第八章核苷酸代謝

第八章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides周代鋒海南醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室授課對(duì)象：本科1、熟悉嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的從頭合成途徑2、熟悉核苷一磷酸、核苷二磷酸及核苷三磷酸的

合成代謝3、了解嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸的分解代謝4、了解核苷酸的抗代謝物質(zhì)的作用目的要求：核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。概述核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶1、作為核酸合成原料（最主要功能）2、構(gòu)成能量物質(zhì)：ATP（能量通用貨幣），GTP、CTPUTP等也可供能。3、參與代謝和生理調(diào)節(jié)：cAMP是細(xì)胞膜受體激素作用的第二信使，在信息傳遞途徑中有cAMP途徑（TPK、Ca2+、IP3途徑）4、組成輔酶：NAD、FAD等。5、活化中間代謝產(chǎn)物：UDP-葡萄糖；S-腺苷蛋氨酸。核苷酸的生物學(xué)功能第一節(jié)嘌呤核苷酸的代謝一、嘌呤核苷酸合成代謝

合成代謝從頭合成途徑

補(bǔ)救合成途徑利用磷酸核糖、氨基酸（谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸）、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程。

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺。腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位嘌呤堿合成的元素來(lái)源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊念^合成分為兩個(gè)階段I、R-5-P、AA及其他小分子化合物IMP(次黃嘌呤核苷酸)II、IMPAMPGMPR-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下先合成咪唑環(huán)，再合成嘧啶環(huán)IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶

IMP的合成過(guò)程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成總反應(yīng)過(guò)程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶1、嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。2、IMP是嘌呤核苷酸合成的重要中間產(chǎn)物，是

AMP和GMP的前體。3、IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。

AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)+從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義1、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)2、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)3、腺苷激酶(adenosinekinase)參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。當(dāng)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺乏時(shí)，將導(dǎo)致自毀容貌癥。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成（N代表A、G、U、C等堿基）在核苷二磷酸水平上進(jìn)行dNDP

+

ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX6-MP：1）抑制H轉(zhuǎn)變?yōu)镮MP2）生成6-巰基嘌呤核苷酸抑制AMP及GMP的生成3）反饋抑制酰胺轉(zhuǎn)移酶的活性氮雜絲氨酸：抑制谷氨酰胺參與的反應(yīng)MTX:抑制一碳單位參與的反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)性抑制二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶正常人血漿中尿酸的含量為0.12~0.36mmol/L（2~6mg%）。痛風(fēng)癥患者血中尿酸含量升高，當(dāng)超過(guò)0.48mmol/L（8mg%）時(shí)，尿酸鹽晶體即可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。痛風(fēng)癥多見(jiàn)于成年男性，臨床上常用別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥。痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第二節(jié)嘧啶核苷酸代謝從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑一、嘧啶核苷酸的合成代謝合成代謝（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液利用5-磷酸核糖、氨基酸（谷氨酰胺、天冬氨酸）、二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)合成過(guò)程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷甲氨碟呤氮雜絲氨酸嘧啶核苷酸抗代謝物的作用靶點(diǎn)二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶

H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生1、指出下列化合物