肺癌的免疫治療-課件

四川大學(xué)華西胸外協(xié)會肺癌的免疫治療主講人：

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1四川大學(xué)華西胸外協(xié)會肺癌的免疫治療主講人：制作人：11目錄Contents12概述分類2目錄Contents12概述分類2231概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，機體的免疫系統(tǒng)可能通過多種途徑參與抗腫瘤的免疫效應(yīng)，以消除腫瘤細胞或控制腫瘤細胞的生長。機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)包括細胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，主要由細胞免疫所介導(dǎo)發(fā)揮免疫效應(yīng)的細胞主要包括T淋巴細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞等。免疫治療的概述31概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，341概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動宿主的天然防御機制或給予某些生物物質(zhì)以取得抗腫瘤效應(yīng)的治療方法的總稱目前肺癌的免疫治療主要分為主動免疫治療和被動免疫治療免疫治療的概述41概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動宿主的天然防御機制或給予某451概述經(jīng)過處理的腫瘤細胞或細胞提取物制備的疫苗或基因工程疫苗進行免疫接種，繼發(fā)或增強腫瘤患者的特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，可阻止腫瘤生長、擴散和復(fù)發(fā)，即腫瘤疫苗

主動免疫治療51概述經(jīng)過處理的腫瘤細胞或細胞提取物制備的疫苗或基因工程561概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細胞和抗體，迸而增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答由這些外源的效應(yīng)物質(zhì)在機體發(fā)揮治療腫瘤的作用，主要包括抗體導(dǎo)向療法、過繼免疫療法等。被動免疫治療61概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細胞和抗體，迸而增672

分類抗體治療腫瘤疫苗細胞免疫療法免疫調(diào)節(jié)劑免疫治療的分類72分類抗體治療免疫治療的分類782.1抗體治療免疫檢查點是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體，T細胞受體識別抗原，共刺激分子和免疫檢查點介導(dǎo)的抑制性信號通路共同調(diào)節(jié)T細胞的活化。免疫檢查點的生理作用包括保持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強度和持續(xù)時間。腫瘤細胞可通過免疫檢查點獲得免疫逃逸。簡介82.1抗體治療免疫檢查點是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體892.1抗體治療并非以腫瘤細胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細胞及其微環(huán)境所誘導(dǎo)的免疫抑制，從而獲得持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)。目前臨床中研究最廣泛的免疫檢查點是細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡因子1（PD-1）及其配體（PD-L1/PD-L2）免疫檢查點抑制劑的作用機制92.1抗體治療并非以腫瘤細胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細胞9102.1抗體治療

CTLA-4抑制劑：IpilimumabTremelimumabPD-1信號通路抑制劑:抗PD-1抗體:Nivolumab

Pembrolizumab抗PD-L1抗體:BMS-936559MPDL3280A(Atezolioumab)MEDI4736抗體分類102.1抗體治療CTLA-4抑制劑：Ipilimuma10112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達于活化的CD4+和CD8+T細胞及調(diào)節(jié)性T細胞表面，活化的CTLA-4可增強調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制功能，減少IL-2的分泌和受體的產(chǎn)生。通過競爭性與共刺激受體CD28的配體B7.1（CD80）HEB7.2（CD86）結(jié)合以中和CD28的效應(yīng)CTLA-4抑制劑治療112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達于活11122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗CTLA-4單克隆抗體，在鉑類聯(lián)合化療后的維持治療的NSCLCⅡ期臨床研究中Tremelimumab不能延長患者的PFS（無進展生存時間）

