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文檔簡介
第二節(jié)四環(huán)類抗生素)
一類具有并四苯結(jié)構(gòu)的廣譜抗生素。
基本結(jié)構(gòu):
天然類:土霉素、四環(huán)素、金霉素
分類
半合成類:多西環(huán)素、米諾霉素、甲烯霉素H45176101112可變部分1精選ppt結(jié)構(gòu)通式:
特點:可口服、抗菌譜廣、毒性小、極少過敏、耐藥較嚴(yán)重。一.天然四環(huán)素類
1.結(jié)構(gòu):
四環(huán)素
46抑制細(xì)菌生長、作用較弱(不及青霉素類或鏈霉素類)。2精選ppt
土霉素:(5α-OH-四環(huán)素)
金霉素:(7-Cl-四環(huán)素)H65644H3精選ppt2.
理化性質(zhì)(1)
黃色結(jié)晶粉末、味苦。不易溶于水,其鹽水溶性也差,故不易配制成注射液。(2)
與金屬離子形成不熔螯合物,如:鈣離子
(3)
兩性化合物
酸性基團:酚羥基、烯醇羥基
堿性基團:二甲氨基(制備成鹽酸鹽供臨床應(yīng)用)*(4)
穩(wěn)定性四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。但遇光色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定,或藥效顯著降低、或產(chǎn)生毒性(密閉、防潮、避光保存)。4精選ppt
①PH<2條件下,易發(fā)生消除(水)反應(yīng),生成無效脫水產(chǎn)物。
-H2O。
5精選ppt②PH>9條件下,C環(huán)破裂、生成無效內(nèi)酯型異構(gòu)體6精選ppt③
PH2~6條件下,α-二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng),生成無效、毒性大(2~3倍)的4β-二甲氨基異構(gòu)體。
7精選ppt(267頁)主要毒性:產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、低血鉀、高尿酸癥和酸中毒等。藥典藥檢:由于兩種異構(gòu)體在一定的條件下以動態(tài)平衡關(guān)系互存,因此各國藥典都對其含量進(jìn)行不同程度的控制。
8精選ppt土霉素:分子因為有氫鍵的形成,不易發(fā)生4位易構(gòu)化(可口服)。
金霉素、四環(huán)素:分子中無5α-羥基,在酸性條件下易產(chǎn)生毒性物質(zhì),故一般不口服使用,僅作外用。(266頁)無效基團——6α-甲基-不穩(wěn)定基團——6β-羥基、4α-二甲氨基穩(wěn)定性基團——5α-羥基9精選ppt二.半合成四環(huán)素類半合成四環(huán)素抗菌活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收等方面均優(yōu)于天然四環(huán)素。1.改造方法:6-去氧(穩(wěn)定性);6-去甲基(無用)5α-羥基可保留(穩(wěn)定性、降低毒性)。
2.代表藥物:
多西霉素Doxycycline
(強力霉素、6-脫氧土霉素)
作用特點——長效、高效,但消化道反應(yīng)較大(飯后服)??诜湛於耆?、抗菌效力增強2~10倍,特別是對耐藥菌仍有效
。是目前最常用的半合成四環(huán)素。10精選ppt第三節(jié)氨基糖甙類抗生素(掌握通性、結(jié)構(gòu)特點、用途)氨基糖甙類:甙元+
糖=甙
堿性環(huán)醇氨基糖堿性甙
由于結(jié)構(gòu)上的共性,決定了這類抗生素有一些共同的特點。
1.構(gòu)性關(guān)系①多羥基——極性強,水溶性(口服極少吸收,須注射給藥)。②脂肪胺、胍——呈堿性,藥品為其硫酸鹽。③甙結(jié)構(gòu)——在酸堿性條件下易水解失效。④多手性碳——具旋光性
2、作用特點
主要抗需氧革蘭氏陰性桿菌(速效殺菌劑);可產(chǎn)生耐藥(細(xì)菌鈍化酶)性;有腎毒性(代謝不失活、原藥腎排出)、耳毒性(不可逆耳聾/對‘兒童)毒性更大)等不良反應(yīng)。
3.代表藥物:鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素(268~269頁)氨基醇第一個抗結(jié)核藥11精選ppt
第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一.通性:1、結(jié)構(gòu)特征:含脂氨基——呈弱堿性,
內(nèi)酯、甙——易被水解失效(對酸堿酶不穩(wěn)定),
14元環(huán):紅霉素(A)270頁
16元環(huán):螺旋霉素,麥迪霉素,2、結(jié)構(gòu)改造:分子中的羥基成酯后,可增加穩(wěn)定性和改善吸收。3、主要作用:對各種G(+)菌有強抗菌活性。
(透入G(-)菌的濃度明顯高于G(+)菌、約100倍)。是耐藥金葡萄感染的首選藥。4、作用機制:抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。甙元12精選ppt穩(wěn)定性(270頁)代表藥物
紅霉素Erthromycin
結(jié)構(gòu)特征:272頁
抗菌成分——紅霉素A(即是通常所說的紅霉素)
