沙利度胺在MM的應(yīng)用

沙利度胺治療MM

NCCN指南2014版解讀醫(yī)學(xué)市場部日期：2014.3.6目錄沙利度胺的簡要回顧沙利度胺大事記沙利度胺臨床用途沙利度胺作用機(jī)制《NCCN指南》2014解讀重要更新移植誘導(dǎo)治療非移植誘導(dǎo)治療維持治療補(bǔ)救性治療沙利度胺大事記1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害美國FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程[1]

近150項(xiàng)有關(guān)沙利度胺的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及50多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）作用——抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用——抗腫瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january2014沙利度胺藥理作用沙利度胺主要藥理作用thalidomide

抗新生血管抗TNF-α免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)凋亡抗纖維化抗增殖鎮(zhèn)靜沙利度胺作用機(jī)制沙利度胺的免疫抑制作用機(jī)制漿細(xì)胞（效應(yīng)B細(xì)胞）類胰島素樣生長因子↑血管內(nèi)皮生長因子↑堿性成纖維細(xì)胞生長因子↑細(xì)胞間黏附分子血管細(xì)胞黏附分子白介素6

α腫瘤壞死因子白介素-1β

IL-2↑Γ-IFN↑釋放細(xì)胞毒介質(zhì)NK細(xì)胞3、抗腫瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123抑制B細(xì)胞激活T細(xì)胞抑制B細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡沙利度胺單核細(xì)胞CD8T細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞12345沙利度胺作用機(jī)制沙利度胺抗腫瘤最新作用機(jī)制A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.

Science,343(6168):256-257.轉(zhuǎn)錄因子1/3泛素分子干擾素調(diào)節(jié)因子4↓轉(zhuǎn)錄因子Myc↓抑制B細(xì)胞通路激活T細(xì)胞通路逆轉(zhuǎn)蛋白酶體抑制劑耐藥性Ikaros/Aiolos沙利度胺臨床用途沙利度胺用于多種血液性腫瘤沙利度胺多發(fā)性骨髓瘤（MM）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）骨髓增生異常綜合癥（MDS）非霍奇金淋巴瘤（NHL）急性白血病（AL）……沙利度胺臨床益處NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCN:Clinicalpraticeguidelinesinoncology.MultipleMyeloma.Version2.2014NCCN2014指南推薦《NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南》2014年第1版相比2013年第2版的更新包括：MYEL-2隨訪/監(jiān)測部分，“血鈣”改為“校正血鈣”。MYEL-3隨訪/監(jiān)測部分，“血鈣”改為“校正血鈣”。MYEL-5自體干細(xì)胞移植后，緩解或病情穩(wěn)定:>在“第二次序貫移植”之后增加“±維持治療”。>刪除“或附加的自體干細(xì)胞移植”。>新增一個(gè)腳注：“回顧性研究顯示2-3年為考慮二次自體移植作為補(bǔ)救治療的最短緩解時(shí)間（2B類推薦）”。MYEL-6活動性病變:疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的附加治療：>刪除“或附加的自體干細(xì)胞移植”。MYEL-D增加以下治療方案至“維持治療，其他方案”>硼替佐米+強(qiáng)的松（2B類推薦）>硼替佐米+沙利度胺（2B類推薦）骨髓瘤治療適合移植治療者在采集干細(xì)胞前應(yīng)限制骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲）的使用以避免影響干細(xì)胞儲存。首選方案其他方案移植候選者主要治療方案（2周期后療效評估）硼替佐米/地塞米松（1類推薦）硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1類推薦）硼替佐米/來那度胺/地塞米松硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1類推薦）來那度胺/地塞米松(1類推薦)Carfilzomib/來那度胺/地塞米松地塞米松（2B類推薦）脂質(zhì)體阿霉素/長春新堿/地塞米松（2B類推薦）沙利度胺/地塞米松（2B類推薦）非移植候選者主要治療方案（2周期后療效評估）硼替佐米/地塞米松來那度胺/小劑量地塞米松（1類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松/硼替佐米（1類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松/來那度胺（1類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松/沙利度胺（1類推薦）地塞米松（2B類推薦）脂質(zhì)體阿霉素/長春新堿/地塞米松（2B類推薦）馬法蘭/強(qiáng)的松沙利度胺/地塞米松（2B類推薦）長春新堿/阿霉素/地塞米松（2B類推薦）維持治療硼替佐米來那度胺(1類推薦)沙利度胺（1類推薦）硼替佐米+強(qiáng)的松（2B類推薦）【2014新增】硼替佐米+沙利度胺（2B類推薦）【2014新增】干擾素（2B類推薦）類固醇（2B類推薦）沙利度胺+強(qiáng)的松（2B類推薦）骨髓瘤治療適合移植治療者在采集干細(xì)胞前應(yīng)限制骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲）的使用以避免影響干細(xì)胞儲存。首選方案其他方案補(bǔ)救性治療重復(fù)主要誘導(dǎo)治療（如果復(fù)發(fā)間隔>6個(gè)月）硼替佐米（1類推薦）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/來那度胺/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類推薦）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松Carfilzomib環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松環(huán)磷酰胺/來那度胺/地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑(DCEP)地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷(DT-PACE)±硼替佐米(VTD-PACE)大劑量環(huán)磷酰胺來那度胺/地塞米松(1類推薦)泊馬度胺/地塞米松沙利度胺/地塞米松苯達(dá)莫司汀硼替佐米/伏立諾他來那度胺/苯達(dá)莫司汀/地塞米松沙利度胺是國際多發(fā)性骨髓瘤治療指南中的一線推薦用藥誘導(dǎo)治療維持治療補(bǔ)救性治療移植誘導(dǎo)治療非移植誘導(dǎo)治療首選方案VTD（1類）MPT（1類）T（1類）VTD（2A類）DT/VTD-PACE(2A類）TD（2A類）其他方案TD（2B類）TD（2B類）TV（2B類）TP（2B類）《NCCN治療指南》