CTLA-4抑制劑治療122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗12132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗CTLA一4的IgG抗體。一項Ⅱ期隨機對照臨床試驗中，納入對象為初診的NSCLC患者，隨機分為試驗組(紫杉醇+卡鉑+Ipilimumab)和對照組(紫杉醇+卡鉑)，試驗結(jié)果顯示在一線化療后聯(lián)合Ipilimumab可明顯改善PFS和OS（生存期）CTLA-4抑制劑治療132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗C13142.1抗體治療PD-1表達于許多細胞表面，包括活化的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞等PD-1有2種配體，PD-L1(CD274，B7一H1)和PD-L2(CD273，B7一DC)，主要表達于抗原提呈細胞上，在腫瘤細胞中，PD-L1可作為抗凋亡因子存在，表達于抗原提呈細胞上的PD-L1可與T細胞的CD80結(jié)合，從而降低T細胞活性和細胞因子的產(chǎn)生PD-1信號通路抑制劑142.1抗體治療PD-1表達于許多細胞表面，包括活化的T14152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，是所有應(yīng)用于NSCLC的PD-1信號通路抑制劑中經(jīng)歷了最廣泛臨床評估的一種。2015年，美國食品和和藥物管理局已經(jīng)批準Nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC。抗PD-1抗體152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG415162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-1單克隆抗體Pembrolizurmab療法可改善患者的OS，且與劑量呈正相關(guān)關(guān)系。此外，這種療法安全性較高，無劑量限制性毒性和治療相關(guān)性死亡，3／4級不良反應(yīng)發(fā)生率僅為17％?？筆D-1抗體162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-16172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人源化IgG4抗PD-L1抗體，是首次用于臨床研究的抗PDL1單克隆抗體。I期試驗中，納入49例NSCLC患者，客觀緩解率為10％，12％的患者獲得了6個月的疾病穩(wěn)定期，31％的患者獲得了24周PFS。藥物相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2級?？筆D-1抗體172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人17182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioumab)：人源化抗PD-L1的IgG4抗體，無抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細胞。Ⅱ期試驗中，287例接受過含鉑化療的NSCLC患者隨機分為試驗組和多西他賽對照組，結(jié)果顯示試驗組較對照組OS(12．6個月VS9．7個月)和應(yīng)答持續(xù)時間(14．4個月VS7．2個月)相對獲益，但2組客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為乏力、食欲減退、惡心?？筆D-1抗體182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioum18192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗PD-L1抗體。I期臨床試驗中，入組的晚期實體瘤中，NSCLC組12個月客觀緩解率為12％，另一方面也顯示出良好的耐受性，無治療中斷、藥物性腸炎及3／4級肺毒性抗PD-1抗體192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗P19202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽以及表達腫瘤抗原的基因等導(dǎo)入患者體內(nèi)，以此克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，增強免疫原性，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機體細胞免疫和體液免疫反應(yīng)，從而達到控制或清除腫瘤的目的腫瘤疫苗202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞20212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細胞疫苗：1.1GVAX疫苗1.2Belagenpumatucel-L疫苗2.蛋白／多肽疫苗:2.1Mucin-1疫苗2.1.1L-BLP25疫苗

2.1.2TG40102.2Mage-3疫苗3.DC疫苗肺癌疫苗212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細胞疫苗：肺癌疫苗21222.2腫瘤疫苗腫瘤細胞疫苗是目前研究最多、使用時間最長的腫瘤疫苗，其優(yōu)越性在于自體腫瘤細胞包容了所有自身腫瘤抗原。常與佐劑聯(lián)合應(yīng)用。腫瘤細胞疫苗222.2腫瘤疫苗腫瘤細胞疫苗是目前研究最多、使用時間最長22232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CSF基因通過不同的方法(非病毒載體和病毒載體)修飾自體或異體的腫瘤細胞，經(jīng)射線照射殺死腫瘤細胞后給腫瘤患者進行多次皮下免疫注射，誘發(fā)機體產(chǎn)生腫瘤特異性的細胞免疫反應(yīng)，以達到特異性殺傷腫瘤的目的。GVAX在國內(nèi)外已經(jīng)開展了廣泛的臨床前研究和臨床試驗，并已應(yīng)用于NSCLC、惡性黑色素瘤、前列腺癌、腎細胞癌、胰腺癌等疾病的治療，是一種公認安全、有效的治療方法

腫瘤細胞疫苗232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CS23242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗：轉(zhuǎn)錄生長因子B2

