生物等效性課件

生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)1

生物利用度與生物等效性的基本概念

生物利用度的參數(shù)

絕對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)

相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)生物利用度的測(cè)定方法生物利用度研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與基本要求生物利用度與生物等效性的基本概念2（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度評(píng)價(jià)制劑的生物利用度/三項(xiàng)基本參數(shù)AUC、tmax、Cmax

絕對(duì)生物利用度－－與靜脈注射比較相對(duì)生物利用度－－同一藥物不同制劑比較2、生物等效性是指同一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對(duì)生物利用度的研究，來評(píng)價(jià)同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度3生物等效性課件4藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸收程度吸收速度一致性重現(xiàn)性藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸吸一致性重現(xiàn)5澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。主要是將原處方中的賦形劑硫酸鈣改為乳糖，增加了苯妥英鈉的吸收，使血藥濃度超過了安全濃度所造成。澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。6生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，BA）是指藥物或制劑服用后，藥物活性成分被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和速度。是探討劑型因素和生物因素對(duì)藥物療效影響的主要工具。生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，7生物利用度的程度(EBA)extentofbioavailability生物利用度的速度(RBA)rateofbioavailability與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中被吸收藥物總量的相對(duì)比值與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑比較，試驗(yàn)制劑中主藥的吸收速度的相對(duì)比值生物利用度—測(cè)定指標(biāo)生物利用度的程度(EBA)生物利用度的速度(RBA)與標(biāo)準(zhǔn)參8生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對(duì)生物利用度absolutbioavailability相對(duì)生物利用度relativebioavailability靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑口服溶液劑，或市場(chǎng)認(rèn)可、吸收較好且臨床有效的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度靜脈注射9新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物；特別是治療量與中毒劑量很接近的藥物

劑量－反應(yīng)曲線陡峭的藥物

口服制劑劑型改革仿制產(chǎn)品、改變處方、改變工藝新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治10生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評(píng)價(jià)同一藥物的兩種制劑（或多種制劑）體內(nèi)質(zhì)量的一致性。生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評(píng)價(jià)同11是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。

原創(chuàng)藥（InnovatorProduct）

是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)12如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或13是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物等效不能絕對(duì)保證所有藥物的治療等效，但從目前研究結(jié)果來看，用生物等效來研究治療等效是較合適的。生物等效性（Bioequivalence，BE）

是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，14如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。要確定兩制劑是否治療等效，測(cè)臨床反應(yīng)是比較理想的，但從臨床上直接定量有一定困難，常用間接的方法來評(píng)價(jià)治療等效。治療等效性（herapeuticequivalence）

如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和15藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

生物等效性（Bioequivalence，BE）

治療等效性（herapeuticequivalence）

通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalen16生物利用度是一個(gè)相對(duì)概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是一個(gè)用于比較各種制劑之間利用度的尺度。

如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。生物利用度是一個(gè)相對(duì)概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是17如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性，則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng)藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng)藥使用的。

基本相似藥物（Essentiallysimilarproduct）

如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相18生物利用度和生物等效性均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物利用度強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案（如給藥劑量和給藥間隔）的重要依據(jù)之一。生物等效性則重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。

