合理用藥指導(dǎo)

合理用藥指導(dǎo)合理用藥：指以當(dāng)代的系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)知識指導(dǎo)用藥，使藥物治療達(dá)到有效、安全、經(jīng)濟(jì)的基本要求。書籍能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進(jìn)合理用藥：指以當(dāng)代的系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)知識指導(dǎo)用藥，使藥物治療達(dá)到有效、安全、經(jīng)濟(jì)的基本要求。1.2合理用藥應(yīng)注意的幾個問題掌握適應(yīng)證，正確選用藥物了解既往用藥史結(jié)合病人狀況選用藥物根據(jù)病變部位選用藥物注意合并用藥時藥物間的相互作用在有效、安全的前提下，能用廉價藥不用昂貴藥藥物通過體內(nèi)吸收入血液，經(jīng)循環(huán)帶到全身各個部位發(fā)揮作用。口服法注射法舌下給藥法吸入法直腸粘膜給藥只要求藥物在皮膚及粘膜局部發(fā)揮作用。如：皮膚病外用制劑用于粘膜的滴眼劑、滴鼻劑、眼膏等劑量：凡能產(chǎn)生藥物治療作用所需的用量稱為“劑量”，一般系指成年人一次的平均用量。藥物的“極量”：允許使用的最高劑量老年患者肝腎功能藥物消除代謝能力劑量一般而言，60歲以上老人的用藥劑量應(yīng)為成人劑量的3/4按年齡折算年齡相當(dāng)成人量比例初生～1月1/18～1/141月～6月1/14～1/76月～1歲1/7～1/51歲～2歲1/5～1/42歲～4歲1/4～1/34歲～6歲1/3～2/56歲～9歲2/5～1/29歲～14歲1/2～2/3按體重計(jì)算體重推算方法：

1－6個月嬰兒體重（千克）＝月齡×0.6＋3（或出生時體重）

7－12個月嬰兒體重（千克）＝月齡×0.5＋3（或出生時體重）

1歲以上兒童體重（千克）＝2×年齡＋8

兒童劑量：兒童劑量＝劑量/kg×體重（kg）按體表面積計(jì)算體重30千克以下的小兒體表面積＝體重×0．035＋0．1用藥量＝成人劑量×小兒體表面積／1．7其中1．7為成人70千克的體表面積體重30千克以上的小兒，其體表面積可按體重每增加5千克體表面積增加0．1平方米計(jì)算。

飯前服：一般應(yīng)于飯前30分鐘左右，以利于藥物充分吸收或保護(hù)胃粘膜等。如健胃藥、制酸藥、止瀉劑、各種滋補(bǔ)藥品等。飯后服：一般應(yīng)于飯后10~30分鐘服藥，使藥物和食物混和，以避免藥物對胃腸刺激；利于發(fā)揮藥效的酵母片，硫酸亞鐵等。飯時服：指在進(jìn)餐時服用，或用少量食物拌和藥物共食之。是為了減輕藥物氣味刺激，避免出現(xiàn)惡心等反應(yīng)。飯間服：是指在兩頓飯中間的時間服藥?？崭狗褐冈谇宄科鸫埠蠓帲缋蛩?，緩瀉劑等。半空腹服：在飯后2小時或晚飯后臨睡前服藥。如催眠藥，安定等都應(yīng)在晚飯后睡前服用。定時服：是指間隔一定時間服藥，如間隔4小時、6小時、8小時、24小時等等，目的是為了維持液中藥物有效濃度。必要時服：如去病片在疼痛出現(xiàn)時服，平喘藥在哮喘發(fā)作時服等等。血漿中結(jié)合型藥物減少，游離型藥物增多肝藥酶活性降低、藥物生物轉(zhuǎn)化減慢經(jīng)膽汁分泌排泄的藥物排泄減慢藥物分布容積增大肝功能不全時，主要經(jīng)肝代謝的藥物，表現(xiàn)為代謝減慢、半衰期延長、藥效與毒副作用增強(qiáng)應(yīng)了解所用藥物在肝功能不全時的藥代動力學(xué)改變注意合并用藥時藥物的相互作用避免或慎用肝毒性藥物藥物性肝損害的患者，約占所有藥物反應(yīng)病例的10%-15%在所有藥物性肝病中，抗生素所致者居首位。具有肝毒性的主要藥物1、抗微生物藥：①四環(huán)素②紅霉素③頭孢類④喹諾酮類⑤抗結(jié)核藥⑥抗真菌藥2、解熱鎮(zhèn)痛藥：對肝功能都有一定的損害，如保秦松可致肝炎和黃疸，而對己酰氨基酚大劑量使用時，可致急性肝壞死，甚至昏迷和死亡。