——沙利度胺方案匯總—NCCN2014新增T：沙利度胺；P：強(qiáng)的松；D：地塞米松；M：馬法蘭；V：硼替佐米（亦簡稱B）；PACE：順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷。1）Bortezomibwiththalidomideplusdexamethasonecomparedwiththalidomideplusdexamethasoneasinductiontherapybefore,andconsolidationtherapyafter,doubleautologousstem-celltransplantationinnewlydiagnosedmultiplemyeloma:arandomisedphase3studyCavoMetal.Lancet2010;376:2075-2085.480Patients移植誘導(dǎo)治療VTDvsTDRANDOMIZATIONVTD241PatientsTD239PatientsInductiontherapy:TD：receivethree21-daycyclesofthalidomide(100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafter)plusdexamethasone(40mgdailyon8ofthefirst12days,butnotconsecutively;totalof320mgpercycle),VTD：thesameasabove，andwithbortezomib(1·3mg/m(2)ondays1,4,8,and11).consolidationtherapy:receivetwo35-daycyclesoftheirassigneddrugregimen,VTDorTD.Results：ResponseP=0.0001VTD較TD誘導(dǎo)治療MM，顯著提升病情緩解率CavoMetal.Lancet2010;376:2075-2085.2）Superiorityofbortezomib,thalidomide,anddexamethasone(VTD)asinductionpretransplantationtherapyinmultiplemyeloma:arandomizedphase3PETHEMA/GEMstudyP=0.001VTD比TD和VBMCP/VBAD/B

誘導(dǎo)治療MM，顯著提升CR與PFSRosinolLetal.Blood2012;120:1589-1596CRP=0.01P=0.004P=0.1PFSP=0.01VBMCP/VBAD/B：Vincristine,BCNU,melphalan,cyclophosphamide,prednisone/vincristine,BCNU,doxorubicin,dexamethasone/bortezomib

長春新堿，卡莫司汀，馬法蘭，環(huán)磷酰胺，強(qiáng)的松/長春新堿，卡莫司汀，多柔比星，地塞米松/硼替佐米3）Bortezomib,thalidomide,anddexamethasoneasinductiontherapyforpatientswithsymptomaticmultiplemyeloma:aretrospectivestudyKaufmanJLetal.Cancer2010;116:3143-3151VTDinductioncomprisedupto83-weekcyclesofbortezomib1.3mg/m(2)onDays1,4,8,and11;thalidomide100mgdaily;anddexamethasone40mgonDays1through4andDays9through12.ORR：94%≥VGPR：56%ORR：100%≥VGPR：76%P=NSP=NSVTD誘導(dǎo)治療MM與隨后接受ASCT療效相近P=NSORRPFS2年OS小結(jié)基于以上資料和NCCN多發(fā)性骨髓瘤專家組成員的統(tǒng)一共識，將硼替佐米、沙利度胺及地塞米松列為適合移植治療MM患者的一類推薦主要治療方案。NCCN專家推薦：VTD為MM移植誘導(dǎo)治療的1類首選方案

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤非移植誘導(dǎo)治療：MPTvsMPMPT較MP治療老年MM，RR、PFS、OS優(yōu)勢顯著作者方案例數(shù)CR/nCR/VGPR/PRPFSEFSOS結(jié)論文獻(xiàn)出處PalumboAMPT129CR/PR：76.0%，CR/nCR：27.9%