生物利用度和生物等效性均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。19AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)20生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度21絕對(duì)生物利用度的測(cè)定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測(cè)制劑進(jìn)行對(duì)照測(cè)定的方法可采用血藥濃度法或尿藥濃度法。絕對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)絕對(duì)生物利用度的測(cè)定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測(cè)制劑進(jìn)行22生物等效性課件23用尿藥法測(cè)定生物利用度時(shí)，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并且尿樣應(yīng)收集完全也可利用尿中代謝物的總排泄量計(jì)算用尿藥法測(cè)定時(shí)，必須有相當(dāng)量的原形藥物或代謝物經(jīng)腎由尿排泄交叉實(shí)驗(yàn)必須控制條件完全一致，以消除個(gè)體差異用尿藥法測(cè)定生物利用度時(shí)，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并24相對(duì)生物利用度需要評(píng)價(jià)藥物吸收后相對(duì)生物利用度的程度和速度相對(duì)生物利用度的數(shù)據(jù)往往是用以比較或評(píng)價(jià)同一藥物的不同劑型或不同廠家生產(chǎn)的同一制劑之間的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)相對(duì)生物利用度需要評(píng)價(jià)藥物吸收后相對(duì)生物利用度的程度和速度相25MTCMECCtMTCMECCt26生物等效性課件27生物利用度的測(cè)定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法生物利用度的測(cè)定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法28單劑量給藥法給受試者試驗(yàn)制劑或參比制劑測(cè)定血（血清、血漿、全血）中原形藥物濃度

計(jì)算生物利用度參數(shù)血藥濃度法多劑量給藥法單劑量給藥法給受試者試驗(yàn)制劑測(cè)定血（血清、血漿、全血）計(jì)算生29前提條件為給予試驗(yàn)制劑和參比制劑之后機(jī)體的清除率不變。應(yīng)用公式的條件為：1、藥物在體內(nèi)符合線性動(dòng)力學(xué)；2、受試者服用參比制劑和試驗(yàn)制劑的消除速率常數(shù)相同；3、參比制劑和試驗(yàn)制劑劑量可以不同，但均應(yīng)在線性范圍內(nèi)。若消除速率常數(shù)不同則采用下式計(jì)算。前提條件為給予試驗(yàn)制劑和參比制劑之后機(jī)體的清30單劑量給藥法單劑量給藥法31多劑量給藥法多劑量給藥法32多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異生物利用度個(gè)體差異較大緩釋、控釋制劑的生物利用度測(cè)定當(dāng)單劑量給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)的分析方法精密測(cè)得

多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異33藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄排泄量與藥物吸收量的比值基本恒定取樣無損傷、樣品量大、藥物濃度較高、無蛋白間接測(cè)定生物利用度、影響因素多尿藥濃度法藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄尿藥濃度法34當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步變化時(shí)，可考慮用藥理效應(yīng)法進(jìn)行生物利用度的測(cè)定選擇這種方法時(shí)需要慎重，影響藥物效應(yīng)的因素很多，如受試者的生理狀況等，往往使觀察的結(jié)果變化較大，難以準(zhǔn)確測(cè)定藥物的反應(yīng)強(qiáng)度，會(huì)引起生物利用度較大的差異藥理效應(yīng)法當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步35藥理效應(yīng)法在中藥藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合研究的一種方法。即以藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為測(cè)定指標(biāo)，通過將劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為時(shí)間-劑量關(guān)系，不需測(cè)定血藥濃度而求解出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法。該法始于20世紀(jì)60年代Levy

的工作，并在70年代由Smolen系統(tǒng)提出，故該法又稱Smolen法。藥理效應(yīng)法在中藥藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)36中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用體液濃度法研究其藥動(dòng)學(xué)特征。部分研究較深入的中藥表明：中藥具有多種藥理效應(yīng)，每種藥理效應(yīng)一般是由多種有效成分相互作用產(chǎn)生的綜合結(jié)果，這些有效成分含量很低，很難用一般的檢測(cè)方法測(cè)定其在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)變化。中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用37即使能測(cè)定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各成分之間能相互影響各自的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程，因此用單一成分獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并不一定能反映含有該成分的中藥藥動(dòng)學(xué)過程。例如給予家兔靜脈天麻制劑，測(cè)其天麻素的t1/2為5.7h，而單獨(dú)靜脈給予天麻素的t1/2僅為0.5h。即使能測(cè)定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各381、研究方法血藥濃度法尿藥速率法藥理效應(yīng)法－－無合適定量分析方法，無法采用血藥濃度或尿藥速率法，可用藥理作用作為中藥制劑生物利用度研究的指標(biāo)具體方法：（1）測(cè)定劑量－效應(yīng)曲線；（2）測(cè)定時(shí)間－效應(yīng)曲線；（3）由劑量－效應(yīng)曲線將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)換成藥物量，繪制藥量－時(shí)間曲線，比較試驗(yàn)制劑和參比制劑的曲線，估算生物利用度（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1、研究方法（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)39（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者選擇條件：年齡、性別、體重、健康檢查等標(biāo)準(zhǔn)參比制劑－－藥品安全性與有效性已被證明合格者給藥劑量的確定（包括標(biāo)準(zhǔn)參比制劑與被試制劑）

