腎內(nèi)學(xué)習(xí)-一靜脈鐵劑

靜脈鐵劑在血透患者中的應(yīng)用浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心張萍貧血是血透患者的常見現(xiàn)象EPO缺乏是引起腎性貧血最主要原因但是為什么許多患者在補(bǔ)充足量EPO的情況下貧血狀況仍不能很好改善？血透患者EPO療效不佳的原因鐵缺乏和功能性鐵缺乏－最常見和主要的原因慢性炎癥、感染、腫瘤甲旁亢骨髓抑制、骨髓功能不良形成抗-EPO抗體Macdougalletal.(1992)Br.Med.J.304:225-226Hb(g/dl)Hypochromicredcells(%)靜脈鐵劑治療增加患者對EPO治療的敏感性i.v.ironi.v.irontime(weeks)time(weeks)接受鐵劑治療血透患者與一般血透患者比較MortalityHospitalization每一千患者每年P(guān)=0.08P<0.001為什么絕大多數(shù)血透患者存在缺鐵現(xiàn)象？1mg/dlossedinurine,stool,sweat1mg/dabsorbedAdaptedfromBothwelletal.IronMetabolisminMan.

2nded.1979.體內(nèi)鐵代謝通路1mg/dabsorbedAbout4mg/dlossedduringdialysis0.5mg/dabsorbed1mg/dlossedinurine,stool,sweatAdaptedfromBothwelletal.IronMetabolisminMan.

2nded.1979.1.5mg1500mgDecreasedorDepletedDecreasedorDepleted透析患者體內(nèi)鐵代謝通路引起血透患者缺鐵的原因（一）

血透過程中長期少量失血正常飲食每日攝入鐵為1mg，相當(dāng)于2ml血液的含鐵量，因此長期少量失血足以引起缺鐵每次治療期間，部分血液殘留在透析器的纖維及膜上反復(fù)采集血液標(biāo)本凝血障礙引起無癥狀胃腸道出血、月經(jīng)量過多血透患者食欲減退、胃腸道酸化能力減弱、應(yīng)用磷結(jié)合劑等引起鐵吸收減少患者接受促紅素治療，鐵儲備急劇減少血透患者每年失鐵總量達(dá)1000~3000mg引起血透患者缺鐵的原因（二）怎樣判斷患者是否缺鐵？鐵貯存鐵轉(zhuǎn)運(yùn)紅細(xì)胞鐵正常鐵缺乏低色素紅細(xì)胞生成缺鐵性貧血評價是否缺鐵的實(shí)驗指標(biāo)血清鐵

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不可信，隨時間變化很大轉(zhuǎn)鐵蛋白

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代表轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的鐵，嚴(yán)重缺鐵時上升轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和率

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較好的指標(biāo)，如<16%代表鐵缺乏鐵蛋白

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代表貯存鐵，<100μg/l代表鐵缺乏,

但體內(nèi)有炎癥狀況時會上升轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

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目前最好的指標(biāo)，但檢測非常昂貴血透患者缺鐵的類型絕對鐵缺乏（Absoluteirondeficiency）功能性缺鐵（Functionalirondeficiency）網(wǎng)狀上皮系統(tǒng)鐵釋放阻滯（REblockade）

轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低下(<20%)

血清鐵蛋白<100μg/l

典型缺鐵性貧血的臨床表現(xiàn)絕對鐵缺乏

鐵被螯合在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中,其可利用速度無法滿足EPO治療的需要功能性缺鐵的概念Eschbach,J.W.1992年首先提出，發(fā)表于BritishMedicalJournal316(2):73-78血清鐵蛋白水平正常（100-600μg/L）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低下(<20%)低色素性紅細(xì)胞比例增加(>5-10%)試用靜脈鐵劑有效(500mg)Functionalirondeficiency貯備正常、轉(zhuǎn)運(yùn)低下鐵蛋白明顯升高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯降低對靜脈鐵劑治療無反應(yīng)必須首先糾正體內(nèi)炎癥狀態(tài)網(wǎng)狀上皮系統(tǒng)鐵釋放阻滯（REblockade）網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)不能將貯存鐵釋放給幼紅細(xì)胞應(yīng)用，可能和體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)怎樣補(bǔ)鐵？OralIMIV目前美國不同鐵劑應(yīng)用狀況0102030405060%ofpatientsPD(n=1104)HD(n=11‘955)38%48%5%41%54%8%noironoralintravenousNDT(2000)Vol.15,Suppl.4怎樣補(bǔ)鐵？OralIMIV推薦劑型靜脈鐵劑的種類蔗糖鐵（維樂福?）低分子右旋糖酐鐵（科莫菲）葡萄糖酸鐵靜脈鐵鐵核心與碳水化合物外殼氫氧化鐵核心碳水化合物外殼核心大小與顆粒大小的順序:

右旋糖酐鐵>>蔗糖鐵（維樂福）>葡萄糖酸鐵葡萄糖酸鐵直徑：2nm維樂福直徑：3nm右旋糖酐鐵直徑：約22nmx6nm靜脈鐵劑的主要劑型蔗糖鐵葡萄糖酸鐵右旋糖酐鐵種類分子量半衰期直接傳遞至轉(zhuǎn)鐵蛋白商品名FerrlecitVenoferINFeDDexferrum34,000~60,0005~6h~

1h40~60h是否否289,00~440,00165,000265,000靜脈鐵劑的安全性過敏反應(yīng)游離鐵的釋放肝臟的毒性理想的靜脈鐵制劑維樂福具有上述這些條件，是一種最佳的靜脈用鐵劑。

