瑞替普酶的中國(guó)專家共識(shí)解讀（課堂PPT）

《瑞替普酶在STEMI溶栓治療的中國(guó)專家共識(shí)》解讀《瑞替普酶在STEMI溶栓治療的

中國(guó)專家共識(shí)》專家團(tuán)名單共識(shí)起草專家胡大一張抒揚(yáng)史旭波核心專家團(tuán)（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）陳步星付研傅向華高傳玉何奔侯子山胡大一華琦李易李麗君李占全廖玉華陸士娟陸一鳴孟慶義浦曉東秦儉商德亞史旭波孫藝紅孫躍民田野

吳書林肖傳實(shí)徐巖嚴(yán)曉偉楊萍楊光田楊麗霞楊天倫姚震于學(xué)忠袁祖貽張明張敏州張抒揚(yáng)趙洛沙趙興勝鄭楊鄭強(qiáng)蓀朱繼紅2011年8月2STEMI血栓學(xué)說(shuō)1910年蘇聯(lián)Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈有血栓形成直至70年代，血栓的作用意見不一1980年Dewood等在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章具有劃時(shí)代意義

發(fā)生時(shí)間

血栓檢出率

4h87%12-24h65%不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板激活、血栓形成STEMI

3STEMI治療演變

消極治療階段臥床休息大內(nèi)科60年代以前病死率高達(dá)30%被動(dòng)治療階段治療心梗并發(fā)癥CCU的建立儀器使用老藥新用病死率下降到15%主動(dòng)治療階段血流再灌注急診/心內(nèi)科溶栓PCICABG4STEMI現(xiàn)代治療目標(biāo)恢復(fù)心肌再灌注盡早、充分、持久縮小梗死面積保護(hù)左室功能預(yù)防心衰與心源性休克改善預(yù)后YusufS,etal.Circulation.1990;82(supplII):II-117-II-134.Schr?derR,etal.JAmCollCardiol.1995;26:1657-1664.5STEMI溶栓急診血管重建（急診PCI、CABG）STEMI再灌注方法6優(yōu)點(diǎn)：

快速、有效、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便易行、

無(wú)需特殊設(shè)備及技術(shù)，易于廣泛推廣溶栓治療7證實(shí)梗死動(dòng)脈血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓開始用于STEMI急診PCI的出現(xiàn)使溶栓臨床應(yīng)用有所下降溶栓治療概況溶栓治療概況1959年80年代90年代2000年后鏈激酶首次用于治療血栓栓塞性疾病溶栓廣泛應(yīng)用于STEMI8國(guó)外仍有近40%患者接受溶栓；國(guó)內(nèi)CREATE研究(2001-2004年中國(guó))11.5%患者接受PCI,52.5%溶栓,37.6%未行再灌注8溶栓藥物的選擇9F.v.d.Werf,EurHeartJ1999;20:1452理想的溶栓藥物起效快速高效(TIMI3級(jí)血流比例高)再閉塞率低半衰期較長(zhǎng)，可靜脈推注具有較高纖維蛋白特異性不良反應(yīng)發(fā)生率低出血發(fā)生率低無(wú)抗原性,過(guò)敏反應(yīng)少見性價(jià)比高10溶栓藥發(fā)展歷程第一代第二代第三代鏈激酶和尿激酶，無(wú)溶栓特異性開通率較低出血發(fā)生率較高阿替普酶（rt-PA），特異性溶栓藥半衰期短給藥不方便瑞替普酶（rPA），特異性溶栓藥滲透性溶栓，溶栓速度更快半衰期較長(zhǎng)，可靜推給藥11注：a.體重＜60kg，劑量為30mg；每增加10kg，劑量增加5mg；直至體重＞90kg，最大劑量為50mg.溶栓藥物常規(guī)劑量纖維蛋白特異性抗原性及過(guò)敏反應(yīng)纖維蛋白原消耗90min再通率(%)TIMI3級(jí)血流(%)尿激酶150萬(wàn)單位,60min否無(wú)明顯5328鏈激酶150萬(wàn)單位,30～60min否有明顯5032阿替普酶100mg，90min是無(wú)輕度＞8054瑞替普酶10MU×2,每次＞2min是無(wú)中度＞8060替奈普酶30～50mg根據(jù)體重a是無(wú)極小7563不同溶栓藥物的比較12瑞通立的作用機(jī)理纖維蛋白溶栓瑞替普酶（rPA）主要通過(guò)激活纖維蛋白溶解酶原(PLG)形成纖溶酶(Pm），繼而溶解纖維蛋白，成為可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)，達(dá)到溶栓的目的。纖溶酶原r-PA13切除后可滲透到血栓內(nèi)部，滲透性溶栓去除糖基化結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步延長(zhǎng)半衰期切除后降低了肝細(xì)受體親和力，從而延了半衰期溶栓更快速給藥更方便瑞替普酶與阿替普酶的分子結(jié)構(gòu)對(duì)比（阿替普酶）（瑞替普酶）14SmallingRW,HannaGP.In:CaliffRM,ed.ThrombolyticTherapy:NewStandardsofCare.Part1.1996:9-15.