(transforminggrowthfactor一82,

TGF-132)是腫瘤細胞產(chǎn)生的一種免疫抑制劑，通過對自然殺傷細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞和DC的負性調(diào)節(jié)誘導(dǎo)腫瘤的免疫抑制。TGF-8的表達水平與患者免疫抑制相關(guān)，與NSCLC預(yù)后呈負相關(guān)。Belagenpumatucel-L是將TGF-132反義核酸轉(zhuǎn)染4種不同的NSCLC細胞株而制成的同種異體疫苗，該疫苗可抑制TGF-fIz的表達，從而降低它對免疫功能的抑制作用

腫瘤細胞疫苗242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗24252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常殺傷細胞中表達的高度糖基化的跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤細胞的表面過表達(乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液腫瘤等)，而且出現(xiàn)異常的糖基化模式，與抑制腫瘤細胞凋亡、抑制免疫應(yīng)答、化療耐藥以及預(yù)后不良有關(guān)，因此腫瘤相關(guān)MUC一1抗原可作為免疫治療的靶點。目前肺癌Mucin-1疫苗主要有2種，包括L-BLP25疫苗和TG4010。

蛋白/多肽疫苗252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常25262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的25個氨基酸序列和免疫佐劑組成的疫苗。一項Ⅱ期非盲隨機對照試驗中，納入171例在放療或化療后獲得疾病穩(wěn)定的Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，隨機分為治療組和對照組。治療組患者給予環(huán)磷酰胺300mg／m2)預(yù)處理后接種疫苗。結(jié)果顯示此治療方法對于0S無明顯改善。但在另一項Ⅲ期隨機對照試驗中，接受同步放化療的的晚期肺癌患者接種該疫苗后其OS較序貫放化療的患者明顯延長。此外，這也是安全性較高的一種療法，主要不良反應(yīng)為類流感樣癥狀和疫苗接種部位的輕微炎癥反應(yīng)蛋白/多肽疫苗262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的226272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和IL一2的重組修飾牛痘病毒的懸濁液。MUC1能夠提供抗原刺激介導(dǎo)細胞應(yīng)答，同時病毒載體用來增加免疫應(yīng)答。IL-2的作用是優(yōu)化抗原遞呈至T細胞的過程。此外，病毒載體被設(shè)計成限制IL-2在注射位點的分泌，以避免可能的全身毒性作用。一項Ⅱb期非盲隨機對照試驗顯示TG4010聯(lián)合一線化療可明顯改善患者6個月PFS。研究人員還發(fā)現(xiàn)活化的自然殺傷細胞的基礎(chǔ)濃度有望作為T04010疫苗臨床效應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)，此外，最常見的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、腹痛及發(fā)熱。蛋白/多肽疫苗272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相27282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大約35％的早期NSCLC和55％的晚期NSCLC患者表達Mage-3，在正常組織中不表達。Mage-3疫苗由重組融合蛋白(Mage-3和流感嗜血桿菌蛋白D)和免疫佐劑組成。一項Ⅱ期隨機對照試驗中，納入182例Mage-3陽性的NSCLC患者，隨機分為2組(疫苗治療組和對照組)，疫苗治療組接受每3周1次共計5次，隨后每3個月1次共計8次的Mage一3疫苗肌內(nèi)注射。隨訪至28個月時疫苗治療組和對照組疾病復(fù)發(fā)率為30．3％和43．3％，2組無疾病生存期和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。蛋白/多肽疫苗282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大28292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因修飾DC，再回輸入機體，激活靜息T細胞，使其增殖，產(chǎn)生抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。Skachkova等開展的Ⅲ期隨機對照試驗中，將120例晚期NSCLC患者隨機分為2組：試驗組(手術(shù)+DC疫苗)和對照組(僅手術(shù)治療)，。接種DC疫苗可下調(diào)巨噬細胞炎性蛋白1αmRNA的表達，增加炎癥趨化因子mRNA的表達和自然殺傷細胞數(shù)量，維持CD4+／CD8+T細胞比例，從而激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應(yīng)。這不僅證明了DC疫苗的抗腫瘤效應(yīng)，還提供了其療效監(jiān)測指標(biāo)?，F(xiàn)也已有很多研究將DC疫苗與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(CIK)療法聯(lián)合治療NSCLC，明顯改善患者OS和生活質(zhì)量，且治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率小DC疫苗292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因29302.3細胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將具有抗腫瘤活性的體外培養(yǎng)的免疫細胞過繼于荷瘤宿主內(nèi)，而達到治療腫瘤的目的。該方法所用細胞主要包括淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、CD3單克隆抗體激活的殺傷細胞、CIK等。目前國內(nèi)臨床研究較成熟的是CIK，有多家醫(yī)院已經(jīng)開展此項療法。Wang等開展的試驗中，共有1172例NSCLC患者參與，相較于對照組，CIK治療可明顯改善客觀緩解率和OS，CD3+、CD4+、CD4+CD8+、CD3+、CD56+T細胞和自然殺傷細胞比例明顯增加，CD8+和調(diào)節(jié)性T細胞比例有所減少，癌胚抗原可降至正常水平，最常見的不良反應(yīng)是非感染性發(fā)熱。這一研究結(jié)果顯示CIK療法可調(diào)節(jié)免疫功能，產(chǎn)生強烈的抗腫瘤效應(yīng)，且安全性高。細胞免疫療法（過繼性免疫治療）302.3細胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將30312.3細胞免疫療法（過繼性免疫治療）目前肺癌的細胞免疫治療面臨的問題是：①體外免疫細胞擴增及制備的效率及標(biāo)準化難以實現(xiàn)；②抗原受體常在正常組織中也有表達而造成“脫靶效應(yīng)”；③腫瘤患者體內(nèi)Ｔ細胞黏附、驅(qū)化或穿透血管壁的能力缺陷，實體腫瘤包膜及外層纖維化可致免疫細胞不能有效到達腫瘤部位；④缺少隨機對照研究

