任務(wù)制藥工藝設(shè)計(jì)基本技能

任務(wù)制藥工藝設(shè)計(jì)基本技能第一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計(jì)藥物的合成路線(xiàn)時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。藥物剖析的方法：

（1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。

第二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：C－O、C－S、C－N鍵等。（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來(lái)源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。

第三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；

（5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱(chēng)合成等。

第四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)的主要方法：類(lèi)型反應(yīng)法、追溯求源法、模擬類(lèi)推法、分子對(duì)稱(chēng)法、文獻(xiàn)歸納法等。第五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱(chēng)倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。第六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（1）藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時(shí)的連接部位?！獭翍?yīng)用倒推法設(shè)計(jì)工藝路線(xiàn)時(shí)，若出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的連接部位的形成順序時(shí),即各接合點(diǎn)的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時(shí),不僅需從理論合理安排，而且必要時(shí)還需通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究加以比較選定。第七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(2)倒推法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)。環(huán)己烯：止血藥氨甲環(huán)酸：化學(xué)制藥工藝學(xué)第十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.1.2分子對(duì)稱(chēng)法分子對(duì)稱(chēng)法——有許多具有分子對(duì)稱(chēng)性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例1：第十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日例2:第十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.1.3類(lèi)型反應(yīng)法

類(lèi)型反應(yīng)法——指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類(lèi)有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對(duì)于有明顯類(lèi)型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。第十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日利用典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)：如烷基化反應(yīng)、?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等等。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過(guò)烷基化反應(yīng)形成。第十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)制藥工藝學(xué)第十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日線(xiàn)路2：Friedel－Crafts反應(yīng)

第十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日線(xiàn)路3第十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)（1）功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對(duì)位定位規(guī)律；引入臨時(shí)取代基如：安妥明的合成老工藝：第二十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日新工藝：第二十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第二十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）功能基的轉(zhuǎn)化與保護(hù)a、轉(zhuǎn)化R-NH2（芳胺）可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護(hù)-NH2酰化為-NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、轉(zhuǎn)化為縮醛或縮酮。第二十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日3.1.1.4模擬類(lèi)推法對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線(xiàn)不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測(cè)。通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)?？赡M類(lèi)似化合物的合成方法。故也稱(chēng)文獻(xiàn)歸納法。例：黃連素的合成

第二十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日黃連素巴馬汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪第二十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法：第二十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線(xiàn)，并試驗(yàn)成功。第二十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.1.5文獻(xiàn)歸納法

通過(guò)查閱有關(guān)專(zhuān)著、綜述或化學(xué)文獻(xiàn)，找出若干可供模擬的方法，包括化合物本身的合成方法和其中間體的合成方法。第二十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第二十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)制藥工藝學(xué)第三十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.2工藝路線(xiàn)選擇依據(jù)化學(xué)制藥工藝學(xué)第三十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日以對(duì)硝基苯酚為原料Fe還原：制備簡(jiǎn)捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應(yīng)常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問(wèn)題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價(jià)格較高第三十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問(wèn)題第三十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日原料易得，收率高（95～98%）鈀碳價(jià)格昂貴，成本高第三十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日以硝基苯為原料鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過(guò)濾催化加氫：反應(yīng)選擇性問(wèn)題電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無(wú)污染；收率較低（73％），電解設(shè)備要求高。第三十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日什么是理想的藥物工藝路線(xiàn)

1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線(xiàn)要簡(jiǎn)短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理；

7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。第三十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.2.1原輔材料的供應(yīng)選擇工藝路線(xiàn)，首先應(yīng)考慮每一合成路線(xiàn)所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。

利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)。

第三十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.2.2設(shè)備結(jié)構(gòu)

