生物等效性課件

生物利用度與生物等效性評價生物利用度與生物等效性評價1

生物利用度與生物等效性的基本概念

生物利用度的參數(shù)

絕對生物利用度的評價

相對生物利用度的評價生物利用度的測定方法生物利用度研究的試驗設(shè)計與基本要求生物利用度與生物等效性的基本概念2（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度評價制劑的生物利用度/三項基本參數(shù)AUC、tmax、Cmax

絕對生物利用度－－與靜脈注射比較相對生物利用度－－同一藥物不同制劑比較2、生物等效性是指同一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對生物利用度的研究，來評價同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度3生物等效性課件4藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸收程度吸收速度一致性重現(xiàn)性藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸吸一致性重現(xiàn)5澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。主要是將原處方中的賦形劑硫酸鈣改為乳糖，增加了苯妥英鈉的吸收，使血藥濃度超過了安全濃度所造成。澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。6生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，BA）是指藥物或制劑服用后，藥物活性成分被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。是探討劑型因素和生物因素對藥物療效影響的主要工具。生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，7生物利用度的程度(EBA)extentofbioavailability生物利用度的速度(RBA)rateofbioavailability與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗制劑中被吸收藥物總量的相對比值與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑比較，試驗制劑中主藥的吸收速度的相對比值生物利用度—測定指標(biāo)生物利用度的程度(EBA)生物利用度的速度(RBA)與標(biāo)準(zhǔn)參8生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對生物利用度absolutbioavailability相對生物利用度relativebioavailability靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑口服溶液劑，或市場認(rèn)可、吸收較好且臨床有效的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對生物利用度相對生物利用度靜脈注射9新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物；特別是治療量與中毒劑量很接近的藥物

劑量－反應(yīng)曲線陡峭的藥物

口服制劑劑型改革仿制產(chǎn)品、改變處方、改變工藝新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治10生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評價同一藥物的兩種制劑（或多種制劑）體內(nèi)質(zhì)量的一致性。生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評價同11是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。

原創(chuàng)藥（InnovatorProduct）

是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實12如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或13是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。生物等效不能絕對保證所有藥物的治療等效，但從目前研究結(jié)果來看，用生物等效來研究治療等效是較合適的。生物等效性（Bioequivalence，BE）

是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，14如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。要確定兩制劑是否治療等效，測臨床反應(yīng)是比較理想的，但從臨床上直接定量有一定困難，常用間接的方法來評價治療等效。治療等效性（herapeuticequivalence）

如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和15藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

生物等效性（Bioequivalence，BE）

治療等效性（herapeuticequivalence）

通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥物動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalen16生物利用度是一個相對概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是一個用于比較各種制劑之間利用度的尺度。

如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。生物利用度是一個相對概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是17如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性，則兩個制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng)藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng)藥使用的。

基本相似藥物（Essentiallysimilarproduct）

如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相18生物利用度和生物等效性均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物利用度強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案（如給藥劑量和給藥間隔）的重要依據(jù)之一。生物等效性則重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。

生物利用度和生物等效性均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。19AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)20生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度21絕對生物利用度的測定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測制劑進(jìn)行對照測定的方法可采用血藥濃度法或尿藥濃度法。絕對生物利用度的評價絕對生物利用度的測定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測制劑進(jìn)行22生物等效性課件23用尿藥法測定生物利用度時，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并且尿樣應(yīng)收集完全也可利用尿中代謝物的總排泄量計算用尿藥法測定時，必須有相當(dāng)量的原形藥物或代謝物經(jīng)腎由尿排泄交叉實驗必須控制條件完全一致，以消除個體差異用尿藥法測定生物利用度時，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并24相對生物利用度需要評價藥物吸收后相對生物利用度的程度和速度相對生物利用度的數(shù)據(jù)往往是用以比較或評價同一藥物的不同劑型或不同廠家生產(chǎn)的同一制劑之間的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）相對生物利用度的評價相對生物利用度需要評價藥物吸收后相對生物利用度的程度和速度相25MTCMECCtMTCMECCt26生物等效性課件27生物利用度的測定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法生物利用度的測定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法28單劑量給藥法給受試者試驗制劑或參比制劑測定血（血清、血漿、全血）中原形藥物濃度

