《毒理學(xué)》課件第2章 毒理學(xué)基本概念-3

第二章

毒理學(xué)基本概念第五節(jié)選擇性毒性、靶器官和高危人群選擇性毒性（selectivetoxicity）指一種化學(xué)物只對(duì)某種生物、某個(gè)靶器官組織或者某些高危人群產(chǎn)生毒性作用，而對(duì)其它種類生物、其它器官組織或者其他人群無(wú)害。反應(yīng)停對(duì)人類有明顯的致畸作用，但對(duì)猴、大鼠和小鼠則無(wú)此作用。腦是甲基汞的靶器官，腎是鎘的靶器官。先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者，易發(fā)生溶血性貧血。維生素A長(zhǎng)期攝入不足，機(jī)體易發(fā)生肺癌。肝炎伴肝硬化患者并發(fā)肝癌的危險(xiǎn)性高?；瘜W(xué)物出現(xiàn)選擇毒性的原因1、物種和細(xì)胞學(xué)差異如細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人體細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，利用這些差異研制出來(lái)的各種抗菌藥物，可以殺死致病菌而對(duì)人體細(xì)胞無(wú)害。2、不同生物或組織器官生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異如細(xì)菌不能直接吸收葉酸，而是利用對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶來(lái)合成葉酸。而磺胺類藥物在分子結(jié)構(gòu)上類似于對(duì)氨基苯甲酸，可以競(jìng)爭(zhēng)性拮抗對(duì)氨基苯甲酸參與葉酸的合成，故對(duì)細(xì)菌有選擇毒性。哺乳動(dòng)物能從食物中直接吸收葉酸，故磺胺藥對(duì)人體細(xì)胞無(wú)害。3、不同組織器官對(duì)化學(xué)物親和力的差異如CO與血紅蛋白的二價(jià)鐵具有高度親和力，濃集于紅細(xì)胞中阻斷氧的攝取和釋放，發(fā)揮其毒性。除草劑百草枯主要蓄積在肺內(nèi)，導(dǎo)致肺組織損傷并纖維化，喪失通氣功能。4、不同組織器官對(duì)化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異如腦組織的再生能力很差，一旦發(fā)生實(shí)質(zhì)性的損害就很難恢復(fù)。肝臟的再生能力很強(qiáng)，損傷后如果脫離接觸，就可望得到修復(fù)，恢復(fù)正常功能。靶器官（targetorgan）外源物可以直接發(fā)揮毒作用的器官不一定是濃度最大器官甲基汞鉛成為靶器官的原因：器官在體內(nèi)的解剖位置和功能：吸收、排泄器官的血液供應(yīng)：大腦、肝臟具有特殊的攝入系統(tǒng)代謝毒物的能力和活化\解毒系統(tǒng)的平衡存在特殊的酶或生化途徑毒物與特殊的生物大分子結(jié)合：CO對(duì)上海的修復(fù)能力對(duì)特異性損傷的易感性效應(yīng)器官指外來(lái)化合物作用于機(jī)體，產(chǎn)生毒效應(yīng)的器官。靶器官=效應(yīng)器官≠靶器官→效應(yīng)器官效應(yīng)器官→靶器官＼高危險(xiǎn)人群易受到環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群年齡性別遺傳因素營(yíng)養(yǎng)及膳食狀況疾病狀況暴露機(jī)會(huì)等第六節(jié)生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志（biomarker,biologicalmarker）指針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)。可以分為：暴露生物學(xué)標(biāo)志biomarkerofexposure效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志biomarkerofeffect易感生物學(xué)標(biāo)志biomarkerofsusceptibility從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志研究與應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)志的意義可準(zhǔn)確判斷機(jī)體接觸化學(xué)物的實(shí)際水平；有利于早期發(fā)現(xiàn)特異性損害并進(jìn)行防治；對(duì)于闡明毒作用機(jī)制、建立劑量-反應(yīng)關(guān)系、進(jìn)行毒理學(xué)資料的物種間外推具有重要意義；是闡明毒物接觸與健康損害之間關(guān)系的有力手段。1.暴露生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofexposure）對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源化學(xué)物作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供關(guān)于化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。暴露生物學(xué)標(biāo)志又可分為：內(nèi)劑量標(biāo)志：可以反映機(jī)體中特定外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測(cè)人體某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量，可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：可以反映外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物的含量。如環(huán)氧乙烷可與血紅蛋白形成加合物，這些加合物的形成往往預(yù)示著毒效應(yīng)的起始，而加合物的數(shù)量則決定了毒效應(yīng)的強(qiáng)度。故生物效應(yīng)劑量標(biāo)志的使用有助于準(zhǔn)確的建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofeffect）機(jī)體中可以測(cè)出的生理、生化和行為等方面的異常或病理組織學(xué)等方面的改變，可以反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康損害效應(yīng)的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志包括：早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映的是化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。如DNA損傷、癌基因活化和抑癌基因失活、代謝活化酶的誘導(dǎo)和代謝解毒酶的抑制、特殊蛋白質(zhì)形成及抗氧化能力降低等。結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力增高表示有肝臟損傷，-氨基--酮戊酸脫水酶(ALAD)受抑制表示血紅素合成障礙。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映的是化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)，常用于疾病的篩選與診斷。如成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關(guān)，心肌梗死患者表現(xiàn)為血清谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性增高。3.易感生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）反映機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物毒作用敏感程度的指標(biāo)，主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測(cè)，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學(xué)物質(zhì)在不同個(gè)體中引起的毒效應(yīng)常有很大差異，這種差異的產(chǎn)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，其中遺傳因素起到了十分重要的作用?，F(xiàn)有研究表明，機(jī)體內(nèi)代謝酶的多態(tài)性直接影響化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的結(jié)局和與生物大分子相互作用的活性，這與某些疾病的高發(fā)有關(guān)。如具有谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M10/0基因型（不能產(chǎn)生活性酶蛋白的基因型）的個(gè)體，患肺癌的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于正常人。如患有著色性干皮癥的病人，由于有多種DNA修復(fù)酶的遺傳缺陷，對(duì)于紫外線和某些化學(xué)誘變劑所致的DNA損傷格外敏感，其細(xì)胞易于發(fā)生突變甚至癌變。第七節(jié)