細胞免疫療法（過繼性免疫治療）312.3細胞免疫療法（過繼性免疫治療）目前肺癌的細胞免疫31322.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑通過解除腫瘤患者免疫抑制狀態(tài)，糾正免疫功能失調(diào)以達到治療腫瘤的目的包括免疫增強劑、免疫抑制劑和雙向免疫調(diào)節(jié)劑。免疫檢查點單克隆抗體也屬于免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑322.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑通過解除腫瘤患者免疫抑制狀態(tài)32332.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫增強劑卡介苗、干擾素α（IFN-α）、干擾素β（IFN-β）免疫增強劑可刺激機體免疫系統(tǒng)增強免疫反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)低濃度TNF-α可以促進腫瘤血管生長，并且通過多種機制促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，劑量毒性也是限制細胞因子等免疫調(diào)節(jié)劑在臨床應(yīng)用的重要因素，用至有效劑量時往往會引起多系統(tǒng)毒性以及一些嚴重不良反應(yīng)如低血壓和器官衰竭等。現(xiàn)在對于免疫調(diào)節(jié)劑的作用機制尚不清楚，仍需進一步研究。免疫增強劑332.4免疫調(diào)節(jié)劑免疫增強劑卡介苗、干擾素α（IFN-33342.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一個具有雙重作用的細胞因子，在腫瘤發(fā)生早期，TGF-β是一種有效的腫瘤抑制劑，但在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β可由腫瘤細胞和間質(zhì)細胞分泌，與受體結(jié)合后啟動Smad和非Smad信號通路，參與腫瘤生長、血管生成、轉(zhuǎn)移和侵襲等多個過程。腫瘤細胞可通過分泌TGF-β和IL-10等負向免疫調(diào)節(jié)劑來創(chuàng)建一個免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。免疫抑制劑342.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）免疫抑制34352.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一個具有雙重作用的細胞因子，在腫瘤發(fā)生早期，TGF-β是一種有效的腫瘤抑制劑，但在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β可由腫瘤細胞和間質(zhì)細胞分泌，與受體結(jié)合后啟動Smad和非Smad信號通路，參與腫瘤生長、血管生成、轉(zhuǎn)移和侵襲等多個過程。腫瘤細胞可通過分泌TGF-β和IL-10等負向免疫調(diào)節(jié)劑來創(chuàng)建一個免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。雙向免疫調(diào)節(jié)劑352.4免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）雙向免疫358參考資料及文獻參考文獻36[1]郭寒菲,丁筱,崔久嵬.肺癌免疫治療的研究進展.山東醫(yī)藥.2018;(12):101-4.doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2018.12.033.[2]關(guān)麗娜,李世敏,孫文學(xué),孔英君.肺癌免疫治療的研究進展.醫(yī)學(xué)綜述.2017;(11):2181-5.doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2017.11.022.[3]王紫潤,戈偉.非小細胞肺癌的免疫治療.中國醫(yī)藥導(dǎo)報.2016;(8):44-6,59.[4]張詩博,趙蔚,徐世東.肺癌晚期免疫綜合治療的研究進展.癌癥進展.2018;(2):144-6,74.doi:10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.02.04.[5]吳穎芳,王懿娜.非小細胞肺癌免疫治療的臨床研究進展.浙江醫(yī)學(xué).2017;(2):133-8.8參考資料及文獻參考文獻36[1]郭寒菲,丁筱,崔久嵬36四川大學(xué)華西胸外協(xié)會THANKYOUFORYOURATTENTION!37四川大學(xué)華西胸外協(xié)會THANKYOUFORYOURA37四川大學(xué)華西胸外協(xié)會肺癌的免疫治療主講人：

