(shù)去勢(shì)和諾雷得去勢(shì)對(duì)患者生活質(zhì)量和心理狀態(tài)的影響。

虛線(xiàn)表示終末期癌癥病人的平均指數(shù)水平*POMS:ProfileofModeState.心理狀態(tài)指數(shù)，分值越低代表心理狀態(tài)越好*FLIC:FunctionalLivingIndexCancer.癌癥功能生活指數(shù)，分值越高代表生存質(zhì)量越好CassilethBRetal.QualityofLifeResearch,1992.1,pp.323-330130125120115110105100基線(xiàn)治療3個(gè)月治療6個(gè)月FLIC評(píng)分諾雷得?P<0.0001睪丸切除術(shù)P=0.54諾雷得?去勢(shì)治療顯著提高生活質(zhì)量諾雷得?去勢(shì)治療患者社會(huì)心理狀態(tài)的影響更小睪丸切除術(shù)P=0.60諾雷得?P=0.01基線(xiàn)治療3個(gè)月治療6個(gè)月POMS評(píng)分30252015Meta分析顯示，

全雄阻斷治療相比單獨(dú)去勢(shì)具有顯著生存優(yōu)勢(shì)10(n=8215) 2P>0.01(n=1751) 2P>0.01(n=4803) 2P=0.02(n=6554) 2P=0.004(n=1661) 2P=0.04(n=3732) 2P=0.005(n=1978) 2P<0.001(n=2357) 2P<0.001(n=5015) 2P=0.041(n=1191) 2P=0.038(n=4128) 2P=0.05PCTCG:總體PCTCG:尼魯米特PCTCG:氟他胺PCTCG:尼魯米特+氟他胺PCTCG:CPACaubet:NSAAPCTCGCaubet:NSAACaubet:NSAAKlotz:NSAADebruyne:尼魯米特Bennett:氟他胺多中心研究Meta分析5：A級(jí)證據(jù)PCTCG:前列腺癌試驗(yàn)專(zhuān)家協(xié)作組PCTCG:通過(guò)對(duì)27個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)8215例患者進(jìn)行Meta分析0.51.01.5死亡風(fēng)險(xiǎn)比（95%可信區(qū)間）全雄阻斷治療更加去勢(shì)治療更加KlotzL.et

al.BJUlnt2004;93:1177-1182與氟他胺相比，康士得?中位疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)20周

與氟他胺相比，康士得?在全雄阻斷治療中

顯示出擁有更加療效的趨勢(shì)

111008060402000365730109514601825患者生存比例（%）時(shí)間（天）與氟他胺相比，康士得?降低死亡風(fēng)險(xiǎn)13%中位隨訪(fǎng)期160周康士得?+LHRHa(n=404)氟他胺+LHRHa(n=409)下降13%HR=0.87P=0.15LHRHa:促黃體生成激素釋放激素類(lèi)似物延長(zhǎng)20周中位疾病進(jìn)展時(shí)間P=0.41（周）與氟他胺相比，康士得?中位生存時(shí)間延長(zhǎng)32周中位疾病生存時(shí)間P=0.15延長(zhǎng)32周（周）SchellhammerPFetal.Urology1997;50:330-336一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的多中心研究，入組晚期前列腺癌患者，比較MAB方案中兩種非甾體類(lèi)抗雄激素藥物“康士得”和“氟他胺”的療效，主要研究終點(diǎn)為至進(jìn)展時(shí)間和至死亡時(shí)間含康士得?的全雄阻斷治療