WeaverWD.EurHeartJ.1996:17(supplF):9-15.

瑞替普酶與阿替普酶藥理學(xué)特性比較Reteplase（rPA）Alteplase（tPA）分子非糖基化糖基化小大半衰期12～16min3～6min給藥方式靜脈注射2次/30min90min靜脈滴注纖維蛋白親和力低高纖維蛋白特異性高高15RAPID-1臨床研究國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床研究RAPID-2臨床研究16給藥方式瑞替普酶15MU（單次靜推）瑞替普酶10MU+5MU瑞替普酶10MU+10MU阿替普酶100mg（第一小時(shí)60mg，其中6-10mg靜推其余1小時(shí)內(nèi)靜滴完，而后以20mg/h靜滴2個(gè)小時(shí)）研究方法多中心、隨機(jī)、平行的臨床研究（606例）18-75歲，急性心梗自癥狀首發(fā)時(shí)間＜6小時(shí)試驗(yàn)?zāi)康?瑞替普酶三種不同給藥方式和阿替普酶標(biāo)準(zhǔn)用法

治療STEMI療效的評(píng)價(jià)RAPID-1（血管造影期Ⅱ期國(guó)際瑞替普酶劑量探索研究）SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.17rPA（瑞替普酶）10MU+10MU靜脈推注，是最佳的給藥劑量RAPID-1有效性結(jié)論開通率%時(shí)間r-PA給藥劑量組：SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶三種給藥劑量血管開通率（TIMI2與3級(jí)）對(duì)比18rPA溶栓作用強(qiáng)于rt-PARAPID-1有效性結(jié)論開通率%時(shí)間SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶最優(yōu)給藥劑量與阿替普酶血管開通率（TIMI2與3級(jí)）對(duì)比19SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.rPA最優(yōu)給藥劑量與rt-PA

TIMI2與3級(jí)和TIMI3級(jí)對(duì)比RAPID-1:60分鐘和90分鐘開通率rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h靜脈滴注；?P＜0.05vsrt-PA，*P＜0.01vsrt-PA

?*開通率%60min90minrPA（10MU+10MU）溶栓作用強(qiáng)于rt-PA7885.266.37720瑞替普酶組：10MU+10MU,隔30min靜推一次阿替普酶組：100mg，靜滴90min研究方法多中心、隨機(jī)、平行的臨床研究（324例）18-75歲，急性心梗自癥狀首發(fā)時(shí)間＜6小時(shí)瑞替普酶靜脈推注與加速型阿替普酶靜脈滴注對(duì)STEMI梗塞動(dòng)脈再通的療效比較RAPID-2試驗(yàn)?zāi)康慕o藥方式（心肌梗死時(shí)瑞替普酶與阿替普酶治療冠脈再通率比對(duì)研究）BodeCetal.Circulation.1996;94:891-89821RAPID-2有效性結(jié)論rPA（瑞替普酶）靜推的療效明顯優(yōu)于加速型阿替普酶靜滴，尤其是60min內(nèi)的開通率BodeCetal.Circulation.1996;94:891-898開通率%81.8*66.183.4?73.360min90minr-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速給藥法100mg/90min*P<0.01vsalteplase?P<0.05vsalteplase??22rPA與鏈激酶死亡率的比較INJECT試驗(yàn)