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1四川大學(xué)華西胸外協(xié)會肺癌的免疫治療主講人：制作人：138目錄Contents12概述分類2目錄Contents12概述分類23931概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，機體的免疫系統(tǒng)可能通過多種途徑參與抗腫瘤的免疫效應(yīng)，以消除腫瘤細胞或控制腫瘤細胞的生長。機體抗腫瘤的免疫效應(yīng)包括細胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，主要由細胞免疫所介導(dǎo)發(fā)揮免疫效應(yīng)的細胞主要包括T淋巴細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞等。免疫治療的概述31概述大量的免疫學(xué)研究證明，腫瘤一旦在機體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，4041概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動宿主的天然防御機制或給予某些生物物質(zhì)以取得抗腫瘤效應(yīng)的治療方法的總稱目前肺癌的免疫治療主要分為主動免疫治療和被動免疫治療免疫治療的概述41概述腫瘤免疫治療是指通過調(diào)動宿主的天然防御機制或給予某4151概述經(jīng)過處理的腫瘤細胞或細胞提取物制備的疫苗或基因工程疫苗進行免疫接種，繼發(fā)或增強腫瘤患者的特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，可阻止腫瘤生長、擴散和復(fù)發(fā)，即腫瘤疫苗

主動免疫治療51概述經(jīng)過處理的腫瘤細胞或細胞提取物制備的疫苗或基因工程4261概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細胞和抗體，迸而增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答由這些外源的效應(yīng)物質(zhì)在機體發(fā)揮治療腫瘤的作用，主要包括抗體導(dǎo)向療法、過繼免疫療法等。被動免疫治療61概述給患者輸入免疫應(yīng)答終產(chǎn)物，如效應(yīng)細胞和抗體，迸而增4372

分類抗體治療腫瘤疫苗細胞免疫療法免疫調(diào)節(jié)劑免疫治療的分類72分類抗體治療免疫治療的分類4482.1抗體治療免疫檢查點是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體，T細胞受體識別抗原，共刺激分子和免疫檢查點介導(dǎo)的抑制性信號通路共同調(diào)節(jié)T細胞的活化。免疫檢查點的生理作用包括保持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強度和持續(xù)時間。腫瘤細胞可通過免疫檢查點獲得免疫逃逸。簡介82.1抗體治療免疫檢查點是免疫調(diào)節(jié)過程中重要的受體和配體4592.1抗體治療并非以腫瘤細胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細胞及其微環(huán)境所誘導(dǎo)的免疫抑制，從而獲得持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)。目前臨床中研究最廣泛的免疫檢查點是細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡因子1（PD-1）及其配體（PD-L1/PD-L2）免疫檢查點抑制劑的作用機制92.1抗體治療并非以腫瘤細胞為靶目標(biāo)，而是克服由腫瘤細胞46102.1抗體治療