一方面，選擇設(shè)備條件不苛刻的工藝路線(xiàn)是基本原則。另一方面，對(duì)能顯著提高收率，實(shí)現(xiàn)機(jī)械化連續(xù)化和自動(dòng)化生產(chǎn)，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)境保護(hù)的反應(yīng)，哪怕技術(shù)條件復(fù)雜，對(duì)設(shè)備要求好，也應(yīng)盡可能根據(jù)條件予以選擇。化學(xué)制藥工藝學(xué)第三十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.3.2.3操作類(lèi)型（1）合成步驟和總收率路線(xiàn)一：路線(xiàn)二：第三十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）反應(yīng)類(lèi)型第四十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（3）單元反應(yīng)次序安排經(jīng)濟(jì)原則：收率低的放前面順序問(wèn)題：第四十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.2.4新技術(shù)采用與綠色化學(xué)（1）生物轉(zhuǎn)化（2）相轉(zhuǎn)移催化（3）微波輔助有機(jī)合成反應(yīng)技術(shù)（4）綠色化學(xué)2.1.2.5安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)第四十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日思考題：1、化學(xué)制藥工藝學(xué)的定義、研究對(duì)象及研究?jī)?nèi)容。2、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)。3、藥物工藝路線(xiàn)的定義及理想的藥物工藝路線(xiàn)特點(diǎn)。4、藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容及意義。5、藥物結(jié)構(gòu)剖析的一般方法。6、藥物工藝路線(xiàn)設(shè)計(jì)的方法一般有哪些？7、類(lèi)型反應(yīng)法、分子對(duì)稱(chēng)法、追溯求源法、模擬類(lèi)推法的定義及適用范圍。第四十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.3工藝路線(xiàn)改造2.1.3.1原輔材料更換和合成步驟改變舉例：P55布洛芬工藝改進(jìn)2.1.3.2改進(jìn)操作方法“一鍋燴”：將多步反應(yīng)或者多步操作置于一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行，無(wú)需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點(diǎn)。舉例：P55琥乙紅霉素；吡羅昔康第四十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.1.3.3采用新技術(shù)（1）新的合成技術(shù)①新合成方法：聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、”一鍋燴“合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù)。第四十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日②新催化技術(shù)：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強(qiáng)酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化。第四十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）新的分離技術(shù)1、膜分離技術(shù)：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾2、超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界干燥、超臨界色譜3、新型蒸餾技術(shù)：反應(yīng)蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾4、新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶5、其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細(xì)管電泳第四十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日思考題：1、什么是“一鍋燴”合成法？2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)？鎓鹽類(lèi)化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)時(shí)的機(jī)理如何？3、酶催化反應(yīng)的特點(diǎn)及影響酶催化反應(yīng)的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特點(diǎn)？第四十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2化學(xué)制藥生產(chǎn)工藝條件的探索化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因（反應(yīng)條件）反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等。第四十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：1)配料比參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱(chēng)為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱(chēng)為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。第五十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日4)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)。可使獲得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過(guò)濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。第五十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.1反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱(chēng)為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱(chēng)為非基元反應(yīng)。第五十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日伯鹵代烷的水解：對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。第五十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日叔鹵代烷的堿性水解：第五十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（1）化學(xué)反應(yīng)過(guò)程按化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的過(guò)程來(lái)看：簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱(chēng)為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱(chēng)為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。第五十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：第五十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日1）單分子反應(yīng)如在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱(chēng)為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。第五十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2）雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等第五十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日3）零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。第五十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日4）可逆反應(yīng)第六十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日各純組分沸點(diǎn)，℃三元共沸點(diǎn)，℃共沸物組成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6第六十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日5）平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱(chēng)為主反應(yīng)，其余稱(chēng)為副反應(yīng)。