3、抗精神失常藥：如長期使用氯丙嗪停藥3周后出現(xiàn)肝損傷而致毛細(xì)管阻塞性黃疸，表現(xiàn)為膽固醇和堿性磷酸酶增高，若肝臟再生能力強(qiáng)，4-5周后能恢復(fù)正常。

4、治療消化性潰瘍藥：如西咪替丁，對肝功損害可有一過性谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)；而奧美拉唑近年來有引起暴發(fā)性肝炎的報告。

5、利尿藥：如氫氯噻嗪在肝功不全時可誘發(fā)肝昏迷，其他偶見肝損害。

腎功能不全尤其腎衰患者對藥物的體內(nèi)處置有很大影響：（1）可使口服藥物吸收減少，生物利用度降低

①尿毒癥引起惡心、嘔吐和胃排空時間延遲;

②腎衰竭病人可能有胃腸道水腫，妨礙藥物吸收;③腎功能減退時唾液尿素增高，經(jīng)尿素酶轉(zhuǎn)變成氨后，引起胃pH值升高。使弱酸性藥物吸收不完全（2）腎衰對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響：腎衰竭病人血漿白蛋白濃度降低或因白蛋白對藥物親合力降低而影響其與藥物結(jié)合由于血中游離型藥物濃度增加,

使藥物作用增強(qiáng)或引起毒性（3）腎衰竭對藥物在肝臟代謝影響：

腎衰竭能明顯影響藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化。大多數(shù)藥物在肝臟代謝。尿毒癥病人還原和水解反應(yīng)減慢，影響某些藥物的氧化反應(yīng)及代謝。（4）腎衰竭對經(jīng)腎排泄的藥物的影響：

腎小球?yàn)V過降低時，即使低分子量的水溶性藥物排泄也減少、t1/2延長。腎衰竭還可影響藥物經(jīng)腎小管主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的排泄，同時應(yīng)用幾種經(jīng)腎小管分泌的藥物時可使轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)飽和，因此急性腎衰竭病人聯(lián)合用藥（如地高辛－奎尼丁）會引起更多毒副作用。

應(yīng)了解所用藥物在腎功能不全時的藥代動力學(xué)改變注意合并用藥時藥物的相互作用避免或慎用腎毒性藥物血肌酐：內(nèi)生肌酐是人體肌肉代謝的產(chǎn)物。在肌肉中，肌酸主要通過不可逆的非酶脫水反應(yīng)緩緩地生成肌酐，再釋放到到血液中隨尿排泄。血中肌酐主要由腎小球?yàn)V過清除。腎功能不全時，腎臟清除肌酐能力下降，肌酐在體內(nèi)蓄積，血肌酐水平升高。內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)：單位時間內(nèi)，把若干毫升血漿中的內(nèi)生肌酐全部消除出去，稱為內(nèi)生肌酐清除率(Ccr）。肌酐清除率較血肌酐更為敏感。在腎功能減退早期，肌酐清除率下降而血肌酐卻正常。當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降到正常的50％以上時，血肌酐才開始迅速上升，因此當(dāng)血肌酐明顯高于正常時，常表示腎功能已嚴(yán)重?fù)p害。減少藥物劑量血漿肌酐正常值為：男性53～106mmol/L；女性44～97mmol/L延長給藥時間列線圖法（女性再乘以0.85）c.計(jì)算用藥間隔時間、維持量和給藥速度根據(jù)腎功能試驗(yàn)進(jìn)行劑量估算

腎功能減退時給藥劑量的估計(jì)

腎功能試驗(yàn)正常輕度損害中度損害重度損害

內(nèi)生肌酐清除率90--12050--8010--50<10

(mi／min)