毒理學(xué)研究方法體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法(invivotest):多用于檢測(cè)外源化學(xué)物的一般毒性。急性毒性試驗(yàn)亞急性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)體外實(shí)驗(yàn)法(invitrotest)：利用游離器官、培養(yǎng)細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，多用于對(duì)機(jī)體急性毒作用的初步篩選，作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的深入研究。動(dòng)物試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn)一般毒性

試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)微生物試驗(yàn)哺乳動(dòng)物試驗(yàn)急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平人體觀察(HumanToxicology)臨床毒理學(xué)通過(guò)中毒事故的處理和治療人體志愿者試驗(yàn)：低濃度、短時(shí)間、輕度、可逆流行病學(xué)研究(EpidemiologicalStudy)描述性流行病學(xué)調(diào)查：提出病因假設(shè)、已知病因了解嚴(yán)重程度分析性流行病學(xué)調(diào)查：驗(yàn)證假設(shè)，確定因果關(guān)系第八節(jié)

毒性參數(shù)和安全限值一、致死劑量或濃度絕對(duì)致死劑量或濃度（absolutelethaldose

orconcentration，LD100orLC100

）指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如降低劑量或濃度，即有存活者。但由于個(gè)體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，LD100或LC100常有很大的波動(dòng)性。因此，一般不把LD100或LC100作為評(píng)價(jià)或比較化學(xué)物毒性大小的指標(biāo)。最小致死劑量或濃度（minimallethaldoseorconcentration，MLD，LD01or

MLC，LC01）指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的最低劑量或濃度。如低于此劑量或濃度，即不能引起死亡。最大非致死劑量或濃度（maximumnon-lethaldoseorconcentration，LD0or

LC0）指化學(xué)物不引起一組受試對(duì)象出現(xiàn)死亡的最高劑量或濃度。若高于該劑量或濃度，即可出現(xiàn)死亡。與LD100或LC100的情況相似，LD01或LC01，LD0或LC0也受個(gè)體差異的影響，存在很大的波動(dòng)性。上述LD0或LC0，LD01或LC01，LD100或LC100，常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍的依據(jù)。半數(shù)致死劑量或濃度（medianletheldoseorconcentration，LD50or