（n=6010）InternationalJointEfficacyComparisonofThrombolytics多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)受試者為發(fā)病12h內(nèi)AMI患者。試驗(yàn)組予r-PA：10MU+10MU；對(duì)照組予鏈激酶：150萬(wàn)U靜點(diǎn)/60min死亡率(%)AdaptedfromINJECT.Lancet.1995;346:329-336.6個(gè)月35天12.05%9.43%8.90%11.02%rPA

10U+10U

(n=2965)鏈激酶

1.5MU/60min

(n=2971)rPA

10U+10U

(n=2965)鏈激酶

1.5MU/60min

(n=2971)1412108420623瑞替普酶組：10MU+10MU,隔30min靜推一次阿替普酶組：100mg，靜滴90min研究方法隨機(jī)、開放，隨訪30天合1年；15059例AMI患者，自癥狀首發(fā)時(shí)間＞30min比較瑞替普酶與阿替普酶治療AMI患者的療效差異試驗(yàn)?zāi)康慕o藥方式GUSTO-III（全球應(yīng)用鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑開放阻塞性冠狀動(dòng)脈研究-Ⅲ）TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-176524GUSTO-III試驗(yàn)結(jié)果30天死亡率：

rt-PA組：7.2%r-PA組：7.5%（P=0.54)卒中發(fā)生率：rt-PA組：1.64%r-PA組：1.79%結(jié)果：兩組療效和安全性相當(dāng)TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-176525試驗(yàn)單位北京大學(xué)人民醫(yī)院（胡大一）北京大學(xué)第一醫(yī)院（丁文惠）遼寧省人民醫(yī)院（李占全）哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（于波）天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（孫躍民）山東省立醫(yī)院（商德亞）河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（郝玉明）河北省人民醫(yī)院（韓玉平）西安交通大學(xué)第一醫(yī)院（馬愛群）中國(guó)人民解放軍蘭州軍區(qū)總醫(yī)院（張明旭）湖南湘雅第三醫(yī)院（陽(yáng)國(guó)平）青海省心血管病?？漆t(yī)院（邊惠萍）瑞替普酶Ⅱ期臨床研究26試驗(yàn)方法隨機(jī)入組瑞通立組與rt-PA組瑞替普酶：靜脈推注18mg+18mgrt-PA（阿替普酶）:靜脈滴注100mg（加速給藥法）以臨床判斷指征和90分鐘冠脈造影判斷溶栓效果入選病例240例(有效統(tǒng)計(jì)224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者試驗(yàn)方法多中心、隨機(jī)、單盲、對(duì)照、平行的臨床研究瑞替普酶Ⅱ期臨床研究27國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床研究—有效性

開通更早：rPA的60分鐘內(nèi)臨床判斷再通率比rt-PA高11.6%28兩組間出血發(fā)生率及嚴(yán)重程度，P=0.913，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床研究—安全性

瑞替普酶安全性與rt-PA相當(dāng)發(fā)生率%29兩組間溶栓后7天、35天內(nèi)死亡發(fā)生率，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異瑞替普酶安全性與rt-PA相當(dāng)國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床研究—安全性