給藥劑量正常劑量1/2-2/3正常量1/5-1/2正常量1/10-1/5正常量血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制訂個體化給藥方案胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤絨毛與母體直接接觸的面積約10～15m2，并通過如此廣大面積進(jìn)行物質(zhì)交換和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。已知大多數(shù)藥物都能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒體內(nèi)，也能從胎兒再轉(zhuǎn)運(yùn)回母體。藥物通過胎盤的方式有簡單擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)及特殊轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物本身的特點(diǎn)和母胎循環(huán)中藥物濃度差是影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度和程度的主要因素。分子量＜500，脂溶程度高與血漿蛋白結(jié)合力低，非離子化程度高的藥物容易通過胎盤。藥物對胎兒的影響藥物可能對胎兒產(chǎn)生有利的治療作用，也可能產(chǎn)生有害的致畸、發(fā)育缺陷、臟器功能損害及溶血甚至致死作用。其影響主要為藥物的性質(zhì)、劑量、療程長短、胎兒遺傳素質(zhì)及妊娠時間有關(guān)。受精后17天以內(nèi)，細(xì)胞具有潛在的多向性，胎兒胎盤循環(huán)尚未建立，此期用藥對胚胎的影響是“全”或“無”，“全”就是藥物損害全部或部分胚胎細(xì)胞，致使胚胎早期死亡?！盁o”是指藥物對胚胎不損害或損害少量細(xì)胞，因細(xì)胞有潛在多向性，可以補(bǔ)償或修復(fù)損害之細(xì)胞，胚胎仍可繼續(xù)發(fā)育。受精后17～57天為器官分化期，胎兒胎盤循環(huán)已建立，胚胎細(xì)胞開始定向發(fā)育，一旦受到有害藥物的作用，極易發(fā)生畸形。受精57天至足月，多數(shù)器官分化已完成，功能逐漸完善，如受有害藥物影響，主要導(dǎo)致功能缺陷及發(fā)育遲緩。藥物的吸收新生兒的胃腸道處于發(fā)育階段，胃排空較慢，胃酸分泌極少，腸管活動不規(guī)則，膽汁分泌功能不良。以上因素均可影響藥物在胃腸道的吸收和改變藥物的生物利用度。如新生兒胃酸缺乏可使青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素及鄰氨青霉素的生物利用度提高，使氨芐青霉素吸收率比成人約高1倍，使利福平、慶大霉素等藥物的吸收延緩。由于新生兒的骨骼肌較成人占比重小，皮下脂肪少，外周局部血循環(huán)不佳，且新生兒組織對化學(xué)刺激耐受性較差，肌注抗生素易產(chǎn)生硬結(jié)節(jié)而影響吸收。故不宜多次及大劑量肌肉或皮下注射給藥。靜脈給藥最快，藥效亦較可靠，但應(yīng)注意某些抗菌藥可導(dǎo)致血栓性靜脈炎。藥物的分布新生兒的膜通透性較之年長兒及成人高，血腦屏障不完善，藥物易進(jìn)入腦脊液并達(dá)到一定濃度。當(dāng)患腦膜炎或缺氧時，血腦屏障通透性增加，使某些抗菌藥物更易進(jìn)入腦脊液，腦組織的藥物濃度成倍增加，可引起毒性反應(yīng)。新生兒的細(xì)胞外液較多，約為成人的兩倍。若按千克體重給予成人同樣劑量，則細(xì)胞外液所含藥物濃度僅為成人一半，以致達(dá)不到治療濃度。相反，由于細(xì)胞內(nèi)液較少，使藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度相應(yīng)提高，最大量可高出成人的25%新生兒血漿白蛋白結(jié)合的質(zhì)和量均低下，如乙氧萘青霉素的新生兒血漿蛋白結(jié)合率為16%～28%，成人為86%。新生兒期易出現(xiàn)血清膽紅素升高，膽紅素自網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞分泌后即與血漿白蛋白結(jié)合，磺胺藥可與膽紅素競爭白蛋白上的結(jié)合點(diǎn)，其結(jié)合力較膽紅素為強(qiáng)，使血中游離膽紅素濃度增高，出現(xiàn)高膽紅素血癥，甚至核黃疸。因此，磺胺藥不宜用于新生兒或早產(chǎn)兒。其它藥物如新霉素、頭孢菌素亦有此類現(xiàn)象，應(yīng)慎用。

藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）藥物代謝最重要的器官是肝臟，其代謝速度取決于肝微粒體酶系統(tǒng)的代謝功能。新生兒的體內(nèi)酶系統(tǒng)尚不成熟，某些酶分泌不足或缺乏，可使藥物的代謝速度變慢，易造成藥物的蓄積中毒。如氯霉素在肝內(nèi)可通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用而與葡萄糖醛酸結(jié)合成為無活性的衍生物。由于新生兒缺該酶，故血中氯霉素濃度增多，當(dāng)腎功能低下時更見嚴(yán)重，甚至引起“灰嬰綜合征”。藥物的排泄大多數(shù)藥物最終通過腎臟排泄。新生兒腎功能發(fā)育不全，腎血流量和腎小球?yàn)V過率均較成人低。如氯霉素的清除率新生兒僅為成人的30－40％。在28天內(nèi)新生兒的腎功能不斷變化而日趨完備，因此宜按不同日齡的藥動力學(xué)參數(shù)去調(diào)整藥物劑量和給藥時間。