35％

65％第六十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時(shí)后，生成鄰位和對(duì)位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt第六十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日一般情況下，反應(yīng)物濃度↗，反應(yīng)速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反應(yīng)速率↗。第六十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）反應(yīng)配料比1)可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)。第六十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比1.0：4.8，收率84％；摩爾比1.0：7.0，收率87％。工業(yè)上，1.0：4.5～5.0。第六十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。催眠藥苯巴比妥的合成中：第六十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增加主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)力。如：氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：第六十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來(lái)。工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0第六十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日加料次序在考慮加料次序時(shí)，應(yīng)注意：1、減少副反應(yīng)的發(fā)生2、反應(yīng)的熱效應(yīng)3、反應(yīng)設(shè)備4、方便投料第七十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.3反應(yīng)終點(diǎn)的控制反應(yīng)終點(diǎn)的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成，測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達(dá)到一定的限度?；瘜W(xué)方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜物理方法：測(cè)定其顯色、沉淀、酸堿度等。也可根據(jù)化學(xué)反應(yīng)現(xiàn)象、反應(yīng)變化情況、以及反應(yīng)生成物的物理性質(zhì)（比重、溶解度、結(jié)晶形態(tài)等）來(lái)判定。第七十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.4反應(yīng)溫度阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)則：第七十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日四種類(lèi)型：（1）一般反應(yīng)：（2）爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計(jì)算第七十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（3）催化加氫或酶催化反應(yīng)（4）特殊反應(yīng)第七十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日吸熱反應(yīng)與放熱反應(yīng)：溫度對(duì)化學(xué)平衡的關(guān)系:對(duì)于吸熱反應(yīng)，溫度升高，平衡常數(shù)K值增大，有利于產(chǎn)物的生成，因此升高溫度有利于反應(yīng)進(jìn)行；對(duì)于放熱反應(yīng)，溫度升高，平衡常數(shù)K值減小，不利于產(chǎn)物的生成，因此降低溫度有利于反應(yīng)進(jìn)行。第七十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.5反應(yīng)壓力（1）壓力影響化學(xué)平衡；（增加壓力，平衡向哪個(gè)方向移動(dòng)？）（2）加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；（3）加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間。第七十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.6催化劑

某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱(chēng)之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化催化劑的四大特點(diǎn)：不參加反應(yīng)；不影響平衡；不加速熱力學(xué)上無(wú)法進(jìn)行的反應(yīng)；有特殊的選擇性?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第七十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(1)催化劑的作用：催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反應(yīng)的平衡狀態(tài)。并且只能加速熱力學(xué)上可能進(jìn)行的反應(yīng)。在工業(yè)生產(chǎn)上：①對(duì)于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來(lái)加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素和動(dòng)力學(xué)因素之間的矛盾。（T、K、v）③對(duì)于可逆反應(yīng)，催化劑同時(shí)加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度。④可以用來(lái)測(cè)定較慢反應(yīng)的反應(yīng)熱和平衡常數(shù)。第七十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類(lèi)型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃第七十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(2)催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：第八十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。第八十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。第八十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(4)載體（擔(dān)體）常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱(chēng)為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝。第八十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(5)催化劑毒物對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。第八十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（6）酶催化反應(yīng)1）特點(diǎn)：①反應(yīng)活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。②高度的底物專(zhuān)一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解立體異構(gòu)選擇性③反應(yīng)條件溫和，室溫、常壓④易失活第八十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2）影響因素a.溫度溫度升高，反應(yīng)速率加快，達(dá)到一定溫度時(shí)，酶失活。b.pH值對(duì)不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。c.酶抑制劑許多物質(zhì)會(huì)抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物堿，X射線(xiàn)，紫外線(xiàn)，超聲波以及強(qiáng)振蕩等。c.酶激活劑K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-第八十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日3)固相酶技術(shù)固相酶又稱(chēng)水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。特點(diǎn)①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開(kāi)，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝；②可反復(fù)使用，并能裝柱連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)；③可以提高酶催化的穩(wěn)定性；④反應(yīng)過(guò)程容易進(jìn)行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)成本降低。第八十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹(shù)脂、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，條件溫和。缺點(diǎn)：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時(shí)易流失。第八十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日②載體偶聯(lián)法將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價(jià)鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。優(yōu)點(diǎn)：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長(zhǎng)使用壽命。缺點(diǎn)：操作復(fù)雜，反應(yīng)條件不易控制，酶蛋白易失活。第八十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日③交聯(lián)法以雙功能基團(tuán)試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的固相酶。優(yōu)點(diǎn)：壽命長(zhǎng)。缺點(diǎn)：反應(yīng)條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細(xì)，一般不單獨(dú)使用。第九十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日④包埋法將酶蛋白包埋于凝膠的微細(xì)格子里或半透性的聚合物膠膜中。優(yōu)點(diǎn)：活性高，酶分子不易脫落。第九十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日4）應(yīng)用①抗生素的半合成②拆分旋光異構(gòu)體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-SephadexA25條件：50℃，pH=7.3產(chǎn)物：L-絲氨酸第九十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(7)酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個(gè)中性分子，雖無(wú)酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿(mǎn)足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一對(duì)未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱(chēng)Lewis酸。Lewis堿—一個(gè)中性分子，若具有多余的電子對(duì)，且能與缺少一對(duì)電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為L(zhǎng)ewis堿。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是堿