生物樣品中藥物濃度的定量分析方法的建立－－要進(jìn)行特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、標(biāo)準(zhǔn)曲線、穩(wěn)定性等考察（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)402、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)：通常采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將受試者分成兩組，一組先用試驗(yàn)制劑，后用參比制劑，另一組相反；兩個(gè)試驗(yàn)周期之間時(shí)間間隔為洗凈期，應(yīng)大于藥物的7～10個(gè)半衰期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理－－Cmax和tmax可用試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接表示，AUC由梯形面積法直接計(jì)算生物利用度計(jì)算多劑量試驗(yàn)－－當(dāng)藥物吸收速率不影響療效，單劑量給藥后藥物或其代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)分析方法測(cè)定，可用多劑量給藥，使藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)后用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。多劑量給藥的依據(jù)是：達(dá)到穩(wěn)態(tài)后一個(gè)間隔內(nèi)的血藥濃度－曲線下面積等于單劑量給藥的血藥濃度－曲線下面積。（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)41血藥濃度法研究雙黃連制劑的生物利用度雙黃連中的雙花、黃芩的主要有效成分綠原酸和黃芩苷均有紫外吸收（324nm和276nm），作為測(cè)定指標(biāo)采用靜脈滴注、栓劑、微型灌腸劑（給藥劑量相同）血樣處理與測(cè)定血清濃度測(cè)定結(jié)果（略）舉例舉例42計(jì)算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時(shí)（tp）計(jì)算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時(shí)（t43計(jì)算絕對(duì)生物利用度（EBA絕對(duì)）和相對(duì)生物利用度（EBA相對(duì)）生物等效性課件44結(jié)果顯示：雙黃連栓劑釋放、吸收較慢，但吸收量較大，可作為白天滴注用藥的追加劑量使用，并可在白天用藥后給予，以保證夜間病人的血藥濃度在一定水平上微型灌腸劑吸收慢，吸收量小，主要由于藥物濃度過大，劑型粘稠，使藥物在腸內(nèi)釋放困難結(jié)果顯示：45中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究血藥濃度法（有效單體與復(fù)方）生物效應(yīng)法（藥理效應(yīng)法與藥物蓄積法）舉例中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究舉例461、毛冬青甲素藥動(dòng)學(xué)研究毛冬青甲素為中藥毛冬青提取經(jīng)琥珀?；玫降奈瀛h(huán)三萜類化合物單劑量靜脈注射或口服HPLC-UV測(cè)定血藥濃度符合二房室模型1、毛冬青甲素藥動(dòng)學(xué)研究47口服毛冬青甲素血藥濃度－時(shí)間曲線口服毛冬青甲素血藥濃度－時(shí)間曲線48靜脈注射毛冬青甲素血藥濃度－時(shí)間曲線靜脈注射毛冬青甲素血藥濃度－時(shí)間曲線49毛冬青甲素膠囊生物利用度低，這與毛冬青甲素水溶性較低有關(guān)生物等效性課件502、秦皮煎劑的藥動(dòng)學(xué)研究中藥秦皮主要有效成分為秦皮甲素和秦皮乙素采用熒光測(cè)定法測(cè)定藥物濃度符合二房室模型2、秦皮煎劑的藥動(dòng)學(xué)研究51秦皮甲素和秦皮乙素具有協(xié)同作用兩者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有較大差異秦皮甲素和秦皮乙素具有協(xié)同作用52具體步驟：（1）繪制時(shí)間－效應(yīng)曲線（以不同劑量給藥，在一定時(shí)間測(cè)定效應(yīng)強(qiáng)度；（2）繪制劑量－效應(yīng)曲線（以各時(shí)間－效應(yīng)曲線中相同時(shí)間點(diǎn)的劑量與效應(yīng)，繪出曲線，建立量－效方程，求出劑量（濃度）與效應(yīng)的關(guān)系；（3）繪制藥量－時(shí)間曲線（將各時(shí)間的效應(yīng)強(qiáng)度代入量－效方程，推算出相應(yīng)的表觀濃度，繪出濃度－時(shí)間曲線，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析3、藥理效應(yīng)法麻黃湯的藥動(dòng)學(xué)研究具體步驟：3、藥理效應(yīng)法麻黃湯的藥動(dòng)學(xué)研究533、藥理效應(yīng)法對(duì)中藥的藥動(dòng)學(xué)研究以大鼠足趾汗腺分泌和二甲苯致小鼠毛細(xì)血管通透性增高的抑制作用為藥效指標(biāo)，探討麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動(dòng)力學(xué)，比較相應(yīng)的參數(shù)。3、藥理效應(yīng)法對(duì)中藥的藥動(dòng)學(xué)研究54生物等效性課件55生物等效性課件56生物等效性課件57生物等效性課件58生物等效性課件59生物等效性課件604、藥物蓄積法附子、川烏、四逆湯的藥動(dòng)學(xué)研究藥物蓄積法是以動(dòng)物急性死亡率測(cè)定藥物體內(nèi)累積量，再以時(shí)間對(duì)藥物體存百分率的變化進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合和藥動(dòng)學(xué)計(jì)算具體步驟：（1）測(cè)定LD50，繪制對(duì)數(shù)劑量－幾率單位直線（D－P直線）；（2）依D－P直線斜率確定用藥劑量和兩次給藥的時(shí)間間隔；（3）查表求出2次給藥死亡率的幾率單位，并在D－P直線上找出相應(yīng)的劑量，再求算出藥物體存的百分率；（4）以時(shí)間對(duì)體存百分率作圖，得一次用藥后體存百分率的動(dòng)態(tài)變化，按藥動(dòng)學(xué)原則進(jìn)行參數(shù)計(jì)算。4、藥物蓄積法附子、川烏、四逆湯的藥動(dòng)學(xué)研究61附子、川烏、四逆湯的LD50、給藥劑量、LD50(t)及首次給藥后其體存量的變化附子、川烏、四逆湯的LD50、給藥劑量、LD50(t)及首次62將首次給藥后間隔時(shí)間對(duì)體存量或體存量對(duì)數(shù)作圖，得藥物體存量隨時(shí)間延長(zhǎng)而衰減得藥－時(shí)曲線將首次給藥后間隔時(shí)間對(duì)體存量或體存量對(duì)數(shù)作圖，得63藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果，附子、川烏的表觀半衰期較長(zhǎng)，有一定蓄積性，使用時(shí)應(yīng)注意掌握劑量及用藥間隔/四逆湯表觀半衰期較附子短，能否解釋為附子加干姜、甘草后不易中毒，尚需進(jìn)一步研究藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果，附子、川烏的表觀半衰期較長(zhǎng)，有一定蓄積64生物效應(yīng)法研究小結(jié)：（1）以藥理效應(yīng)法進(jìn)行中藥藥動(dòng)學(xué)研究，理論上是可行的，測(cè)得的參數(shù)稱為“表觀動(dòng)力學(xué)參數(shù)”；（2）藥物蓄積法具有非特異、通用的性質(zhì)，能使動(dòng)物急性致死的藥物一般可用此法估計(jì)其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；（3）藥物蓄積法對(duì)含毒性藥物的中藥（復(fù)方）有較好的適應(yīng)性；（4）藥理效應(yīng)法與毒性法結(jié)合，可估算出安全有效的治療窗帶，并可了解藥物的有效成分和毒性成分是否一致；（5）同一方劑不同的藥理效應(yīng)具有不同的作用物質(zhì)基礎(chǔ)，同一方劑其藥理效應(yīng)指標(biāo)不同，所得相應(yīng)表觀動(dòng)力學(xué)參數(shù)也不同；（6）以某一藥效作用求得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，不一定能代表或完全代表該藥（中藥制劑）藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。生物效應(yīng)法研究小結(jié)：65生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)66