4.4嬰、幼兒生理與用藥特點(diǎn)代謝：嬰幼兒期藥物代謝酶活性成熟，幼兒藥物的肝代謝速率高于新生兒，亦高于成人。排泄：嬰幼兒時期腎小球?yàn)V過率和腎血流量迅速增加，6到12個月可達(dá)成人值。腎臟在全身的比例高于成人，一些以腎為主要消除渠道的藥物，消除較快。哺乳與用藥乳母用藥后藥物一般都能進(jìn)入乳汁，但其中的含量很少超過母親攝入量的1％－2％，故一般不致于給嬰兒帶來危害。然而某些藥物在乳汁中的排泄量較大，母親服用量應(yīng)考慮哺乳嬰兒的危害，避免濫用。藥物在乳汁中的排泄受下列因素的影響：1、藥物的分子量＞200的物質(zhì)難以通過細(xì)胞膜。2、藥物在脂肪和水中的溶解度。3、藥物與母體血漿蛋白結(jié)合的能力。4、藥物的離解度，離解度越低，乳汁中藥物濃度也越低。5、藥物的酸堿度，堿性藥物如紅霉素易于在乳汁中排泄，而酸性藥物如青霉素G、磺胺噻唑較難排泄。包括學(xué)齡前兒童和學(xué)齡兒童生長發(fā)育緩慢，新陳代謝旺盛，對水、電解質(zhì)調(diào)節(jié)能力差，易受藥物影響引起平衡失調(diào)。該時期，要注意藥物是否會影響兒童聽力、注意力、營養(yǎng)吸收等。嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，精心挑選藥物根據(jù)兒童特點(diǎn)，選擇給藥途徑根據(jù)兒童不同階段，嚴(yán)格掌握用藥劑量根據(jù)兒童生理特點(diǎn)，注意給藥方法嚴(yán)密觀察兒童用藥反應(yīng)，防止發(fā)生不良反應(yīng)老年人機(jī)體組成改變：表現(xiàn)為體內(nèi)水分減少，脂肪組織增加。正常成人男性身體總水分占體重的60％，女性約占50％，而60歲以上的老年人男性占體重的51％～52%，女性占42％～45％。視力與聽力的變化：一般表現(xiàn)為老花眼，看近物調(diào)節(jié)力減弱，對暗適應(yīng)能力明顯減退，視野范圍縮小。聽力下降，觸覺、嗅覺、味覺減退。神經(jīng)系統(tǒng)：腦神經(jīng)細(xì)胞與腦重量減少。衰老時中樞神經(jīng)有某種病理變化的緩慢發(fā)展，脂褐質(zhì)、淀粉樣蛋白、絲狀物等沉積在神經(jīng)元內(nèi)和神經(jīng)元周圍，使其功能減退直到喪失，出現(xiàn)從對近期的記憶受損逐漸發(fā)展到癡呆狀態(tài)。呼吸系統(tǒng)：衰老時肺泡小管周圍的彈性纖維束變細(xì)，使肺的彈性回彈性能降低，順應(yīng)性降低而殘氣量增加；肺清除環(huán)境致病物的能力降低。心血管系統(tǒng)：心肌細(xì)胞的收縮力、收縮速度和氧耗均下降。衰老時外周阻力因血管硬化而升高，心輸出量下降。血管彈性降低，血流減慢，脈搏細(xì)弱。消化系統(tǒng)：衰老時味覺減退；胃粘膜萎縮，胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH值升高；腸粘膜的表面積減少，腸蠕動減慢，易造成便秘。肝組織重量隨年齡增加而減輕，肝血流量每年降低0.3%-0.5%，內(nèi)分泌系統(tǒng)：胰島素作用減弱，性激素分泌減少。免疫系統(tǒng)：衰老時胞腺萎縮，胸腺激素分泌減少到血液中難以檢出，受其影響的T紅細(xì)胞及功能均下降；骨髓干細(xì)胞分化形成B細(xì)胞的能力減弱，B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白則多有下降。機(jī)體免疫功能的衰退使老年人抗病能力下降，易患感染性疾病、腫瘤和自身免疫病。

60歲100歲基礎(chǔ)代謝-8%-20%體液總量-10%-25%心輸出量（休息時）-20%-45%腎血流量-30%-65%肺功能-30%-70%肝血流量-30%-60%以30歲為100%，隨年齡增加，功能降低1、吸收：

①胃粘膜萎縮，胃酸降低②胃腸血流下降③胃腸道吸收表面積因細(xì)胞減少而下降④胃腸排空減慢以上因素造成藥物吸收下降，易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)2、分布：