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH第九十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對(duì)于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑。第九十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日例如酯化反應(yīng)的歷程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒(méi)有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對(duì)作用能力薄弱，無(wú)法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進(jìn)行。第九十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。若沒(méi)有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無(wú)法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無(wú)法進(jìn)行。第九十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類(lèi)。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個(gè)-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來(lái)，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒(méi)有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。第九十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

常用酸性催化劑有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為L(zhǎng)ewis酸類(lèi)催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無(wú)水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類(lèi)、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（固體酸）強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂（固體堿）第九十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(8)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)第九十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第一百頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第一百零一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日相轉(zhuǎn)移催化劑A.鎓鹽類(lèi)化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類(lèi)，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC）TOMAC三辛基甲基氯化銨第一百零二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日特點(diǎn)：分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。具有一個(gè)長(zhǎng)碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長(zhǎng)，效果愈好。對(duì)稱(chēng)的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。第一百零三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日B.冠醚類(lèi)也稱(chēng)非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。

第一百零四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時(shí)，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。

鎓鹽類(lèi)PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類(lèi)可催化液－液反應(yīng)，也可催化固－液反應(yīng)。第一百零五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日溶劑根據(jù)溶劑的極性大小，可以將溶劑分為三大類(lèi)：（1）極性質(zhì)子溶劑（如C2H5OH）容易使陰離子和陽(yáng)離子溶劑化。無(wú)機(jī)陽(yáng)離子與溶劑分子偶極的負(fù)極性端相互相作用而溶劑化，而陰離子則借助與溶劑分子間的氫鍵溶劑化。體積大的季銨陽(yáng)離子不被溶劑化，或溶劑化不明顯，即不存在直接的相互作用。由于溶劑化殼體的屏蔽作用，使許多陰離子呈現(xiàn)較低的親核反應(yīng)活性。第一百零六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

極性非質(zhì)子溶劑（如DMSO，DMF）容易使陽(yáng)離子溶劑化，由于溶劑分子偶極的正端易靠近陰離子，所以陰離子不易被溶劑化，具有較高的親核反應(yīng)活性。

第一百零七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日低極性非質(zhì)子溶劑相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)通常在這種溶劑中進(jìn)行，它們的介電常數(shù)較低，例如二氯甲烷（8.9），三氯甲烷（4.7），乙醚（4.2），苯（2.3）和正己烷（1.9）。在這種溶劑中典型的無(wú)機(jī)鹽是不溶解的。但是有機(jī)季銨鹽、季鏻鹽和其他鎓鹽通常容易溶解，特別是在二氯甲烷和三氯甲烷中。在這種溶劑中，鎓鹽基本上是以離子對(duì)形式存在的，自由離子的濃度很小。由于離子對(duì)和溶質(zhì)分子間的作用不強(qiáng)，因此離子對(duì)在有機(jī)介質(zhì)中與親電試劑的反應(yīng)很快。對(duì)于一些較弱的親電試劑（如酯酸鹽）也顯示出較強(qiáng)的親核特性。所以把這種離子對(duì)稱(chēng)為“裸”離子第一百零八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)用

C-烷基化反應(yīng)第一百零九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第一百一十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：第一百一十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日O-烷基化歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對(duì)而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對(duì)，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對(duì)的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。第一百一十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上：第一百一十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日羧酸負(fù)離子制備酯類(lèi)：第一百一十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日N-烷基化