較單獨(dú)去勢(shì)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%12100806040200死亡風(fēng)險(xiǎn)（%）PCTCG康士得?聯(lián)合研究氟他胺聯(lián)合治療相比單純?nèi)?shì)的風(fēng)險(xiǎn)比為0.92康士得?聯(lián)合治療相比氟他胺聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)比為0.87下降20%單獨(dú)去勢(shì)氟他胺聯(lián)合治療康士得?50mg聯(lián)合治療通過(guò)PCTCG薈萃分析和康士得?聯(lián)合研究，以及應(yīng)用在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中曾經(jīng)使用過(guò)的風(fēng)險(xiǎn)比估算方法14，估算出康士得?50mg聯(lián)合治療與單純?nèi)?shì)治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)比是0.80KlotzL.et

al.BJUlnt2004;93:1177-1182PTCG.Lancet2000;355:1491-8SchellhammerPFetal.Urology1997;50:330-336.諾雷得?10.8mg，3月一針，去勢(shì)優(yōu)選133月劑型：諾雷得10.8mg1月劑型：諾雷得3.6mgvs諾雷得?10.8mg持續(xù)降低睪酮水平至去勢(shì)水平14諾雷得10.8mg無(wú)對(duì)照研究時(shí)間(周)治療4周后睪酮水平顯著下降(P<0.001)持續(xù)抑制去勢(shì)水平=2nmol/L15105004(首次評(píng)價(jià))1224364860728496108平均睪酮濃度

(nmol/L)N=120FontanaD,etal.UrologiaInternationalis2003;70:316-320.晚期前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療15醫(yī)生的選擇患者的選擇護(hù)士的選擇宦官：恐是手術(shù)去勢(shì)的受害者16閹人、太監(jiān)……手術(shù)去勢(shì)(雙側(cè)睪丸切除)藥物去勢(shì)的社會(huì)學(xué)效應(yīng)17VS更文明更人性更有尊嚴(yán)藥物去勢(shì)：更多患者愿意選擇18數(shù)據(jù)來(lái)源：一項(xiàng)針對(duì)147位D期前列腺癌患者關(guān)于去勢(shì)治療方法選擇的問(wèn)卷調(diào)查。其中36%選擇藥物去勢(shì)的原因是“能夠避免手術(shù)”。BRCassileth,etal.Urology,1989;33(5)57-62手術(shù)去勢(shì)患者后悔比例43%

vs藥物去勢(shì)比例36%19JAClark,etal.JCO,2001;19(1):72-80一項(xiàng)針對(duì)接受去勢(shì)治療2年的201位前列腺癌患者進(jìn)行的關(guān)于治療決定長(zhǎng)期后悔程度以及生活質(zhì)量的差異的調(diào)查晚期前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療20醫(yī)生的選擇患者的選擇護(hù)士的選擇諾雷得?注射流程更簡(jiǎn)捷21諾雷得其他產(chǎn)品配液注射程序①用粉色針頭抽取配液用折射用水2ml②去除活性成分瓶的綠色瓶蓋③將抽取的注射用水注入活性成分的瓶中④不翻轉(zhuǎn)瓶子輕輕搖動(dòng)至均勻的混懸液⑤不要翻轉(zhuǎn)瓶子，將所有混懸液抽出⑥取下粉色針頭，排除針筒內(nèi)氣體，然后換上綠色針頭⑦臀部深肌肉注射ZoladexProductMonograph2007.諾雷得?安全針：有效防止針刺損傷22諾雷得安全針帶有針頭自動(dòng)回縮裝置，在使用前、使用中和使用后可有效防止針刺損傷與其他LHRHa不同，諾雷得安全針給藥前并不需要更換針頭，避免了因更換針頭而引發(fā)的針刺損傷注射前注射后諾雷得?安全針獨(dú)特緩釋植入劑型