計算生物利用度參數(shù)血藥濃度法多劑量給藥法單劑量給藥法給受試者試驗制劑測定血（血清、血漿、全血）計算生29前提條件為給予試驗制劑和參比制劑之后機(jī)體的清除率不變。應(yīng)用公式的條件為：1、藥物在體內(nèi)符合線性動力學(xué)；2、受試者服用參比制劑和試驗制劑的消除速率常數(shù)相同；3、參比制劑和試驗制劑劑量可以不同，但均應(yīng)在線性范圍內(nèi)。若消除速率常數(shù)不同則采用下式計算。前提條件為給予試驗制劑和參比制劑之后機(jī)體的清30單劑量給藥法單劑量給藥法31多劑量給藥法多劑量給藥法32多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異生物利用度個體差異較大緩釋、控釋制劑的生物利用度測定當(dāng)單劑量給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)的分析方法精密測得

多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異33藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄排泄量與藥物吸收量的比值基本恒定取樣無損傷、樣品量大、藥物濃度較高、無蛋白間接測定生物利用度、影響因素多尿藥濃度法藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄尿藥濃度法34當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步變化時，可考慮用藥理效應(yīng)法進(jìn)行生物利用度的測定選擇這種方法時需要慎重，影響藥物效應(yīng)的因素很多，如受試者的生理狀況等，往往使觀察的結(jié)果變化較大，難以準(zhǔn)確測定藥物的反應(yīng)強(qiáng)度，會引起生物利用度較大的差異藥理效應(yīng)法當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步35藥理效應(yīng)法在中藥藥動學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合研究的一種方法。即以藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為測定指標(biāo)，通過將劑量-效應(yīng)關(guān)系和時間-效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為時間-劑量關(guān)系，不需測定血藥濃度而求解出藥動學(xué)參數(shù)的方法。該法始于20世紀(jì)60年代Levy

的工作，并在70年代由Smolen系統(tǒng)提出，故該法又稱Smolen法。藥理效應(yīng)法在中藥藥動學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動力學(xué)-藥效學(xué)36中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用體液濃度法研究其藥動學(xué)特征。部分研究較深入的中藥表明：中藥具有多種藥理效應(yīng)，每種藥理效應(yīng)一般是由多種有效成分相互作用產(chǎn)生的綜合結(jié)果，這些有效成分含量很低，很難用一般的檢測方法測定其在體內(nèi)的經(jīng)時變化。中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用37即使能測定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各成分之間能相互影響各自的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程，因此用單一成分獲得的藥動學(xué)參數(shù)并不一定能反映含有該成分的中藥藥動學(xué)過程。例如給予家兔靜脈天麻制劑，測其天麻素的t1/2為5.7h，而單獨靜脈給予天麻素的t1/2僅為0.5h。即使能測定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各381、研究方法血藥濃度法尿藥速率法藥理效應(yīng)法－－無合適定量分析方法，無法采用血藥濃度或尿藥速率法，可用藥理作用作為中藥制劑生物利用度研究的指標(biāo)具體方法：（1）測定劑量－效應(yīng)曲線；（2）測定時間－效應(yīng)曲線；（3）由劑量－效應(yīng)曲線將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)換成藥物量，繪制藥量－時間曲線，比較試驗制劑和參比制劑的曲線，估算生物利用度（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計1、研究方法（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計39（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計2、實驗設(shè)計受試者選擇條件：年齡、性別、體重、健康檢查等標(biāo)準(zhǔn)參比制劑－－藥品安全性與有效性已被證明合格者給藥劑量的確定（包括標(biāo)準(zhǔn)參比制劑與被試制劑）