生物利用度與生物等效性的基本概念

生物利用度的參數(shù)

絕對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)

相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)生物利用度的測(cè)定方法生物利用度研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與基本要求生物利用度與生物等效性的基本概念67（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度評(píng)價(jià)制劑的生物利用度/三項(xiàng)基本參數(shù)AUC、tmax、Cmax

絕對(duì)生物利用度－－與靜脈注射比較相對(duì)生物利用度－－同一藥物不同制劑比較2、生物等效性是指同一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對(duì)生物利用度的研究，來評(píng)價(jià)同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度68生物等效性課件69藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸收程度吸收速度一致性重現(xiàn)性藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸吸一致性重現(xiàn)70澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。主要是將原處方中的賦形劑硫酸鈣改為乳糖，增加了苯妥英鈉的吸收，使血藥濃度超過了安全濃度所造成。澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。71生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，BA）是指藥物或制劑服用后，藥物活性成分被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和速度。是探討劑型因素和生物因素對(duì)藥物療效影響的主要工具。生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，72生物利用度的程度(EBA)extentofbioavailability生物利用度的速度(RBA)rateofbioavailability與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中被吸收藥物總量的相對(duì)比值與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑比較，試驗(yàn)制劑中主藥的吸收速度的相對(duì)比值生物利用度—測(cè)定指標(biāo)生物利用度的程度(EBA)生物利用度的速度(RBA)與標(biāo)準(zhǔn)參73生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對(duì)生物利用度absolutbioavailability相對(duì)生物利用度relativebioavailability靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑口服溶液劑，或市場(chǎng)認(rèn)可、吸收較好且臨床有效的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度靜脈注射74新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物；特別是治療量與中毒劑量很接近的藥物

劑量－反應(yīng)曲線陡峭的藥物

口服制劑劑型改革仿制產(chǎn)品、改變處方、改變工藝新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治75生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評(píng)價(jià)同一藥物的兩種制劑（或多種制劑）體內(nèi)質(zhì)量的一致性。生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評(píng)價(jià)同76是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。

原創(chuàng)藥（InnovatorProduct）

是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)77如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或78是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物等效不能絕對(duì)保證所有藥物的治療等效，但從目前研究結(jié)果來看，用生物等效來研究治療等效是較合適的。生物等效性（Bioequivalence，BE）

是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，79如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。要確定兩制劑是否治療等效，測(cè)臨床反應(yīng)是比較理想的，但從臨床上直接定量有一定困難，常用間接的方法來評(píng)價(jià)治療等效。治療等效性（herapeuticequivalence）

如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和80藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

生物等效性（Bioequivalence，BE）

治療等效性（herapeuticequivalence）

通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalen81生物利用度是一個(gè)相對(duì)概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是一個(gè)用于比較各種制劑之間利用度的尺度。

如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。生物利用度是一個(gè)相對(duì)概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是82如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性，則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng)藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng)藥使用的。

基本相似藥物（Essentiallysimilarproduct）

如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相83生物利用度和生物等效性均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物利用度強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案（如給藥劑量和給藥間隔）的重要依據(jù)之一。生物等效性則重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。