確保藥物100%足量穩(wěn)定釋放23生物降解(%)諾雷得累積釋放(%)時(shí)間(月)時(shí)間(月)10050010050001011.體液將藥物從埋植劑內(nèi)溶解濾過(guò)2.體液擴(kuò)散到聚合內(nèi)，形成許多小孔以釋放藥物3.小孔的數(shù)量和大小都不斷增長(zhǎng)直至所有的藥物都被釋放4.剩余聚合物完全被生物溶解ZoladexProductMonograph2007.TakeHomeMessage雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療金標(biāo)準(zhǔn)諾雷得去勢(shì)治療與手術(shù)去勢(shì)具有同等生存優(yōu)勢(shì),并顯著改善生活質(zhì)量。含康士得的全雄阻斷治療較單獨(dú)去勢(shì)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%。諾雷得10.8mg與諾雷得3.6mg等效，21天快速降低血清睪酮至去勢(shì)水平，并穩(wěn)定維持至下一周期，諾雷得10.8mg更便捷經(jīng)濟(jì)。諾雷得安全針即刻可用，注射方便。24【適應(yīng)癥】前列腺癌：本品適用于可用激素治療的前列腺癌。乳腺癌：適用于可用激素治療的絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女的乳腺癌。子宮內(nèi)膜異位癥：緩解癥狀包括減輕疼痛并減少子宮內(nèi)膜損傷的大小和數(shù)目。【用法用量】成人：在腹前壁皮下注射本品3.6mg一支，每28天一次。對(duì)腎或肝功能不全者及老年病人不需調(diào)整劑量。【不良反應(yīng)】一般反應(yīng)：罕有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)（可能包括過(guò)敏樣表現(xiàn)）的報(bào)告有關(guān)節(jié)痛，非特異性感覺(jué)異常的報(bào)告。曾有報(bào)道出現(xiàn)皮疹，多為輕度，不需中斷治療即可消退。常見(jiàn)或十分常見(jiàn)的局部反應(yīng)包括在注射位置上有輕度淤血。男性：潮紅、多汗及性欲下降，少有必需中斷治療，偶見(jiàn)乳房觸痛，給藥初期前列腺癌癥病人可能有骨骼疼痛暫時(shí)性加重，應(yīng)對(duì)癥處理。輸尿管梗阻和脊髓壓迫的個(gè)別病例也曾有報(bào)道。LHRH激動(dòng)劑用于男性可能引起骨密度下降。女性：潮紅、多汗及性欲下降，少有必需中斷治療；也曾觀(guān)察到頭痛、情緒變化如抑郁、陰道干燥及乳房大小的變化。在以本品治療早期，一些婦女出現(xiàn)了不同持續(xù)時(shí)間和不同程度的陰道出血，通常出現(xiàn)于治療的第一個(gè)月。這種出血可能是雌激素撤退性出血，應(yīng)可以自動(dòng)停止。治療初期乳腺癌的病人會(huì)有癥狀的加劇，應(yīng)對(duì)癥處理。罕有伴有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者在治療初期發(fā)生高鈣血癥。極少數(shù)婦女在用LHRH類(lèi)似物治療期間進(jìn)入絕經(jīng)期，停止治療后月經(jīng)不恢復(fù)。這可能僅為簡(jiǎn)單的生理變化?！窘伞恳阎獙?duì)本品活性成分或其他LHRH類(lèi)似物，及本品其他任一輔料過(guò)敏者禁用。孕期及哺乳期婦女禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】男性：對(duì)有發(fā)展為輸尿管梗阻或脊髓壓迫危險(xiǎn)的男性病人本品應(yīng)慎用，而且在治療的第一個(gè)月期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)病人。男性患者接受LHRH激動(dòng)劑可觀(guān)察到糖耐量降低，及可能引起骨密度下降。在預(yù)先患有糖尿病患者中，這可能表現(xiàn)為糖尿病或高血糖不能良好控制。因此對(duì)血糖應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。女性：婦女使用LHRH激動(dòng)劑可能引起骨密度下降，對(duì)早期乳腺癌治療2年后，在股骨頸部和腰椎處骨密度分別平均下降6.2％和11.5％，而停止治療1年后可部分恢復(fù)到只比基值低3.4％和6.4％(該結(jié)果只基于有限的資料)。在接受本品治療的子宮內(nèi)膜異位癥的病人中，加入激素替代療法（每天給予雌激素和孕激素制劑）可以減少骨礦物質(zhì)丟失和血管舒縮癥狀。