理想的鐵制劑維樂福右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵分子量30-100kDa43kDa>100kDa<50kDa足夠穩(wěn)定,不分解產(chǎn)生游離鐵√√×特異性沉積在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，而不沉積在肝實(shí)質(zhì)中√√×腎臟清除率低，無蓄積的危險√√×不包含緩慢降解的生物聚合體，無過敏反應(yīng)√×(右旋糖酐)√維樂福–

組織毒性低維樂福的穩(wěn)定性很好，在生理狀態(tài)下沒有游離鐵釋放,避免了游離鐵的毒副作用以及生理性鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的鐵負(fù)荷過重。維樂福中的鐵特異性地與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合.不會無控制地進(jìn)入循環(huán)中，避免了非特異性與其他血漿蛋白結(jié)合而引起毒性。葡萄糖鐵中的鐵可以轉(zhuǎn)運(yùn)給所有類型的蛋白因此,幾乎無局部組織反應(yīng)和其他不良反應(yīng).右旋糖酐鐵維樂福葡萄糖酸鐵

肝實(shí)質(zhì)組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)相關(guān)制劑Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-145210m4h4d14d10m4h4d14d10m4h4d14d鐵在肝臟組織中的分布：用藥10分鐘，4小時，4天與14天后肝臟組織切片中鐵沉積物的分布。安全的臨床補(bǔ)鐵制劑，其沉積物應(yīng)主要位于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中。維樂福主要沉積在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)維樂福–

組織毒性低維樂福–過敏反應(yīng)發(fā)生率極低臨床經(jīng)驗：問世50多年，應(yīng)用超過50,000,000支過敏反應(yīng)發(fā)生率極低維樂福：0.0046%1992-2000年，約367,000余名使用者中，僅17例發(fā)生過敏樣反應(yīng)，多與最初注射速度過快或維樂福過量有關(guān)?；颊呷靠祻?fù)（無論是否治療）右旋糖酐鐵：0.6-2.3%不造成肝臟損害Aronoff,等人.維樂福在血液透析患者中的應(yīng)用：鐵補(bǔ)充療法與維持療法的安全性與效力。

KI2004;66:1193-1198.靜脈鐵制劑相關(guān)的超敏反應(yīng)和死亡事件研究目的：比較兩種靜脈鐵制劑（右旋糖酐鐵和蔗糖鐵）1型不良事件（AE）*的發(fā)生率數(shù)據(jù)來源：美國FDA的FOI監(jiān)測數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)采集時間：1997年1月至2002年9月*1型不良事件包括類過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、上呼吸道血管性水腫和風(fēng)疹G.R.Bailieetal.NephrolDialTransplant(2005)20:1443-49維樂福?：

6年所有事件和致死事件發(fā)生風(fēng)險最低報告數(shù)/100萬劑100mg用量G.R.Bailieetal.NephrolDialTransplant(2005)20:1443-49維樂福?：1型不良事件發(fā)生風(fēng)險最低風(fēng)疹過敏樣反應(yīng)過敏反應(yīng)上呼吸道血管性水腫報告數(shù)/100萬劑100mg用量G.R.Bailieetal.NephrolDialTransplant(2005)20:1443-49靜脈鐵劑的主要劑型蔗糖鐵葡萄糖酸鐵右旋糖酐鐵種類警告級別試驗劑量給藥方式商品名FerrlecitVenoferINFeDDexferrum一般一般黑框無須無須必須IVIVIV蔗糖鐵安全性的多中心研究TSAT<20%,鐵蛋白<100ug/L,orboth每次透析給予100mg，連續(xù)給予10次一個多中心、公開的IV期臨床研究共涉及665個患者，其中63人曾有右旋糖酐鐵過敏史，5人曾有葡萄糖酸鐵過敏史，另12人有右旋糖酐鐵和葡萄糖酸鐵雙重過敏史，共給予8583個劑量AronoffGR,etal.,KidneyInt.,2004,Vol(66):1193-1198

20%<TSAT<50%,100<鐵蛋白<800ug/L,每周給予100mg，連續(xù)給予10次治療組（337人）：預(yù)防組（328人）：結(jié)果低血壓便秘瘙癢嘔吐轉(zhuǎn)氨酶升高皮疹腹瀉頭昏口干惡心味覺異常發(fā)生次數(shù)發(fā)生率每劑每人3323111112110.000350.000350.000350.000230.000120.000120.000120.000120.000120.000230.00128合計290.003390.00450.00450.00300.00450.00150.00150.00150.00150.00150.00300.01650.0436右旋糖酐鐵維樂福葡萄糖酸鐵分子量>100KDa化合物的穩(wěn)定性高

組織毒性低 組織毒性低 組織毒性高

- 無游離鐵釋放 有游離鐵釋放

- 肝臟內(nèi)無壞死 肝臟內(nèi)有壞死DIAR過敏反應(yīng) 無DIAR或過敏樣反應(yīng) -靜脈鐵制劑的安全性Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-1452,Charytanetal.,AJKD(2001)37,300-7分子量43KDa化合物的穩(wěn)定性中分子量<50KDa化合物的穩(wěn)定性低維樂福組織毒性低，不引起肝臟損傷與其他靜脈鐵制劑相比，維樂福過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率更低維樂福是不能耐受其它靜脈鐵劑治療患者的備選方案靜脈使用維樂福安全可靠靜脈鐵制劑的比較用量、用法

鐵劑總需求量體重[kg]×（目標(biāo)Hb-實(shí)際Hb）[g/l]×0.24*+貯存鐵[mg]總鐵缺乏[mg]=例60kg，Hb60g/l目標(biāo)值為120g/l總鐵缺乏[mg]=60×60×0.24+500=864+500=1349mg血透和血濾不會清除蔗糖鐵和右旋糖酐鐵Determinationofironsucrose(Venofer)orirondextran(DexFerrum)removalbyhemodialysis:a