N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。這類(lèi)胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明第一百一十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%。第一百一十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日氧化反應(yīng)葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨）胡椒醛氧化為胡椒酸（收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨）第一百一十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日還原反應(yīng)有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實(shí)現(xiàn)由水相向有機(jī)相的轉(zhuǎn)移。第一百一十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第一百一十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日第一百二十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.7溶劑1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他2、溶劑的分類(lèi)：溶劑化：指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。第一百二十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽(yáng)離子的孤對(duì)電子配價(jià)，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類(lèi)、醋酸、硫酸、氨及胺類(lèi)化合物第一百二十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）非質(zhì)子性極性溶劑：醚類(lèi)、酮類(lèi)、鹵素化合物、硝基烷類(lèi)、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類(lèi)（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）第一百二十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日3、溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響是一個(gè)及其復(fù)雜的問(wèn)題，一般來(lái)說(shuō):(1)溶劑的介電常數(shù)對(duì)有離子參與的反應(yīng)有影響，因?yàn)槿芙獾慕殡姵?shù)越大，離子間的吸引越弱，所以介電常數(shù)大的溶劑常常不利于離子間的化合反應(yīng)。第一百二十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）（2）溶劑的極性對(duì)反應(yīng)速度的影響如果生成物的極性比反應(yīng)物大，則在極性溶劑中反應(yīng)速率比較大；反之，如果反應(yīng)物的極性比生成物大，則在極性溶劑中的反應(yīng)速率較小。第一百二十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（3）溶劑化的影響一般來(lái)說(shuō)，反應(yīng)物和生成物在溶劑中都能或多或少的形成溶劑化物，這些溶劑化物與任一種反應(yīng)物分子生成不穩(wěn)定的中間化合物而使活化能降低，則可使反應(yīng)速率加快；如果溶劑分子與反應(yīng)物生成比較穩(wěn)定的化合物，則一般使活化能增高，而減慢反應(yīng)速率。第一百二十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

因此，選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng)

溶劑反應(yīng)速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743第一百二十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日4、溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來(lái)控制。第一百二十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日例2苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對(duì)位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。第一百二十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日5、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類(lèi)和不對(duì)稱(chēng)酮類(lèi)反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。第一百三十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。