2年EFS：54%P=0.00063年OS：80%P=0.19MPT為老年MM患者的一線首選方案Lancet2006MP126CR/PR：47.6%，CR/nCR：7.2%

2年EFS：27%3年OS：64%PalumboAMPT129

21.8月

P=0.004

45月P=0.79MPT較MP治療老年MM患者，PFS具有顯著優(yōu)勢Blood2008MP126

14.5月

47.6月FaconTMPT196

51.6月P=0.0006P=0.027MPT應(yīng)優(yōu)先對新診斷的老年MM患者使用Lancet2007MP125

33.2月MEL100126

38.3月HulinCMPT113

24.1月P=0.00144.0月P=0.028MPT較MP治療新診斷的老年MM患者，OS優(yōu)勢顯著JClinOncol2009MP116

18.5月29.1月WijermansPMPT333≥PR：66%，≥VGPR：27%P<0.001，P<0.001

13月p<0.00140月P=0.05MPT較MP治療新診斷的老年MM患者，RR、PFS、OS具有全面優(yōu)勢JClinOncol

2010MP

≥PR：45%，≥VGPR：10%

9月31月Melphalanandprednisoneversusmelphalan,prednisoneandthalidomideforelderlyand/ortransplantineligiblepatientswithmultiplemyeloma:ameta-analysisKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-6966RCTs非移植誘導(dǎo)治療MMMeta分析

：MPTvsMP5RCTsN=1568GIMEMAN=331IFM99-06N=321IFM01-01N=226NORDICN=357HOVONN=333Primaryendpoint：OS、PFS、RRResults：RRKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導(dǎo)治療MM，RR優(yōu)勢顯著ThepooledORofrespondingtotreatmentwithMPTvsMPwas3.39(P<0.001,95%CI:2.24–5.12,Figure3)indicatingthat

MPwassignificantlylesseffectivethanMPTinachievingatleastapartialresponse.Results：PFSKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導(dǎo)治療MM，PFS優(yōu)勢顯著ThepooledHRforPFSwas0.68(Po0.001,95%CI:0.55–0.82,Figure2),infavorofMPT.Results：OSKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP誘導(dǎo)治療MM，OS優(yōu)勢不顯著，但專家仍支持MPT方案ThepooledHRforOSwas0.80(P=0.07;95%CI:0.63–1.02,Figure1),respectively,infavorofMPT.Results：adverseoutcomesKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT較MP治療MM，DVT風(fēng)險(xiǎn)顯著較高，但預(yù)先抗凝將降低風(fēng)險(xiǎn)NCCNTheORofgrade3orhigherPNandDVTwere6.61(P<0.001)and2.43(P=0.02),respectively,(Figures4aandb)infavorofMP.Results：MPTdoseKapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696MPT方案對不同年齡MM患者的推薦劑量小結(jié)因?yàn)檫@些研究中采用MPT有明顯更高的ORR，因此NCCN專家組將MPT列為不適合移植MM患者的1類推薦主要治療方案。

專家組提醒采用基于沙利度胺的治療存在發(fā)生DVT的顯著風(fēng)險(xiǎn)，因此強(qiáng)烈建議采用MPT治療的患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。NCCN專家推薦：MPT為MM非移植誘導(dǎo)治療的1類首選方案

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤1）MaintenancetherapywiththalidomideimprovessurvivalinpatientswithmultiplemyelomaAttalMetal.Blood2006;108:3289-3294T較Pam和對照組單藥維持治療老年MM，在CR+VGPR、EFS和OS具有顯著優(yōu)勢P=0.03P=0.03P=0.03N=597

Twomonthsafterhigh-dosetherapy,597patientsyoungerthanage65yearswererandomlyassignedtoreceivenomaintenance,pamidronate,orpamidronateplusthalidomide.Pam：Pamdronate，帕米膦酸二鈉2）Thalidomideandhematopoietic-celltransplantationformultiplemyelomaBarlogieBetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030T單藥維持治療以Mel為基礎(chǔ)化療的老年MM，較無T維持能夠顯著提升CR和EFSP<0.001P=0.01P=NS

668例新診斷的MM患者，接受以高劑量melphala為基礎(chǔ)的化療，323例隨機(jī)接受了Thalidomide維持治療，345例沒有接受Thalidomide維持治療。3）SpencerA,PrinceM,RobertsA,etal.FirstanalysisoftheAustralasianLeukaemiaandLymphomaGroup(ALLG)Trialofthalidomideandalternatedayprednisolonefollowingautologousstemcelltransplantation(ASCT)forpatientswithmultiplemyeloma(ALLGMM6)[SpencerA,etal.Blood2006;108TP較單藥P維持治療老年MM，OS沒有顯著優(yōu)勢，但PFS顯著提升Basedontheseobservationsarandomizedtrial

ofTcombinedwithmaintenancealternatedayprednisolone(AP)

(TP)vsAP(P)followingASCTwasconducted.