雜質(zhì)——紅霉素B、紅霉素C(271~272頁),其毒性較大。
作用特點——強抗G(+)菌、易產(chǎn)生耐藥(用藥不宜超過一周)。
理化性質(zhì):水溶性?。ㄖ荒芸诜?;與乳糖醛酸成鹽供注射用),在酸介質(zhì)中不穩(wěn)定(易被胃酸破壞)
穩(wěn)定性:主要不穩(wěn)定部位——C-9羰基、C-6羥基結(jié)構(gòu)改造:成酯——增加穩(wěn)定性和水溶性(273頁)。保護(hù)C-9羰基、C-6羥基——獲得半合成紅霉素。
(273~274頁)臨床應(yīng)用:耐藥金葡菌、溶血性鏈球菌感染的首選藥(273頁)。
13精選ppt第六節(jié)
氯霉素類抗生素
氯霉素
1.結(jié)構(gòu)(1)母體、取代基αβ羥基甲基12母體:乙酰胺D-蘇式-(-)-N-α-(羥甲基)-β-羥基-對硝苯乙基-2,2-二氯
乙酰胺**14精選ppt
化學(xué)名:D-(最下邊一個手性碳的構(gòu)型為分子的構(gòu)型)
(-)-(旋光方向:左旋)
蘇式-相同相似的基團位于異惻(赤式-位于同惻)2.結(jié)構(gòu)特點二個手性碳、四個旋光異構(gòu)體,僅1R,2R(-)具抗菌活性。酰胺、偕二氯(可水解)。3.理化性質(zhì)(1)在中性弱酸性條件下(PH4.5~7.5)較穩(wěn)定,特別對熱較穩(wěn)定(水煮5小時不致失效)。(2)在強堿(PH9以上)強酸(PH2以下)溶液中,分子中的酰胺鍵和二氯鍵都可發(fā)生水解。(3)味苦,微溶于水(配制注射液可用丙二醇助溶)。
276頁15精選ppt
4.作用與應(yīng)用(1)對傷寒、副傷寒桿菌作用最強——治療傷寒的首選藥。
(2)對G(+)菌作用不及青霉素和四環(huán)素。
(3)不良反應(yīng)
抑制骨髓造血功能(主要)
灰嬰綜合癥(死亡率約40%)——新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及哺乳婦女禁用。(微循環(huán)障礙、紫紺、呼吸淺表)
脂肪肝——肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。
可逆性白細(xì)胞減少(一旦發(fā)現(xiàn),立即停藥!)不可逆再障(罕見、但死亡率高)16精選ppt
5.結(jié)構(gòu)改造目的——去除苦味,增強抗菌活性,長效、降毒。(1)伯-OH成酯——無苦味(適于兒童服用),具長效。C15H31COOR(棕櫚酸酯):無味氯霉素
丁二酸單酯:琥泊氯霉素
(277頁)(2)強吸電子基——抗菌活性增強。
甲砜基代硝基:甲砜霉素(278頁)
(3)減小毒性——無明顯改善
17精選ppt
1.掌握內(nèi)容
(1)
結(jié)構(gòu)通式:青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類。
(2)代表藥物:青霉素(青霉素G)阿莫西林,頭孢氨芐,四環(huán)素,氯霉素,的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性
(β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類)、用途及不良反應(yīng)(氨基糖甙類)。(3)β-內(nèi)酰胺類的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系(耐酸、耐酶、廣譜)。(4)β-內(nèi)酰胺類作用機制。2.熟悉內(nèi)容(1)
熟悉青霉素類的母核結(jié)構(gòu)(242頁)。
(2)
氨芐西林、苯唑西林、頭孢噻肟、鏈霉素,紅霉素、克拉維酸、氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、慶大霉素的結(jié)構(gòu)、用途。(3)氨基糖甙類、紅霉素類及四環(huán)素類的通性。小結(jié).重點18精選ppt試題1.青霉素鈉具有下列哪些特點
A.在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定B.遇堿使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂C.溶于水不溶于有機溶劑D.具有α-氨基芐基側(cè)鏈E.對革蘭陽性菌、陰性菌均有效答案:B、C
2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有
A.氨芐青霉素B.克拉維酸C.頭孢氨芐D.舒巴坦E.阿莫西林
答案:B、D19精選ppt3.氯霉素具有下列哪些特性
A.具有旋光性B.能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷,引起再生障礙性貧血C.能被鋅和氯化鈣還原為羥胺衍生物D.與茚三酮試液產(chǎn)生紫紅色E.性質(zhì)穩(wěn)定,耐熱,但在強酸強堿溶液中可發(fā)生水解
答案:ABCE4.下列哪種藥物可被水解A.青霉素鈉B.環(huán)磷酰胺C.紅霉素
D.毗哌酸E.布洛芬
答案:ABC5.甲砜霉素與下列那種藥物作用相似A.克拉維酸B.紅霉素C.美他環(huán)素D.頭孢菌素E.氯霉
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