對(duì)已知有骨代謝異常的婦女使用本品時(shí)應(yīng)注意。目前尚無(wú)用本品治療良性婦科疾病超過(guò)六個(gè)月的臨床數(shù)據(jù)。因尚未確定本品在兒童中的安全性和有效性，本品不得用于兒童。諾雷得?3.6mg簡(jiǎn)明處方資料25諾雷得?10.8mg簡(jiǎn)明處方資料【適應(yīng)癥】本品適用于可用激素治療的前列腺癌。具體如下：1.用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌；與手術(shù)去勢(shì)相比，使用諾雷得治療可獲得相似的生存獲益。2.作為手術(shù)去勢(shì)治療的替代選擇，用于治療局部晚期前列腺癌；與抗雄治療相比，使用諾雷得治療可獲得相似的生存獲益。3.在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作為放療的輔助治療方案；研究表明，患者使用諾雷得治療之后，無(wú)疾病生存期和總生存期得到改善。4.在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作為放療之前的新輔助治療方案；研究表明，患者使用諾雷得治療之后，無(wú)疾病生存期得到改善。5.在具有疾病進(jìn)展高度風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期前列腺癌患者中，作為根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療方案；研究表明，患者使用諾雷得治療之后，無(wú)疾病生存期得到改善?！居梅ㄓ昧俊砍赡昴行裕òɡ夏耆耍涸诟骨氨谄は伦⑸浔酒?0.8mg一支，每12周一次。本品用于腎損傷患者時(shí)無(wú)需調(diào)整用藥劑量。本品用于中度肝臟損傷患者時(shí)無(wú)需調(diào)整用藥劑量。目前尚沒(méi)有本品在重度肝功能損傷患者中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)?！静涣挤磻?yīng)】在臨床試驗(yàn)中，諾雷得通常具有良好的耐受性。與從其它激素治療中觀(guān)察到的結(jié)果一樣，使用諾雷得治療的不良反應(yīng)多是由于其預(yù)期的藥理學(xué)作用所導(dǎo)致的。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括熱潮紅、多汗、性功能障礙、勃起功能減退和注射部位反應(yīng)?！窘伞恳阎獙?duì)本品活性成分或其他GnRH類(lèi)似物，及本品其他任一輔料過(guò)敏者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】和其他GnRH激動(dòng)劑類(lèi)似，初次使用本品會(huì)短暫的升高血清睪酮水平，使用諾雷得治療中已有輸尿管梗阻和脊髓壓迫孤立病例的報(bào)道。在使用GnRH激動(dòng)劑類(lèi)似物治療的患者中，已有超敏反應(yīng)、抗體形成和急性過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。在接受GnRH激動(dòng)劑治療的男性患者中，已有高血糖和患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高；患心肌梗死、心源性猝死和卒中風(fēng)險(xiǎn)升高的報(bào)道。使用GnRH激動(dòng)劑可能引起骨密度下降。諾雷得治療前列腺癌患者上市后經(jīng)驗(yàn)中已經(jīng)有骨質(zhì)疏松、骨密度下降和骨折以及情緒變化（包括抑郁）的報(bào)道。26【適應(yīng)癥】1）50mg每日：與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類(lèi)似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。2）150mg每日：用于治療局部晚期、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，這些患者不適宜或不愿接受外科去勢(shì)術(shù)或其他內(nèi)科治療?！居梅ㄓ昧俊?0mg片劑：成人

成年男性包括老年人：1片（50mg），1天1次，用本品治療應(yīng)與LHRH類(lèi)似物或外科睪丸切除術(shù)治療同時(shí)開(kāi)始。

兒童：本品禁用于兒童。

腎損害：對(duì)于腎損害的病人無(wú)需調(diào)整劑量。

肝損害：對(duì)于輕度肝損害的病人無(wú)需調(diào)整劑量，中重度肝損害的病人可能發(fā)生藥物蓄積（見(jiàn)注意