1年2年3年2年3年P(guān)FSOSP=0.0003P=0.14）MaintenanceTherapyAfterStem-CellTransplantationforMultipleMyelomawithBortezomib/ThalidomideVs.ThalidomideVs.alfa2b-Interferon:FinalResultsofaPhaseIIIPethema/GEMRandomizedTrialRosinnolLetal.Blood

(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal.Blood2006;108TV較單藥T、α-2b干擾素維持治療老年MM，CR無顯著優(yōu)勢，但PFS顯著提升ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100mgdailyplusonecycleofbortezomibat1.3mg/m2ondays1,4,8and11every3months)versusT(singleagentthalidomideatadoseof100mgdaily)versusalfa2-IFN(subcutaneousalfa2b-IFNatadoseof3MUthreetimesperweek).ASCTMaintenanceAfter3yearssP=0.009PFSP=NS《NCCN指南》2014新增，2B類推薦5）MaintenancetherapywithbortezomibplusthalidomideorbortezomibplusprednisoneinelderlymultiplemyelomapatientsincludedintheGEM2005MAS65trialRosinnolLetal.Blood

(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal.Blood2006;108TV較VP維持治療老年MM，PFS、CR、5年OS均無顯著差異，且兩組CR與PFS均呈現(xiàn)顯著相關(guān)性ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100P=NSP=NSP=NSP<0.001小結(jié)基于以上證據(jù)，NCCN多發(fā)性骨髓瘤專家組已將單藥沙利度胺列為“首選維持治療方案”的1類推薦方案。新增硼替佐米加沙利度胺為維持治療2B類的選擇方案。在“其他維持治療方案”中納入了沙利度胺聯(lián)合強(qiáng)的松方案，并將其列為2B類推薦。NCCN專家推薦：

單藥沙利度胺為MM維持治療的一線選擇TP方案為MM維持治療的二線選擇新增TV方案為MM維持治療的二線選擇

——《NNCN指南》2014年第2版多發(fā)性骨髓瘤補(bǔ)救性治療：TD/（DT/VTD）-PACE/VTDT為核心的聯(lián)合方案，療效逐漸擴(kuò)大并確證作者方案例數(shù)OR/CR/nCR/VGPR/PRPFSEFSOS結(jié)論文獻(xiàn)出處PalumboATD77100%-75%-50%-25%-0%MP(↓：18%-23%-25%-34%12月TD治療復(fù)發(fā)性MM有效Haematologica.2001AnagATDCR/PR：47%，CR：13%TD治療難治性MM有效BrJH2003PalumboATDI：17月，II-III：11月P=0.0024P=NS3年OS：60%，II-III

OS：19月P=0.0016P=NSTD對復(fù)發(fā)性/難治性MM首次治療療效顯著HematolJ2004CCI：11月，II-III：9月3年OS率：26%，2-3階OS：19月LeeCKDTPACEPR：32%；

CR/nCR：16%對化療2周期以上的高危MM，ASCT前TD誘導(dǎo)治療仍有效JClinOncol.

2003100%D115≥PR：49%，P<0.0001；CR/nCR：27%，P<0.0001<100%D121≥PR：17%，CR/nCR：6%RajkSVT16PR：25%，s/uMP(↓：50%）T對晚期MM有效MayoCP2000MohtyMT31OR：29%，PR：18%，VGPR：9%T對ASCT失敗MM仍有效BoneMT

2005SinghalST84OR：32%EFS：22%1年OS：58%T對復(fù)發(fā)性MM療效顯著NEnglJ1999WaageAT65MR：14%，PR：14%，CR：6%；Hb↑upto12months70%patientsMP↓after3w，91%MP↓after5w；OS：12月T對難治性/復(fù)發(fā)性MM在12周內(nèi)顯效，隨后無劑量依賴性BrJH2004KropffMT-100499CR/PR：20.7%，DOR：12.7，P=0.046TTP：6.7T較D對難治性/復(fù)發(fā)性MM有更好的TTP和DPR受益，且不同劑量均顯示了良好的安全性。Blood

2009T-200CR/PR：18.0%，DOR：13.1，P=0.005

TTP：7.3T-400CR/PR：21.5%，DOR：11.6，P=0.016

TTP：9.9，P=0.017DCR/PR：24.6%，DOR：6.5TTP：6.0Superiorityofthetriplecombinationofbortezomib-thalidomide-dexamethasoneoverthedualcombinat