LC50

）指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象中半數(shù)成員出現(xiàn)死亡所需要的劑量或濃度，又稱致死中量。LD50或LC50是評(píng)價(jià)化學(xué)物急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)物的急性毒性與LD50或LC50呈反比，即急性毒性越大，LD50或LC50的數(shù)值越小。半數(shù)耐受限量（mediantolerancelimit，TLm）TLm是環(huán)境毒理學(xué)中常用的指標(biāo)，表示一種化學(xué)物對(duì)某種水生生物的急性毒性，即指一群水生生物中半數(shù)個(gè)體在一定時(shí)間內(nèi)（48h）可以耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度（mg/L），一般用TLm48表示，也就是在這一濃度下，經(jīng)48小時(shí)半數(shù)的魚(yú)可以耐受，半數(shù)的魚(yú)死亡。也有采用96小時(shí)者，記為TLm96。閾劑量或濃度（thresholddoseorthresholdconcentration，TDorTC）指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量或濃度。低于此劑量或濃度都不應(yīng)產(chǎn)生任何損害作用，故又可稱為最小有作用水平（minimaleffectlevel，MEL）。一般認(rèn)為外源化學(xué)物的一般毒性和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系是有閾值的，而遺傳毒性致癌物和致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚沒(méi)有定論。觀察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）但實(shí)際上，能否觀察到外源化學(xué)物造成的損害作用在很大程度上受到檢測(cè)技術(shù)靈敏性和精確性的限制，另外受試對(duì)象的數(shù)量對(duì)此也有影響。因此，所謂的閾值確切的可用觀察到有害作用的最低水平來(lái)表示。指在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種化學(xué)物引起機(jī)體出現(xiàn)某種有害作用的最低劑量或濃度。觀察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL）指在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種化學(xué)物引起機(jī)體出現(xiàn)某種作用（非有害作用）的最低劑量或濃度。未觀察到有害作用的水平（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL）與閾值的情況類似，損害作用能否檢出主要與檢測(cè)方法及樣本大小有關(guān)。因此，使用未觀察到有害作用的水平顯得更為妥當(dāng)。指在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。未觀察到作用的水平（no-observedeffectlevel，NOEL）指在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體任何作用（有害作用或非有害作用）的最高劑量或濃度。對(duì)毒效應(yīng)有閾值的化學(xué)物安全限值（safetylimit）是指為保護(hù)人類健康，對(duì)生產(chǎn)和生活環(huán)境中與健康相關(guān)的各種因素所規(guī)定的暴露濃度和暴露時(shí)間的限制性量值。低于這個(gè)濃度和時(shí)間，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接或間接的有害作用，也就是說(shuō)，此時(shí)對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)是可以忽略的。安全限值（safetylimitvalue）每日容許攝人量（acceptabledailyintake，ADI）指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入機(jī)體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日攝人該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測(cè)量的健康危害，單位用mg/kg·bw表示。最高容許濃度（maximumallowableconcentration，MAC）

在勞動(dòng)環(huán)境中，指車間內(nèi)工人工作地點(diǎn)的空氣中某種化學(xué)物質(zhì)不可超越的濃度。在此濃度下，工人長(zhǎng)期從事生產(chǎn)勞動(dòng)，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。在生活環(huán)境中，指對(duì)大氣、水體、土壤等介質(zhì)中化學(xué)物質(zhì)濃度的限量標(biāo)準(zhǔn)。接觸人群中最敏感的個(gè)體即刻暴露或終生接觸該水平的化學(xué)物質(zhì)，不會(huì)對(duì)其本人或后代產(chǎn)生有害影響。由于接觸的具體條件及人群的不同，即使是同一化學(xué)物質(zhì)，它在生產(chǎn)或生活環(huán)境中的MAC也不相同。閾限值（thresholdlimitvalue，TLV）

是美國(guó)政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)(ACGIH)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。由于個(gè)體敏感性的差異，在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化、甚至罹患職業(yè)病。參考劑量（referencedose，RfD）

是由美國(guó)環(huán)境保護(hù)局（EPA）首先提出，用于非致癌物質(zhì)的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。指環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計(jì)值。人群（包括敏感亞群）在終生接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度。在制定安全限值時(shí)，毒理學(xué)資料是重要的參考依據(jù)，其中最重要的毒性參數(shù)是LOAEL和NOAEL?；瘜W(xué)物質(zhì)的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來(lái)確定的。這個(gè)縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)（SF）或不確定系數(shù)（UF）。在選擇SF或UF時(shí)要考慮多種因素，如化學(xué)物質(zhì)的急性毒性等級(jí)、蓄積能力、揮發(fā)性、測(cè)定LOAEL或NOAEL采用的觀察指標(biāo)、慢性中毒的后果、種屬與個(gè)體差異大小、中毒機(jī)制與代謝過(guò)程是否明了等。需要說(shuō)明的是，經(jīng)驗(yàn)在SF或UF的選擇上會(huì)起到很大的作用，故最后確定的數(shù)值大小常帶有一定的主觀色彩。

不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UFandSF)

100倍不確定系數(shù)和安全系數(shù)的構(gòu)成（Renwick，1993）不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個(gè)體間差異10倍毒效學(xué)100.4（2.5）毒動(dòng)學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)100.5（3.2）毒動(dòng)學(xué)100.5（3.2）對(duì)毒效應(yīng)無(wú)可確定的閾值的化學(xué)物，在零以上的任何劑量，都存在某種程度的危險(xiǎn)。因此，對(duì)于遺傳毒性致癌物和致突變物就不能利用安全限值的概念，只能引入實(shí)際安全劑量（virtualsafetydose，VSD）的概念?；瘜W(xué)致癌物的VSD是指低于此劑量能以99%可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于10-6，即100萬(wàn)人中癌癥超額發(fā)生低于1人。各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone，Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50／Limac。Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性小。某些化學(xué)物因具有顏色或特殊氣味，易于引起警覺(jué)而采取有效措施避免死亡發(fā)生，致使Zac值變大。為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch＝Limac／Limch。Zch值大，說(shuō)明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為