30瑞替普酶特點(diǎn)更方便：兩次靜推，使用方便更快速：治療時(shí)間35分鐘，更快給藥；滲透性溶栓，更快開通犯罪血管更經(jīng)濟(jì)：價(jià)格便宜更安全：不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于尿激酶、鏈激酶！更有效：80%以上開通率明顯高于尿激酶、鏈激酶！31STEMI患者溶栓適應(yīng)證發(fā)病12h以內(nèi)到不具備急診PCI醫(yī)院就診、不能迅速轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)溶栓禁忌證的患者應(yīng)進(jìn)行溶栓發(fā)病12～24h仍有進(jìn)行性缺血性疼痛和至少2個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高＞0.1mV的患者，若無(wú)急診PCI條件，在經(jīng)過(guò)選擇的患者也可溶栓患者就診早（發(fā)病≤3h）而不能及時(shí)進(jìn)行介入或雖具急診PCI，但就診至球囊擴(kuò)張時(shí)間與就診至溶栓開始時(shí)間相差＞60min且就診至球囊擴(kuò)張時(shí)間＞90min，應(yīng)優(yōu)先考慮溶栓對(duì)再?；颊?，如不能立即（癥狀發(fā)生后60min內(nèi)）進(jìn)行冠脈造影和PCI，可給予溶栓32溶栓絕對(duì)禁忌證（1）既往任何時(shí)間腦出血病史（2）腦血管結(jié)構(gòu)異常（如動(dòng)靜脈畸形）（3）顱內(nèi)惡性腫瘤（原發(fā)或轉(zhuǎn)移）（4）6個(gè)月內(nèi)缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或確診主動(dòng)脈夾層（6）活動(dòng)性出血或者出血素質(zhì)（不包括月經(jīng)來(lái)潮）（7）3個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷33（1）慢性、嚴(yán)重、沒有得到良好控制的高血壓（收縮壓≥180mmHg或者

舒張壓≥110mmHg）（2）心肺復(fù)蘇胸外按壓持續(xù)時(shí)間＞10min或有創(chuàng)性心肺復(fù)蘇操作（3）癡呆或已知其他顱內(nèi)病變（4）3周內(nèi)創(chuàng)傷或進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或4周內(nèi)發(fā)生過(guò)內(nèi)臟出血（5）2周內(nèi)不能壓迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心內(nèi)膜炎（7）妊娠（8）活動(dòng)性消化性潰瘍（9）目前正在使用抗凝藥物（10）終末期腫瘤或嚴(yán)重肝腎疾病溶栓相對(duì)禁忌證34瑞替普酶在STEMI中應(yīng)用流程圖*備注：普通肝素60U／kg（最大量4000U）溶栓時(shí)靜推，隨后500-1000U/h維持APTT于50-70秒，最多48h；或依諾肝素溶栓時(shí)30mg靜推，15分鐘后1mg/kg皮下注射，隨后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺達(dá)肝癸鈉溶栓時(shí)2.5mg靜推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。35瑞替普酶溶栓法使用方法18mg（10MU）+18mg（10MU）兩次靜脈注射每次推注2分鐘以上，間隔30分鐘。

注射時(shí)應(yīng)使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥兩次靜推給藥期間以生理鹽水或5％葡萄糖維持管路通暢36瑞替普酶溶栓輔助用藥抗血小板治療溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300mg，繼以75-100mg／d長(zhǎng)期維持氯吡格雷負(fù)荷量300mg，隨后氯吡格雷75mg／d，建議用至1年在雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下，GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑不推薦溶栓時(shí)常規(guī)應(yīng)用。37瑞替普酶溶栓輔助用藥抗凝治療（以下方法任選一種）普通肝素：溶栓前先靜脈注射普通肝素60U／kg（最大量4000U），繼以12U﹒kg-1﹒h-1（最大1000U／h），使APTT值維持在對(duì)照值1.5～2.0倍（約50～70s），最多應(yīng)用48h低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工藝不同，抗凝療效亦有差異，因此強(qiáng)調(diào)按各自說(shuō)明書使用。典型低分子量肝素，依諾肝素的用法：靜脈推注30mg，隨后1mg／kg皮下注射，1次／12h，可使用至8d；≥75歲者，不用靜脈負(fù)荷量，直接0.75mg／kg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。無(wú)論年齡，肌酐清除率＜30ml／min者，給予1mg／kg皮下注射，1次／24h磺達(dá)肝癸鈉：溶栓前靜脈