生物利用度和生物等效性均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。84AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)85生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度86絕對(duì)生物利用度的測(cè)定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測(cè)制劑進(jìn)行對(duì)照測(cè)定的方法可采用血藥濃度法或尿藥濃度法。絕對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)絕對(duì)生物利用度的測(cè)定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測(cè)制劑進(jìn)行87生物等效性課件88用尿藥法測(cè)定生物利用度時(shí)，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并且尿樣應(yīng)收集完全也可利用尿中代謝物的總排泄量計(jì)算用尿藥法測(cè)定時(shí)，必須有相當(dāng)量的原形藥物或代謝物經(jīng)腎由尿排泄交叉實(shí)驗(yàn)必須控制條件完全一致，以消除個(gè)體差異用尿藥法測(cè)定生物利用度時(shí)，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并89相對(duì)生物利用度需要評(píng)價(jià)藥物吸收后相對(duì)生物利用度的程度和速度相對(duì)生物利用度的數(shù)據(jù)往往是用以比較或評(píng)價(jià)同一藥物的不同劑型或不同廠家生產(chǎn)的同一制劑之間的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)相對(duì)生物利用度需要評(píng)價(jià)藥物吸收后相對(duì)生物利用度的程度和速度相90MTCMECCtMTCMECCt91生物等效性課件92生物利用度的測(cè)定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法生物利用度的測(cè)定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法93單劑量給藥法給受試者試驗(yàn)制劑或參比制劑測(cè)定血（血清、血漿、全血）中原形藥物濃度

計(jì)算生物利用度參數(shù)血藥濃度法多劑量給藥法單劑量給藥法給受試者試驗(yàn)制劑測(cè)定血（血清、血漿、全血）計(jì)算生94前提條件為給予試驗(yàn)制劑和參比制劑之后機(jī)體的清除率不變。應(yīng)用公式的條件為：1、藥物在體內(nèi)符合線性動(dòng)力學(xué)；2、受試者服用參比制劑和試驗(yàn)制劑的消除速率常數(shù)相同；3、參比制劑和試驗(yàn)制劑劑量可以不同，但均應(yīng)在線性范圍內(nèi)。若消除速率常數(shù)不同則采用下式計(jì)算。前提條件為給予試驗(yàn)制劑和參比制劑之后機(jī)體的清95單劑量給藥法單劑量給藥法96多劑量給藥法多劑量給藥法97多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異生物利用度個(gè)體差異較大緩釋、控釋制劑的生物利用度測(cè)定當(dāng)單劑量給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)的分析方法精密測(cè)得

多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異98藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄排泄量與藥物吸收量的比值基本恒定取樣無損傷、樣品量大、藥物濃度較高、無蛋白間接測(cè)定生物利用度、影響因素多尿藥濃度法藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄尿藥濃度法99當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步變化時(shí)，可考慮用藥理效應(yīng)法進(jìn)行生物利用度的測(cè)定選擇這種方法時(shí)需要慎重，影響藥物效應(yīng)的因素很多，如受試者的生理狀況等，往往使觀察的結(jié)果變化較大，難以準(zhǔn)確測(cè)定藥物的反應(yīng)強(qiáng)度，會(huì)引起生物利用度較大的差異藥理效應(yīng)法當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步100藥理效應(yīng)法在中藥藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合研究的一種方法。即以藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為測(cè)定指標(biāo)，通過將劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為時(shí)間-劑量關(guān)系，不需測(cè)定血藥濃度而求解出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法。該法始于20世紀(jì)60年代Levy

