藥物的代謝轉(zhuǎn)化

藥物的代謝轉(zhuǎn)化藥物的代謝轉(zhuǎn)化藥物的代謝轉(zhuǎn)化第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素

第三節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素

第三節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動(dòng)態(tài)變化。藥物吸收分布代謝排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)化消除

一、藥物的體內(nèi)過程:第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系

崩解－分散－溶解（片劑）（膠囊劑）（顆粒劑）（散劑）（液劑）（栓劑）

代謝

肝血液腎糞中排泄作用部位組織尿中排泄（肌肉、皮下注射）（透皮）（口含片）（吸入）（靜注）藥物的代謝轉(zhuǎn)化，又稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化，它是指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來(lái)有機(jī)化合物包括藥物或毒物在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。1.藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念：藥物轉(zhuǎn)化毒性變小或不變或變大易于排泄藥理活性變小或不變或變大水溶性變大或變小藥物不經(jīng)轉(zhuǎn)化以原形藥直接排出二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述

生物轉(zhuǎn)化機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(Xenobiotics,Greek:xenos=foreigner):

既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定的生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所細(xì)胞定位：主要是在肝細(xì)胞微粒體其次是在細(xì)胞的可溶性部分少數(shù)是在線粒體進(jìn)行2.藥物代謝酶：是指催化藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的酶系。藥物人體小分子藥物生理pH完全呈電離狀態(tài)極性化合物腎排出（少數(shù)）藥物非極性化合物（脂溶性藥物）不電離or部分電離血漿蛋白＋（大多數(shù)）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型還原反應(yīng)水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)氧化反應(yīng)藥物代謝第一相反應(yīng)（非結(jié)合反應(yīng)）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（一）氧化反應(yīng)(Oxidation)——最常見存在部位：肝細(xì)胞微粒體單加氧酶系(CytochromeP450monooxygenase,CYP)是一個(gè)復(fù)合物，至少包括兩種組分：細(xì)胞色素P450(血紅素蛋白)NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的黃酶)又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。１.單加氧酶系是氧化異源物最重要的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O單加氧酶NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：意義：?jiǎn)渭友趺赶档牧u化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。

維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1,25-(OH)2D3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)單加氧酶作用生成致癌物質(zhì)

羥化的二重性:解毒與致癌黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。２.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類●

單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于線粒體內(nèi)。催化的反應(yīng)：催化胺類物質(zhì)（如組胺、色胺、腐胺等）氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類。RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2單胺氧化酶

３.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸存在部位：胞液及線粒體中催化的反應(yīng):醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛醛脫氫酶(aldehyde

dehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸酒桌上的三類人

越喝臉越白

一喝臉就紅

邊喝邊出汗酒精在人體內(nèi)代謝過程酒進(jìn)入人體后，2%從肺呼出或隨尿排出，98%要到肝臟進(jìn)行分解乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶雙硫醒樣反應(yīng)，又稱戒酒硫樣反應(yīng)：是在應(yīng)用某些藥物(如頭孢菌素類)治療期間，飲酒或應(yīng)用含乙醇藥物引起的反應(yīng)。硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶硝基化合物多見于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。這些化合物分別在微粒體硝基還原酶(nitroreductase)和偶氮還原酶(azoreductase)的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應(yīng)的胺類。（二）還原反應(yīng)(Reduction)NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺（抗細(xì)菌藥物）百浪多息(前體藥物)sudanred

Sudanredincidentchilipatse

肝細(xì)胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需進(jìn)一步反應(yīng)，以利排出體外。（三）水解反應(yīng)(Hydrolysis)凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。葡糖醛酸、硫酸、乙?；?、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。（四）生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)：

結(jié)合反應(yīng)(Conjugation)結(jié)合對(duì)象：結(jié)合物：意義：結(jié)合反應(yīng)一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反應(yīng)。2NAD+2NADH+2H+UDPGdehydrogenaseOOHOHOHHHHHHOCH2UDPHOUDPGOOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGA葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)

（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）結(jié)合反應(yīng)的活性形式1.葡萄糖醛酸結(jié)合許多藥物如嗎啡、可待因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇（甾族化合物）、甲狀腺素、膽紅素等在體內(nèi)可與葡萄糖醛酸結(jié)合。葡萄糖醛酸結(jié)合物都是水溶性的，因分子中引進(jìn)了極性糖分子，而且在生理pH條件下，羧基可以解離。所以葡萄糖醛酸結(jié)合幾乎都是活性降低，水溶性增加，易從尿和膽汁排出。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSR＋HORHOCORHHNRHSRUDP＋（微粒體）專一性低2.硫酸結(jié)合：常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸供體：3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)PAPS結(jié)合物：氯霉素，水楊酸，甲狀腺素，5-羥色胺等硫酸結(jié)合舉例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯蜘蛛痣

肝掌

主要轉(zhuǎn)化對(duì)象：芳香胺類3.乙酰基化催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)抗結(jié)核藥物溶解度降低，可引起尿道結(jié)石N－甲基化轉(zhuǎn)甲基酶O－甲基化轉(zhuǎn)甲基酶間甲腎上腺素（滅活）腎上腺素去甲腎上腺素4.甲基化甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)OCH3兩種或多種藥物機(jī)體藥效加強(qiáng)藥效減弱不良反應(yīng)加重一、藥物相互作用第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素