生物樣品中藥物濃度的定量分析方法的建立－－要進(jìn)行特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、標(biāo)準(zhǔn)曲線、穩(wěn)定性等考察（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計2、實驗設(shè)計402、實驗設(shè)計試驗方案設(shè)計：通常采用雙周期交叉試驗設(shè)計，將受試者分成兩組，一組先用試驗制劑，后用參比制劑，另一組相反；兩個試驗周期之間時間間隔為洗凈期，應(yīng)大于藥物的7～10個半衰期試驗數(shù)據(jù)的處理－－Cmax和tmax可用試驗數(shù)據(jù)直接表示，AUC由梯形面積法直接計算生物利用度計算多劑量試驗－－當(dāng)藥物吸收速率不影響療效，單劑量給藥后藥物或其代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)分析方法測定，可用多劑量給藥，使藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)后用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。多劑量給藥的依據(jù)是：達(dá)到穩(wěn)態(tài)后一個間隔內(nèi)的血藥濃度－曲線下面積等于單劑量給藥的血藥濃度－曲線下面積。（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計2、實驗設(shè)計（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計41血藥濃度法研究雙黃連制劑的生物利用度雙黃連中的雙花、黃芩的主要有效成分綠原酸和黃芩苷均有紫外吸收（324nm和276nm），作為測定指標(biāo)采用靜脈滴注、栓劑、微型灌腸劑（給藥劑量相同）血樣處理與測定血清濃度測定結(jié)果（略）舉例舉例42計算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時（tp）計算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時（t43計算絕對生物利用度（EBA絕對）和相對生物利用度（EBA相對）生物等效性課件44結(jié)果顯示：雙黃連栓劑釋放、吸收較慢，但吸收量較大，可作為白天滴注用藥的追加劑量使用，并可在白天用藥后給予，以保證夜間病人的血藥濃度在一定水平上微型灌腸劑吸收慢，吸收量小，主要由于藥物濃度過大，劑型粘稠，使藥物在腸內(nèi)釋放困難結(jié)果顯示：45中藥藥物動力學(xué)研究血藥濃度法（有效單體與復(fù)方）生物效應(yīng)法（藥理效應(yīng)法與藥物蓄積法）舉例中藥藥物動力學(xué)研究舉例461、毛冬青甲素藥動學(xué)研究毛冬青甲素為中藥毛冬青提取經(jīng)琥珀酰化得到的五環(huán)三萜類化合物單劑量靜脈注射或口服HPLC-UV測定血藥濃度符合二房室模型1、毛冬青甲素藥動學(xué)研究47口服毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線口服毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線48靜脈注射毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線靜脈注射毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線49毛冬青甲素膠囊生物利用度低，這與毛冬青甲素水溶性較低有關(guān)生物等效性課件502、秦皮煎劑的藥動學(xué)研究中藥秦皮主要有效成分為秦皮甲素和秦皮乙素采用熒光測定法測定藥物濃度符合二房室模型2、秦皮煎劑的藥動學(xué)研究51秦皮甲素和秦皮乙素具有協(xié)同作用兩者體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)有較大差異秦皮甲素和秦皮乙素具有協(xié)同作用52具體步驟：（1）繪制時間－效應(yīng)曲線（以不同劑量給藥，在一定時間測定效應(yīng)強(qiáng)度；（2）繪制劑量－效應(yīng)曲線（以各時間－效應(yīng)曲線中相同時間點的劑量與效應(yīng)，繪出曲線，建立量－效方程，求出劑量（濃度）與效應(yīng)的關(guān)系；（3）繪制藥量－時間曲線（將各時間的效應(yīng)強(qiáng)度代入量－效方程，推算出相應(yīng)的表觀濃度，繪出濃度－時間曲線，進(jìn)行藥物動力學(xué)分析3、藥理效應(yīng)法麻黃湯的藥動學(xué)研究具體步驟：3、藥理效應(yīng)法麻黃湯的藥動學(xué)研究533、藥理效應(yīng)法對中藥的藥動學(xué)研究以大鼠足趾汗腺分泌和二甲苯致小鼠毛細(xì)血管通透性增高的抑制作用為藥效指標(biāo)，探討麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學(xué)，比較相應(yīng)的參數(shù)。3、藥理效應(yīng)法對中藥的藥動學(xué)研究54生物等效性課件55生物等效性課件56生物等效性課件57生物等效性課件58生物等效性課件59生物等效性課件604、藥物蓄積法附子、川烏、四逆湯的藥動學(xué)研究藥物蓄積法是以動物急性死亡率測定藥物體內(nèi)累積量，再以時間對藥物體存百分率的變化進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合和藥動學(xué)計算具體步驟：（1）測定LD50，繪制對數(shù)劑量－幾率單位直線（D－P直線）；（2）依D－P直線斜率確定用藥劑量和兩次給藥的時間間隔；（3）查表求出2次給藥死亡率的幾率單位，并在D－P直線上找出相應(yīng)的劑量，再求算出藥物體存的百分率；（4）以時間對體存百分率作圖，得一次用藥后體存百分率的動態(tài)變化，按藥動學(xué)原則進(jìn)行參數(shù)計算。4、藥物蓄積法附子、川烏、四逆湯的藥動學(xué)研究61附子、川烏、四逆湯的LD50、給藥劑量、LD50(t)及首次給藥后其體存量的變化附子、川烏、四逆湯的LD50、給藥劑量、LD50(t)及首次62將首次給藥后間隔時間對體存量或體存量對數(shù)作圖，得藥物體存量隨時間延長而衰減得藥－時曲線將首次給藥后間隔時間對體存量或體存量對數(shù)作圖，得63藥動學(xué)參數(shù)計算結(jié)果，附子、川烏的表觀半衰期較長，有一定蓄積性，使用時應(yīng)注意掌握劑量及用藥間隔/四逆湯表觀半衰期較附子短，能否解釋為附子加干姜、甘草后不易中毒，尚需進(jìn)一步研究藥動學(xué)參數(shù)計算結(jié)果，附子、川烏的表觀半衰期較長，有一定蓄積64生物效應(yīng)法研究小結(jié)：（1）以藥理效應(yīng)法進(jìn)行中藥藥動學(xué)研究，理論上是可行的，測得的參數(shù)稱為“表觀動力學(xué)參數(shù)”；（2）藥物蓄積法具有非特異、通用的性質(zhì)，能使動物急性致死的藥物一般可用此法估計其藥動學(xué)參數(shù)；（3）藥物蓄積法對含毒性藥物的中藥（復(fù)方）有較好的適應(yīng)性；（4）藥理效應(yīng)法與毒性法結(jié)合，可估算出安全有效的治療窗帶，并可了解藥物的有效成分和毒性成分是否一致；（5）同一方劑不同的藥理效應(yīng)具有不同的作用物質(zhì)基礎(chǔ)，同一方劑其藥理效應(yīng)指標(biāo)不同，所得相應(yīng)表觀動力學(xué)參數(shù)也不同；（6）以某一藥效作用求得的藥動學(xué)參數(shù)，不一定能代表或完全代表該藥（中藥制劑）藥物動力學(xué)的特點。生物效應(yīng)法研究小結(jié)：65生物利用度與生物等效性評價生物利用度與生物等效性評價66