的工作，并在70年代由Smolen系統(tǒng)提出，故該法又稱Smolen法。藥理效應(yīng)法在中藥藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)101中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用體液濃度法研究其藥動(dòng)學(xué)特征。部分研究較深入的中藥表明：中藥具有多種藥理效應(yīng)，每種藥理效應(yīng)一般是由多種有效成分相互作用產(chǎn)生的綜合結(jié)果，這些有效成分含量很低，很難用一般的檢測(cè)方法測(cè)定其在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)變化。中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用102即使能測(cè)定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各成分之間能相互影響各自的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程，因此用單一成分獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并不一定能反映含有該成分的中藥藥動(dòng)學(xué)過程。例如給予家兔靜脈天麻制劑，測(cè)其天麻素的t1/2為5.7h，而單獨(dú)靜脈給予天麻素的t1/2僅為0.5h。即使能測(cè)定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各1031、研究方法血藥濃度法尿藥速率法藥理效應(yīng)法－－無合適定量分析方法，無法采用血藥濃度或尿藥速率法，可用藥理作用作為中藥制劑生物利用度研究的指標(biāo)具體方法：（1）測(cè)定劑量－效應(yīng)曲線；（2）測(cè)定時(shí)間－效應(yīng)曲線；（3）由劑量－效應(yīng)曲線將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)換成藥物量，繪制藥量－時(shí)間曲線，比較試驗(yàn)制劑和參比制劑的曲線，估算生物利用度（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1、研究方法（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)104（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者選擇條件：年齡、性別、體重、健康檢查等標(biāo)準(zhǔn)參比制劑－－藥品安全性與有效性已被證明合格者給藥劑量的確定（包括標(biāo)準(zhǔn)參比制劑與被試制劑）

生物樣品中藥物濃度的定量分析方法的建立－－要進(jìn)行特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、標(biāo)準(zhǔn)曲線、穩(wěn)定性等考察（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1052、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)：通常采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將受試者分成兩組，一組先用試驗(yàn)制劑，后用參比制劑，另一組相反；兩個(gè)試驗(yàn)周期之間時(shí)間間隔為洗凈期，應(yīng)大于藥物的7～10個(gè)半衰期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理－－Cmax和tmax可用試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接表示，AUC由梯形面積法直接計(jì)算生物利用度計(jì)算多劑量試驗(yàn)－－當(dāng)藥物吸收速率不影響療效，單劑量給藥后藥物或其代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)分析方法測(cè)定，可用多劑量給藥，使藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)后用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。多劑量給藥的依據(jù)是：達(dá)到穩(wěn)態(tài)后一個(gè)間隔內(nèi)的血藥濃度－曲線下面積等于單劑量給藥的血藥濃度－曲線下面積。（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（二）生物利用度研究方法與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)106血藥濃度法研究雙黃連制劑的生物利用度雙黃連中的雙花、黃芩的主要有效成分綠原酸和黃芩苷均有紫外吸收（324nm和276nm），作為測(cè)定指標(biāo)采用靜脈滴注、栓劑、微型灌腸劑（給藥劑量相同）血樣處理與測(cè)定血清濃度測(cè)定結(jié)果（略）舉例舉例107計(jì)算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時(shí)（tp）計(jì)算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時(shí)（t108計(jì)算絕對(duì)生物利用度（EBA絕對(duì)）和相對(duì)生物利用度（EBA相對(duì)）生物等效性課件109結(jié)果顯示：雙黃連栓劑釋放、吸收較慢，但吸收量較大，可作為白天滴注用藥的追加劑量使用，并可在白天用藥后給予，以保證夜間病人的血藥濃度在一定水平上微型灌腸劑吸收慢，吸收量小，主要由于藥物濃度過大，劑型粘稠，使藥物在腸內(nèi)釋放困難結(jié)果顯示：110中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究血藥濃度法（有效單體與復(fù)方）生物效應(yīng)法（藥理效應(yīng)法與藥物蓄積法）舉例中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究舉例1111、毛冬青甲素藥動(dòng)學(xué)研究毛冬青甲素為中藥毛冬青提取經(jīng)琥珀?；玫降奈瀛h(huán)三萜類化合物單劑量靜脈注射或口服HPLC-UV測(cè)定血藥濃度符合二房室模型1、毛冬青甲素藥動(dòng)學(xué)研究112口服毛冬青甲素血藥濃度－時(shí)間曲線口服毛冬青甲素血藥濃度－時(shí)間曲線113靜脈注