（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑藥物代謝促進(jìn)劑或誘導(dǎo)劑：是指一些具有促進(jìn)藥物代謝的化合物。作用機(jī)制：刺激誘導(dǎo)酶的生成。藥理意義：加強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化。動(dòng)物預(yù)先苯巴比妥給予有機(jī)磷殺蟲藥再給予誘導(dǎo)活性或毒性降低1.一種藥物促進(jìn)另一種藥物的代謝2.一種藥物也可以刺激本身的代謝常服用一種藥，藥效愈來(lái)愈差，產(chǎn)生耐受性。一種藥物對(duì)某些藥物的代謝有促進(jìn)作用，而對(duì)其他藥物的代謝則有抑制作用。保泰松氨基比林洋地黃甙的代謝有促進(jìn)作用甲苯磺丁脲苯妥英鈉的代謝有抑制作用一種藥物服用后，隨時(shí)間而呈現(xiàn)抑制和促進(jìn)兩相作用。對(duì)藥物代謝有抑制作用6hSKF-525A24h對(duì)藥物代謝有促進(jìn)作用SKF-525A：二苯基丙基乙酸β-二乙基氨基乙酯（二）藥物代謝的抑制劑許多化合物可以抑制某些藥物的代謝，稱為藥物代謝的抑制劑。SKF-525A：普羅地芬鹽酸鹽是一種非競(jìng)爭(zhēng)性抑制物，這種化合物本身并無(wú)藥理作用，專一性也較低。可抑制微粒體藥物代謝酶系藥理意義：加強(qiáng)藥物的藥理作用，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，即藥物代謝抑制劑和所作用的藥物有協(xié)同作用。1.不同種族動(dòng)物對(duì)藥物代謝方式和速度也不相同二、其他因素對(duì)藥物代謝的影響

2.藥物代謝有個(gè)體差異3.性別對(duì)藥物代謝也有影響一般來(lái)說，雌性對(duì)藥物敏感性大，而雄性則較差，原因可能是雄性激素是藥物代謝誘導(dǎo)劑，以致雄性體內(nèi)藥物代謝酶活性比雌性高。4.胎兒和新生兒缺乏藥物代謝酶所以新生兒對(duì)藥物比較敏感，易產(chǎn)生藥物中毒。5.老年人藥物代謝酶減弱因此對(duì)一些藥物較敏感，副作用也較大。6.嚴(yán)重肝功能不全患者藥物主要是在肝代謝，嚴(yán)重肝功能不全時(shí)，可以降低藥物代謝，使藥物作用延長(zhǎng)或加強(qiáng)，甚至中毒。7.不同給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響8.營(yíng)養(yǎng)情況對(duì)藥物代謝的影響第三節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

二、改變藥物活性或毒性三、對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活四、闡明藥物不良反應(yīng)的原因五、對(duì)尋找新藥的意義六、對(duì)某些發(fā)病機(jī)制的解釋七、為臨床合理用藥提供依據(jù)一、清除外來(lái)異物藥物（外來(lái)物）主要腎膽汁少量排出腎小管和膽管上皮細(xì)胞是一種脂性膜，脂溶性物質(zhì)易通過膜而被再吸收，排泄較慢。脂溶性物質(zhì)轉(zhuǎn)化水溶性物質(zhì)不易通過腎小管和膽管上皮細(xì)胞易于排泄一、清除外來(lái)異物非結(jié)合代謝產(chǎn)物多數(shù)活性或毒性↓活性或毒性不改變或↑結(jié)合代謝解毒并排出體外二、改變藥物活性或毒性激素生成，發(fā)揮作用不斷滅活動(dòng)態(tài)平衡不斷滅活，其代謝方式和酶系有許多是和藥物轉(zhuǎn)化相同。三、對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活四、闡明藥物不良反應(yīng)的原因

五、對(duì)尋找新藥的意義1.低效轉(zhuǎn)化為高效NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺（抗細(xì)菌藥物）百浪多息2.短效轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)效改變?cè)隗w內(nèi)易代謝滅活的基團(tuán)，使其不易在體內(nèi)代謝滅活，而延長(zhǎng)其作用時(shí)間。普魯卡因（體內(nèi)）脂酶水解失活，作用時(shí)間短普魯卡因胺作用時(shí)間延長(zhǎng)3.合成生理活性前體物有些生理活性物在體內(nèi)易代謝破壞，可以人工合成其前體物，在未代謝轉(zhuǎn)化之前不易排出，但在體內(nèi)可以代謝成為活性物質(zhì)，使其作用延長(zhǎng)。睪酮（C17上羥基）丙酸睪酮脂化（前體物）（體內(nèi)）緩慢水解睪酮發(fā)揮作用4.其它可通過化學(xué)合成改變結(jié)構(gòu)，使原活性強(qiáng)而有效的化合物降低活性（也即解毒）可通過配伍藥物發(fā)現(xiàn)藥物新的作用氮芥＋環(huán)磷酰胺（比氮芥低數(shù)十倍）毒性降低體外體內(nèi)毒性增加轉(zhuǎn)化酶發(fā)揮其抗癌作用六、對(duì)某些發(fā)病機(jī)制的解釋

芳香胺職業(yè)工人為什么易患膀胱癌？NH2NH2OHNH2OGAβ-萘胺β-葡萄糖苷酸酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶NHOH尿排出膀胱粘膜誘發(fā)癌變誘發(fā)癌變（尿酸性pH）七、為臨床合理用藥提供依據(jù)

凡是在肝臟易被代謝轉(zhuǎn)化而破壞的藥物，口服效果差，以注射給藥為佳。藥物經(jīng)過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，一般來(lái)說水溶性增加，但也有例外?；前返囊阴；苄苑炊档?，易患尿道結(jié)石。兩種藥物合用常引起藥效的降低或毒副作用增加。藥物代謝有種族、個(gè)體、年