生物利用度與生物等效性的基本概念

生物利用度的參數(shù)

絕對生物利用度的評價

相對生物利用度的評價生物利用度的測定方法生物利用度研究的試驗設(shè)計與基本要求生物利用度與生物等效性的基本概念67（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度評價制劑的生物利用度/三項基本參數(shù)AUC、tmax、Cmax

絕對生物利用度－－與靜脈注射比較相對生物利用度－－同一藥物不同制劑比較2、生物等效性是指同一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。它是通過相對生物利用度的研究，來評價同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。（一）基本概念中藥生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度68生物等效性課件69藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸收程度吸收速度一致性重現(xiàn)性藥物活性成分血液循環(huán)作用部位產(chǎn)生療效釋放、吸收吸吸一致性重現(xiàn)70澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。主要是將原處方中的賦形劑硫酸鈣改為乳糖，增加了苯妥英鈉的吸收，使血藥濃度超過了安全濃度所造成。澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。71生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，BA）是指藥物或制劑服用后，藥物活性成分被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。是探討劑型因素和生物因素對藥物療效影響的主要工具。生物利用度的定義生物利用度（bioavailability，72生物利用度的程度(EBA)extentofbioavailability生物利用度的速度(RBA)rateofbioavailability與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗制劑中被吸收藥物總量的相對比值與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑比較，試驗制劑中主藥的吸收速度的相對比值生物利用度—測定指標(biāo)生物利用度的程度(EBA)生物利用度的速度(RBA)與標(biāo)準(zhǔn)參73生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對生物利用度absolutbioavailability相對生物利用度relativebioavailability靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑口服溶液劑，或市場認(rèn)可、吸收較好且臨床有效的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑絕對生物利用度相對生物利用度靜脈注射74新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物；特別是治療量與中毒劑量很接近的藥物

劑量－反應(yīng)曲線陡峭的藥物

口服制劑劑型改革仿制產(chǎn)品、改變處方、改變工藝新藥研究；控釋、緩釋制劑生物利用度研究的應(yīng)用范圍用于預(yù)防、治75生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評價同一藥物的兩種制劑（或多種制劑）體內(nèi)質(zhì)量的一致性。生物等效性（bioequivalence）的概念目的：評價同76是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。

原創(chuàng)藥（InnovatorProduct）

是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實77如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或78是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。生物等效不能絕對保證所有藥物的治療等效，但從目前研究結(jié)果來看，用生物等效來研究治療等效是較合適的。生物等效性（Bioequivalence，BE）