CTLA-4抑制劑：IpilimumabTremelimumabPD-1信號通路抑制劑:抗PD-1抗體:Nivolumab

Pembrolizumab抗PD-L1抗體:BMS-936559MPDL3280A(Atezolioumab)MEDI4736抗體分類102.1抗體治療CTLA-4抑制劑：Ipilimuma47112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達于活化的CD4+和CD8+T細胞及調(diào)節(jié)性T細胞表面，活化的CTLA-4可增強調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制功能，減少IL-2的分泌和受體的產(chǎn)生。通過競爭性與共刺激受體CD28的配體B7.1（CD80）HEB7.2（CD86）結(jié)合以中和CD28的效應(yīng)CTLA-4抑制劑治療112.1抗體治療CTLA-4抑制劑：CTLA-4表達于活48122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗CTLA-4單克隆抗體，在鉑類聯(lián)合化療后的維持治療的NSCLCⅡ期臨床研究中Tremelimumab不能延長患者的PFS（無進展生存時間）

CTLA-4抑制劑治療122.1抗體治療Tremelimumab：一種全人源化抗49132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗CTLA一4的IgG抗體。一項Ⅱ期隨機對照臨床試驗中，納入對象為初診的NSCLC患者，隨機分為試驗組(紫杉醇+卡鉑+Ipilimumab)和對照組(紫杉醇+卡鉑)，試驗結(jié)果顯示在一線化療后聯(lián)合Ipilimumab可明顯改善PFS和OS（生存期）CTLA-4抑制劑治療132.1抗體治療Ipilimumab：一種全人源化抗C50142.1抗體治療PD-1表達于許多細胞表面，包括活化的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞等PD-1有2種配體，PD-L1(CD274，B7一H1)和PD-L2(CD273，B7一DC)，主要表達于抗原提呈細胞上，在腫瘤細胞中，PD-L1可作為抗凋亡因子存在，表達于抗原提呈細胞上的PD-L1可與T細胞的CD80結(jié)合，從而降低T細胞活性和細胞因子的產(chǎn)生PD-1信號通路抑制劑142.1抗體治療PD-1表達于許多細胞表面，包括活化的T51152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，是所有應(yīng)用于NSCLC的PD-1信號通路抑制劑中經(jīng)歷了最廣泛臨床評估的一種。2015年，美國食品和和藥物管理局已經(jīng)批準Nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC?？筆D-1抗體152.1抗體治療Nivolumab：一種全人源化IgG452162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-1單克隆抗體Pembrolizurmab療法可改善患者的OS，且與劑量呈正相關(guān)關(guān)系。此外，這種療法安全性較高，無劑量限制性毒性和治療相關(guān)性死亡，3／4級不良反應(yīng)發(fā)生率僅為17％?？筆D-1抗體162.1抗體治療Pembrolizumab:一種抗PD-53172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人源化IgG4抗PD-L1抗體，是首次用于臨床研究的抗PDL1單克隆抗體。I期試驗中，納入49例NSCLC患者，客觀緩解率為10％，12％的患者獲得了6個月的疾病穩(wěn)定期，31％的患者獲得了24周PFS。藥物相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2級?？筆D-1抗體172.1抗體治療BMS-936559：一種高親和力、全人54182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioumab)：人源化抗PD-L1的IgG4抗體，無抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細胞。Ⅱ期試驗中，287例接受過含鉑化療的NSCLC患者隨機分為試驗組和多西他賽對照組，結(jié)果顯示試驗組較對照組OS(12．6個月VS9．7個月)和應(yīng)答持續(xù)時間(14．4個月VS7．2個月)相對獲益，但2組客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為乏力、食欲減退、惡心?？筆D-1抗體182.1抗體治療MPDL3280A(Atezolioum55192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗PD-L1抗體。I期臨床試驗中，入組的晚期實體瘤中，NSCLC組12個月客觀緩解率為12％，另一方面也顯示出良好的耐受性，無治療中斷、藥物性腸炎及3／4級肺毒性抗PD-1抗體192.1抗體治療MEDI4736：1種全人源化單克隆抗P56202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽以及表達腫瘤抗原的基因等導(dǎo)入患者體內(nèi)，以此克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，增強免疫原性，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機體細胞免疫和體液免疫反應(yīng)，從而達到控制或清除腫瘤的目的腫瘤疫苗202.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞57212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細胞疫苗：1.1GVAX疫苗1.2Belagenpumatucel-L疫苗2.蛋白／多肽疫苗:2.1Mucin-1疫苗2.1.1L-BLP25疫苗