DMF96％順式苯100％反式化學(xué)制藥工藝學(xué)順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加第一百三十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日5、溶劑極性對(duì)互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高。第一百三十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.8PH值反應(yīng)介質(zhì)的PH值對(duì)某些反應(yīng)有特別重要意義，例如水解、酯化等反應(yīng)速率。在某些藥品生產(chǎn)中，PH值還起著決定質(zhì)量、收率的作用。舉例：P72第一百三十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.1.9攪拌攪拌對(duì)于互補(bǔ)混合的液-液相反應(yīng)、液-固相反應(yīng)、固-固相反應(yīng)以及固-液-氣三相反應(yīng)特別重要。第一百三十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日思考題：1、化學(xué)反應(yīng)的影響因素有哪些？2、可逆反應(yīng)的特點(diǎn)是什么？提高可逆反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？3、平行反應(yīng)反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)的選擇性有什么影響？4、連串反應(yīng)的特點(diǎn)是什么？5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應(yīng)注意哪些原則？第一百三十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2實(shí)驗(yàn)室小試過(guò)程2.2.2.1原理的可行性（1）研究化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，掌握其客觀(guān)規(guī)律，選擇最有利的反應(yīng)條件，有效控制反應(yīng)朝正反應(yīng)方向進(jìn)行。在此過(guò)程中，特別要注意配料比、反應(yīng)物濃度、溫度、溶劑、Ph值及催化劑等因素的摸索與確定，這些因素都是研究反應(yīng)條件的主要對(duì)象。第一百三十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）加速正反應(yīng)，避免或阻滯副反應(yīng)的發(fā)生，以最短的時(shí)間和最少的原料獲得最多的產(chǎn)品，提高收率。抑制和減少副產(chǎn)物，主要從：反應(yīng)溫度、反應(yīng)物的配料比、反應(yīng)時(shí)間、中間體后處理及成品精制的方法等幾個(gè)方面考慮。第一百三十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2.2原輔材料的確定過(guò)程（1）原輔材料所含的雜質(zhì)種類(lèi)和量的考查。（2）原輔材料的利用率的考查。（3）原輔材料的價(jià)格、供應(yīng)情況和安全性的考查。（4）確定原輔材料的最低含量。（5）加強(qiáng)原輔材料的回收和綜合利用，也就是回收套用問(wèn)題。第一百三十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2.3反應(yīng)后處理方法的確定（1）摸清反應(yīng)體系中主產(chǎn)物與其他物質(zhì)相區(qū)別的特性。（2）通過(guò)實(shí)驗(yàn)擬定分出主產(chǎn)物、去除其他物質(zhì)的方法。（3）通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定回收套用的方法。第一百三十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2.4設(shè)備材質(zhì)過(guò)度實(shí)驗(yàn)充分考查反應(yīng)物、溶劑、催化劑、產(chǎn)物等對(duì)所接觸到的所有反應(yīng)設(shè)備在材質(zhì)、傳熱、傳質(zhì)、反應(yīng)物料流動(dòng)狀態(tài)等的影響。第一百四十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2.5反應(yīng)條件終極實(shí)驗(yàn)通過(guò)小試，確定工藝條件諸因素的許可范圍。尤其是對(duì)于有些尖頂型反應(yīng)，應(yīng)該進(jìn)行極限實(shí)驗(yàn)甚至是破壞性實(shí)驗(yàn)，得出確保安全生產(chǎn)的必要數(shù)據(jù)。第一百四十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2.6工藝條件的最優(yōu)化過(guò)程（1）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法列出因素水平表酸滴加℃水解℃配料比氫化物濃度催化劑1鹽酸68-7288-92A原濃度不加2硫酸88-9296-98B濃縮1.5倍加4%第一百四十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日根據(jù)因素水平表，選擇合適的正交表：本例先不考察催化劑因素，選擇了7因素2水平的正交表。按照正交表的每一行水平值為組實(shí)驗(yàn)條件，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果，填寫(xiě)到表格中。計(jì)算出K1和K2（分別表示在各單因素下收率的平均值）。第一百四十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日酸滴加℃配比催化劑氫化物濃度水解℃收率111111167.85211222260.63322112274.46422221172.35512121271.02612212163.90721122163.52821211278.52K165.8667.6369.2271.1872.4766.91K272.2170.4468.8566.8865.6371.16R6.362.810.374.306.844.25第一百四十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日④計(jì)算分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果：K1和K2數(shù)值最大的對(duì)應(yīng)的水平數(shù)為最佳水平，及收率最高。極差R的大小用于衡量該因素對(duì)反應(yīng)影響的大小，R大的為主要影響因素，R小的為次要影響因素。第一百四十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日(2)均勻設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法12341123422413331424432155555因素?cái)?shù)列號(hào)21,231,2,441,2,3,4第一百四十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.2.7實(shí)驗(yàn)室小試過(guò)程要達(dá)到的要求（1）實(shí)驗(yàn)室小試收率穩(wěn)定，質(zhì)量可靠。（2）反應(yīng)條件確定；分析方法確定。（3）在進(jìn)行了設(shè)備、管材等的腐蝕性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定材質(zhì)要求。（4）成品精制方法確定。（5）小試物料衡算完成；“三廢”處理有初步處理方法。（6）提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量。（7）提出安全生產(chǎn)要求。第一百四十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.3中式放大過(guò)程中試放大的目的：驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。中試放大的方法：經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。

第一百四十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.3.1中試放大的重要性2.2.3.2中試放大的方法