老年人脂肪占體重比例增加，對脂溶性藥物影響較大，顯示脂溶性藥物在體內(nèi)滯留時間延長。如安定等。對水溶性藥物相對說來影響較小。（見表1）表1身體組分與功能的變化觀察指標(biāo)體脂/總體重血漿容量血漿白蛋白血漿球蛋白總液體細(xì)胞外液傳導(dǎo)速度心臟指數(shù)腎小球?yàn)V過率肺活量心輸出量內(nèi)臟和腎血流量從20歲到80歲的變化（%）+35－8－10－10－17－40－20－40－50－60－30～－40－40血漿蛋白結(jié)合：

老年人血漿蛋白減少，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物游離血藥濃度升高。如華法令等。（見表2）表2不同年齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率（1）藥物青霉素G磺胺嘧啶苯巴比妥氯甲噻唑年齡（歲）〈50〉502779〈50〉502770血漿蛋白含量（%）最大血漿蛋白結(jié)合率(%)表2不同年齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率（2）藥物水楊酸鹽保泰松苯妥英鈉奎尼丁華法令年齡（歲）27792779〈50〉5029763179血漿蛋白含量（%）最大血漿蛋白結(jié)合率(%)3、代謝：肝臟重量功能性肝細(xì)胞數(shù)肝血流蛋白合成功能經(jīng)肝代謝的藥物在體內(nèi)存留時間表4老化對肝內(nèi)藥物代謝的影響（1）老化使代謝降低止痛劑合抗炎劑右丙氧酚（dextropropoxyphene）布洛芬哌替啶嗎啡萘普生精神活性藥阿普唑侖氯氮卓地西帕明（desipramine）地西泮（安定，diazepam）丙咪嗪老化對代謝沒有影響撲熱息痛乙醇奧沙西泮（oxazepam）替馬西泮（temazepam）表4老化對肝內(nèi)藥物代謝的影響（2）老化使代謝降低心血管藥氨氯地平（amlodipine）地爾硫卓利多卡因硝苯地平普萘洛爾奎尼丁茶堿維拉帕米其它左旋多巴老化對代謝沒有影響拉貝洛爾紅霉素五氟尿嘧啶異煙肼華法令4、排泄：腎重量腎小球細(xì)胞數(shù)腎小管上皮細(xì)胞數(shù)腎動脈硬化腎血流腎藥物排泄能力表3老年人種腎排泄減少的藥物（1）抗生素心血管病藥丁胺卡那霉素（阿米卡星）慶大霉素鏈霉素妥布霉素卡托普利地高辛依那普利賴諾普利（lisinopril）N-乙酰普魯卡因酰胺喹那普利表3老年人種腎排泄減少的藥物（2）利尿劑其它阿米洛利（amiloride）呋塞米氫氯噻嗪氨苯喋啶金剛烷胺氯磺丙脲西米替丁雷尼替丁鋰1、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥敏感性升高詳見表6（1）對某些藥物敏感性增加，對少數(shù)藥物反應(yīng)性降低。表6老化對藥物效應(yīng)的影響（1）藥物地西泮苯海拉明氟哌啶醇咪達(dá)唑侖（midazolam）替馬西泮（temazepam）三唑侖作用急性鎮(zhèn)靜精神運(yùn)動功能急性鎮(zhèn)靜腦電圖活性位置搖晃，精神運(yùn)動作用，鎮(zhèn)靜精神運(yùn)動活性老化的影響↑←→↓↑↑↑2、對心血管系統(tǒng)藥物反應(yīng)性①心臟傳導(dǎo)減慢或阻滯，對β-阻滯劑等對心臟有傳導(dǎo)抑制作用藥物應(yīng)減量。

②動脈血管硬化，脈壓增大，易出現(xiàn)體位性低血壓及高血壓時易出血。

詳見表6（2）表6老化對藥物效應(yīng)的影響（2）藥物腺苷地爾硫卓依那普利異丙腎上腺素苯腎上腺素哌唑嗪噻嗎洛爾維拉帕米作用小氣道和心率效應(yīng)急性抗高血壓作用急性抗高血壓作用變速作用急性血管收縮；急性抗高血壓作用變速作用變速作用急性抗高血壓作用老化的影響←→↑↑↓←→↓←→↑3、對糖皮質(zhì)激素、降血糖藥物的反應(yīng)：

①應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時不良反應(yīng)增加：如出血、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障等。

②應(yīng)用胰島素，特別是長效胰島素及口服降糖藥物時，易致低血糖，多與進(jìn)食少，藥物過量或未按時進(jìn)食有關(guān)。詳見表7表7衰老對某些藥物藥動學(xué)或藥效學(xué)的