2.1.2TG40102.2Mage-3疫苗3.DC疫苗肺癌疫苗212.2腫瘤疫苗1.腫瘤細胞疫苗：肺癌疫苗58222.2腫瘤疫苗腫瘤細胞疫苗是目前研究最多、使用時間最長的腫瘤疫苗，其優(yōu)越性在于自體腫瘤細胞包容了所有自身腫瘤抗原。常與佐劑聯(lián)合應(yīng)用。腫瘤細胞疫苗222.2腫瘤疫苗腫瘤細胞疫苗是目前研究最多、使用時間最長59232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CSF基因通過不同的方法(非病毒載體和病毒載體)修飾自體或異體的腫瘤細胞，經(jīng)射線照射殺死腫瘤細胞后給腫瘤患者進行多次皮下免疫注射，誘發(fā)機體產(chǎn)生腫瘤特異性的細胞免疫反應(yīng)，以達到特異性殺傷腫瘤的目的。GVAX在國內(nèi)外已經(jīng)開展了廣泛的臨床前研究和臨床試驗，并已應(yīng)用于NSCLC、惡性黑色素瘤、前列腺癌、腎細胞癌、胰腺癌等疾病的治療，是一種公認安全、有效的治療方法

腫瘤細胞疫苗232.2腫瘤疫苗GVAX疫苗：GVAX疫苗是將GM—CS60242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗：轉(zhuǎn)錄生長因子B2

(transforminggrowthfactor一82,

TGF-132)是腫瘤細胞產(chǎn)生的一種免疫抑制劑，通過對自然殺傷細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞和DC的負性調(diào)節(jié)誘導(dǎo)腫瘤的免疫抑制。TGF-8的表達水平與患者免疫抑制相關(guān)，與NSCLC預(yù)后呈負相關(guān)。Belagenpumatucel-L是將TGF-132反義核酸轉(zhuǎn)染4種不同的NSCLC細胞株而制成的同種異體疫苗，該疫苗可抑制TGF-fIz的表達，從而降低它對免疫功能的抑制作用

腫瘤細胞疫苗242.2腫瘤疫苗Belagenpumatucel-L疫苗61252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常殺傷細胞中表達的高度糖基化的跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤細胞的表面過表達(乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液腫瘤等)，而且出現(xiàn)異常的糖基化模式，與抑制腫瘤細胞凋亡、抑制免疫應(yīng)答、化療耐藥以及預(yù)后不良有關(guān)，因此腫瘤相關(guān)MUC一1抗原可作為免疫治療的靶點。目前肺癌Mucin-1疫苗主要有2種，包括L-BLP25疫苗和TG4010。