是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，79如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。要確定兩制劑是否治療等效，測臨床反應(yīng)是比較理想的，但從臨床上直接定量有一定困難，常用間接的方法來評價治療等效。治療等效性（herapeuticequivalence）

如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和80藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalence）

生物等效性（Bioequivalence，BE）

治療等效性（herapeuticequivalence）

通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥物動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。

藥學(xué)等效性（Pharmaceuticalequivalen81生物利用度是一個相對概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是一個用于比較各種制劑之間利用度的尺度。

如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效。生物利用度是一個相對概念，與療效的意義并不完全相同，它僅僅是82如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性，則兩個制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng)藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng)藥使用的。

基本相似藥物（Essentiallysimilarproduct）

如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相83生物利用度和生物等效性均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物利用度強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案（如給藥劑量和給藥間隔）的重要依據(jù)之一。生物等效性則重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。

生物利用度和生物等效性均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。84AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)AUCtmaxCmax生物利用度的參數(shù)85生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度生物利用度的參數(shù)AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度86絕對生物利用度的測定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測制劑進(jìn)行對照測定的方法可采用血藥濃度法或尿藥濃度法。絕對生物利用度的評價絕對生物利用度的測定，常用同一藥物的靜脈注射劑與被測制劑進(jìn)行87生物等效性課件88用尿藥法測定生物利用度時，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并且尿樣應(yīng)收集完全也可利用尿中代謝物的總排泄量計算用尿藥法測定時，必須有相當(dāng)量的原形藥物或代謝物經(jīng)腎由尿排泄交叉實驗必須控制條件完全一致，以消除個體差異用尿藥法測定生物利用度時，要求有一定的恒定藥物從尿中排泄，并89相對生物利用度需要評價藥物吸收后相對生物利用度的程度和速度相對生物利用度的數(shù)據(jù)往往是用以比較或評價同一藥物的不同劑型或不同廠家生產(chǎn)的同一制劑之間的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）相對生物利用度的評價相對生物利用度需要評價藥物吸收后相對生物利用度的程度和速度相90MTCMECCtMTCMECCt91生物等效性課件92生物利用度的測定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法生物利用度的測定方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法93單劑量給藥法給受試者試驗制劑或參比制劑測定血（血清、血漿、全血）中原形藥物濃度

計算生物利用度參數(shù)血藥濃度法多劑量給藥法單劑量給藥法給受試者試驗制劑測定血（血清、血漿、全血）計算生94前提條件為給予試驗制劑和參比制劑之后機(jī)體的清除率不變。應(yīng)用公式的條件為：1、藥物在體內(nèi)符合線性動力學(xué)；2、受試者服用參比制劑和試驗制劑的消除速率常數(shù)相同；3、參比制劑和試驗制劑劑量可以不同，但均應(yīng)在線性范圍內(nèi)。若消除速率常數(shù)不同則采用下式計算。前提條件為給予試驗制劑和參比制劑之后機(jī)體的清95單劑量給藥法單劑量給藥法96多劑量給藥法多劑量給藥法97多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異生物利用度個體差異較大緩釋、控釋制劑的生物利用度測定當(dāng)單劑量給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)的分析方法精密測得

多劑量給藥法藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異98藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄排泄量與藥物吸收量的比值基本恒定取樣無損傷、樣品量大、藥物濃度較高、無蛋白間接測定生物利用度、影響因素多尿藥濃度法藥物或代謝物大部分（＞70%）經(jīng)尿排泄尿藥濃度法99當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步變化時，可考慮用藥理效應(yīng)法進(jìn)行生物利用度的測定選擇這種方法時需要慎重，影響藥物效應(yīng)的因素很多，如受試者的生理狀況等，往往使觀察的結(jié)果變化較大，難以準(zhǔn)確測定藥物的反應(yīng)強(qiáng)度，會引起生物利用度較大的差異藥理效應(yīng)法當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)同步100藥理效應(yīng)法在中藥藥動學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合研究的一種方法。即以藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為測定指標(biāo)，通過將劑量-效應(yīng)關(guān)系和時間-效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為時間-劑量關(guān)系，不需測定血藥濃度而求解出藥動學(xué)參數(shù)的方法。該法始于20世紀(jì)60年代Levy