（1）經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。

第一百四十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過(guò)程，有一定局限性。（非線(xiàn)性）（3）數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠(chǎng)）第一百五十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.3.3中試放大的基本條件（1）小試合成路線(xiàn)確定，反應(yīng)條件確定，提純方法可靠，操作步驟明晰，產(chǎn)品收率穩(wěn)定質(zhì)量可靠。（2）在多批次小試基礎(chǔ)上，進(jìn)行了3~5批小試穩(wěn)定性試驗(yàn)，說(shuō)明小試工藝穩(wěn)定可行。（3）成品精制、結(jié)晶、分離和干燥方法及要求已確定。（4）有成品、中間體及原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，方法成熟確定。第一百五十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（5）設(shè)備、管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已完成。（6）小試物料恒算已完成。（7）三廢有初步處理方法。（8）有原材料規(guī)格和單耗數(shù)量。（9）已提出安全生產(chǎn)要求。第一百五十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.3.4中試放大工作步驟（1）進(jìn)行小試物料恒算，包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。確定中試工藝流程、配料比、反應(yīng)影響因素、設(shè)備選型和安全防護(hù)等。（2）依據(jù)工藝流程圖和中試工藝進(jìn)行中試工藝裝置設(shè)計(jì)，依據(jù)工藝設(shè)計(jì)圖進(jìn)行設(shè)備布置，安工藝流程圖進(jìn)行設(shè)備安裝和調(diào)試。第一百五十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（3）編制中試工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程。（4）人員培訓(xùn)；試車(chē)。（5）開(kāi)始正式試驗(yàn)?？疾轫?xiàng)目：驗(yàn)證工藝，穩(wěn)定收率；驗(yàn)證小試所以操作；確定產(chǎn)品精制方式；驗(yàn)證回收套用方案；驗(yàn)證工業(yè)化特殊操作過(guò)程；詳細(xì)觀(guān)察各步反應(yīng)熱效應(yīng)；確定安全性措施。（6）提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程；設(shè)備選型。進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)計(jì)、安裝、試車(chē)、正式投入生產(chǎn)。第一百五十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.3.5中試放大的研究?jī)?nèi)容（應(yīng)達(dá)成的目標(biāo)）（1）工藝路線(xiàn)和單元反應(yīng)操作方法的最終確定一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線(xiàn)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線(xiàn)和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線(xiàn)，修正其工藝過(guò)程。如：硝基苯電解還原生產(chǎn)對(duì)氨基苯酚，中試放大時(shí)存在鉛陽(yáng)極的腐蝕問(wèn)題，電解槽的定期拆洗等。第一百五十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（2）設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開(kāi)始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對(duì)鋼板腐蝕性很小，含水量達(dá)到5％以上時(shí)，對(duì)鋼板有強(qiáng)腐蝕作用?？梢杂娩X板作反應(yīng)容器。第一百五十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（3）攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。第一百五十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（4）反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中間體甲氧基乙醛縮二甲酯：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，

第一百五十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（5）工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。第一百五十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（6）進(jìn)行物料衡算在反應(yīng)條件和操作方法確定后，對(duì)3~5批穩(wěn)定性中試實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，逐批進(jìn)行物料衡算。衡算可以按每步單元反應(yīng)進(jìn)行，也可以按某個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行。總的進(jìn)料之和應(yīng)等于總的出料之和。第一百六十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（7）原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定。如：DMF與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時(shí)易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：第一百六十一頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日（8）安全生產(chǎn)與“三廢”防治措施的研究（9）消耗定額、原材料成本、操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定（10）工藝的綜合分析：中試研究總結(jié)報(bào)告第一百六十二頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2.2.3.6反應(yīng)過(guò)程中的物料衡算1）物料衡算的理論基礎(chǔ)物料衡算是研究某一個(gè)體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個(gè)設(shè)備或多個(gè)設(shè)備，可以是一個(gè)單元操作或整個(gè)化工過(guò)程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量

第一百六十三頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日2）確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時(shí)間通常采用的物料衡算的基準(zhǔn)有：①以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。

②以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。

③以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。第一百六十四頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

每年設(shè)備操作時(shí)間：車(chē)間每年設(shè)備正常開(kāi)工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算，其中余下的36天作為車(chē)間檢修時(shí)間。工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車(chē)間一般采用300天或更少一些時(shí)間計(jì)算。連續(xù)操作設(shè)備按每年8000～7000h為設(shè)計(jì)計(jì)算的基礎(chǔ)。第一百六十五頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日3）收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車(chē)間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率對(duì)某一組分來(lái)說(shuō)，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡(jiǎn)稱(chēng)該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。第一百六十六頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。第一百六十七頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日

選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第一百六十八頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒(méi)食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測(cè)得投料沒(méi)食子酸（1)25.0kg，未反應(yīng)的沒(méi)食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。第一百六十九頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日4）產(chǎn)品總收率產(chǎn)品總收率為各個(gè)工序收率的乘積。5）物料計(jì)算的步驟①收集和計(jì)算所必需的基本數(shù)據(jù)。②列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫(huà)出流程簡(jiǎn)圖。③選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。④進(jìn)行物料衡算⑤列出物料平衡表輸入與輸出的物料平衡表三廢排量表計(jì)算原輔材料消耗定額（kg）第一百七十頁(yè)，共一百八十六頁(yè)，2022年，8月28日例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO3

32%、H2SO4

56%、H2O

12%)，HNO3過(guò)剩率（HNO3過(guò)剩量與理論消耗量之比）為0.052，