蛋白/多肽疫苗252.2腫瘤疫苗Mucin-1：Mucin-1是在正常62262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的25個氨基酸序列和免疫佐劑組成的疫苗。一項Ⅱ期非盲隨機對照試驗中，納入171例在放療或化療后獲得疾病穩(wěn)定的Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，隨機分為治療組和對照組。治療組患者給予環(huán)磷酰胺300mg／m2)預(yù)處理后接種疫苗。結(jié)果顯示此治療方法對于0S無明顯改善。但在另一項Ⅲ期隨機對照試驗中，接受同步放化療的的晚期肺癌患者接種該疫苗后其OS較序貫放化療的患者明顯延長。此外，這也是安全性較高的一種療法，主要不良反應(yīng)為類流感樣癥狀和疫苗接種部位的輕微炎癥反應(yīng)蛋白/多肽疫苗262.2腫瘤疫苗L—BLP25：一種由MUCl蛋白中的263272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和IL一2的重組修飾牛痘病毒的懸濁液。MUC1能夠提供抗原刺激介導(dǎo)細胞應(yīng)答，同時病毒載體用來增加免疫應(yīng)答。IL-2的作用是優(yōu)化抗原遞呈至T細胞的過程。此外，病毒載體被設(shè)計成限制IL-2在注射位點的分泌，以避免可能的全身毒性作用。一項Ⅱb期非盲隨機對照試驗顯示TG4010聯(lián)合一線化療可明顯改善患者6個月PFS。研究人員還發(fā)現(xiàn)活化的自然殺傷細胞的基礎(chǔ)濃度有望作為T04010疫苗臨床效應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)，此外，最常見的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、腹痛及發(fā)熱。蛋白/多肽疫苗272.2腫瘤疫苗TG4010：一種能夠編碼MUC1腫瘤相64282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大約35％的早期NSCLC和55％的晚期NSCLC患者表達Mage-3，在正常組織中不表達。Mage-3疫苗由重組融合蛋白(Mage-3和流感嗜血桿菌蛋白D)和免疫佐劑組成。一項Ⅱ期隨機對照試驗中，納入182例Mage-3陽性的NSCLC患者，隨機分為2組(疫苗治療組和對照組)，疫苗治療組接受每3周1次共計5次，隨后每3個月1次共計8次的Mage一3疫苗肌內(nèi)注射。隨訪至28個月時疫苗治療組和對照組疾病復(fù)發(fā)率為30．3％和43．3％，2組無疾病生存期和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。蛋白/多肽疫苗282.2腫瘤疫苗Mage-3疫苗：一種腫瘤一睪丸抗原，大65292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因修飾DC，再回輸入機體，激活靜息T細胞，使其增殖，產(chǎn)生抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。Skachkova等開展的Ⅲ期隨機對照試驗中，將120例晚期NSCLC患者隨機分為2組：試驗組(手術(shù)+DC疫苗)和對照組(僅手術(shù)治療)，。接種DC疫苗可下調(diào)巨噬細胞炎性蛋白1αmRNA的表達，增加炎癥趨化因子mRNA的表達和自然殺傷細胞數(shù)量，維持CD4+／CD8+T細胞比例，從而激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應(yīng)。這不僅證明了DC疫苗的抗腫瘤效應(yīng)，還提供了其療效監(jiān)測指標(biāo)。現(xiàn)也已有很多研究將DC疫苗與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(CIK)療法聯(lián)合治療NSCLC，明顯改善患者OS和生活質(zhì)量，且治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率小DC疫苗292.2腫瘤疫苗DC疫苗是指在體外利用各種腫瘤抗原或基因66302.3細胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將具有抗腫瘤活性的體外培養(yǎng)的免疫細胞過繼于荷瘤宿主內(nèi)，而達到治療腫瘤的目的。該方法所用細胞主要包括淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、CD3單克隆抗體激活的殺傷細胞、CIK等。目前國內(nèi)臨床研究較成熟的是CIK，有多家醫(yī)院已經(jīng)開展此項療法。Wang等開展的試驗中，共有1172例NSCLC患者參與，相較于對照組，CIK治療可明顯改善客觀緩解率和OS，CD3+、CD4+、CD4+CD8+、CD3+、CD56+T細胞和自然殺傷細胞比例明顯增加，CD8+和調(diào)節(jié)性T細胞比例有所減少，癌胚抗原可降至正常水平，最常見的不良反應(yīng)是非感染性發(fā)熱。這一研究結(jié)果顯示CIK療法可調(diào)節(jié)免疫功能，產(chǎn)生強烈的抗腫瘤效應(yīng)，且安全性高。細胞免疫療法（過繼性免疫治療）302.3細胞免疫療法（過繼性免疫治療）過繼性免疫治療指將67312.3細胞免疫療法（過繼性免疫治療）目前肺癌的細胞免疫治療面臨的問題是：①體外免疫細胞擴增及制備的效率及標(biāo)準化難以實現(xiàn)；②抗原受體常在正常組織