的工作，并在70年代由Smolen系統(tǒng)提出，故該法又稱Smolen法。藥理效應(yīng)法在中藥藥動學(xué)中的應(yīng)用藥理效應(yīng)法是藥物動力學(xué)-藥效學(xué)101中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用體液濃度法研究其藥動學(xué)特征。部分研究較深入的中藥表明：中藥具有多種藥理效應(yīng)，每種藥理效應(yīng)一般是由多種有效成分相互作用產(chǎn)生的綜合結(jié)果，這些有效成分含量很低，很難用一般的檢測方法測定其在體內(nèi)的經(jīng)時變化。中藥所含成分極為復(fù)雜，其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確，難以用102即使能測定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各成分之間能相互影響各自的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程，因此用單一成分獲得的藥動學(xué)參數(shù)并不一定能反映含有該成分的中藥藥動學(xué)過程。例如給予家兔靜脈天麻制劑，測其天麻素的t1/2為5.7h，而單獨靜脈給予天麻素的t1/2僅為0.5h。即使能測定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù)，但由于各1031、研究方法血藥濃度法尿藥速率法藥理效應(yīng)法－－無合適定量分析方法，無法采用血藥濃度或尿藥速率法，可用藥理作用作為中藥制劑生物利用度研究的指標(biāo)具體方法：（1）測定劑量－效應(yīng)曲線；（2）測定時間－效應(yīng)曲線；（3）由劑量－效應(yīng)曲線將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)換成藥物量，繪制藥量－時間曲線，比較試驗制劑和參比制劑的曲線，估算生物利用度（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計1、研究方法（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計104（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計2、實驗設(shè)計受試者選擇條件：年齡、性別、體重、健康檢查等標(biāo)準(zhǔn)參比制劑－－藥品安全性與有效性已被證明合格者給藥劑量的確定（包括標(biāo)準(zhǔn)參比制劑與被試制劑）

生物樣品中藥物濃度的定量分析方法的建立－－要進(jìn)行特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、標(biāo)準(zhǔn)曲線、穩(wěn)定性等考察（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計2、實驗設(shè)計1052、實驗設(shè)計試驗方案設(shè)計：通常采用雙周期交叉試驗設(shè)計，將受試者分成兩組，一組先用試驗制劑，后用參比制劑，另一組相反；兩個試驗周期之間時間間隔為洗凈期，應(yīng)大于藥物的7～10個半衰期試驗數(shù)據(jù)的處理－－Cmax和tmax可用試驗數(shù)據(jù)直接表示，AUC由梯形面積法直接計算生物利用度計算多劑量試驗－－當(dāng)藥物吸收速率不影響療效，單劑量給藥后藥物或其代謝產(chǎn)物濃度很低，不能用相應(yīng)分析方法測定，可用多劑量給藥，使藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)后用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。多劑量給藥的依據(jù)是：達(dá)到穩(wěn)態(tài)后一個間隔內(nèi)的血藥濃度－曲線下面積等于單劑量給藥的血藥濃度－曲線下面積。（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計2、實驗設(shè)計（二）生物利用度研究方法與實驗設(shè)計106血藥濃度法研究雙黃連制劑的生物利用度雙黃連中的雙花、黃芩的主要有效成分綠原酸和黃芩苷均有紫外吸收（324nm和276nm），作為測定指標(biāo)采用靜脈滴注、栓劑、微型灌腸劑（給藥劑量相同）血樣處理與測定血清濃度測定結(jié)果（略）舉例舉例107計算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時（tp）計算藥物濃度－曲線下面積（AUC）、峰值（Cp）和達(dá)峰時（t108計算絕對生物利用度（EBA絕對）和相對生物利用度（EBA相對）生物等效性課件109結(jié)果顯示：雙黃連栓劑釋放、吸收較慢，但吸收量較大，可作為白天滴注用藥的追加劑量使用，并可在白天用藥后給予，以保證夜間病人的血藥濃度在一定水平上微型灌腸劑吸收慢，吸收量小，主要由于藥物濃度過大，劑型粘稠，使藥物在腸內(nèi)釋放困難結(jié)果顯示：110中藥藥物動力學(xué)研究血藥濃度法（有效單體與復(fù)方）生物效應(yīng)法（藥理效應(yīng)法與藥物蓄積法）舉例中藥藥物動力學(xué)研究舉例1111、毛冬青甲素藥動學(xué)研究毛冬青甲素為中藥毛冬青提取經(jīng)琥珀?；玫降奈瀛h(huán)三萜類化合物單劑量靜脈注射或口服HPLC-UV測定血藥濃度符合二房室模型1、毛冬青甲素藥動學(xué)研究112口服毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線口服毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線113靜脈注